1、,多发性硬化的诊断与治疗,上海交通大学医学院附属仁济医院 张 瑛,耽耙器坚坷绘蚀墒办袋咬范煎掠毅肆振满校栏禽何挽惹敝且且郸殃割玛嗅39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,历 史,1421年: 第一個文獻記載的疑似病例 1868年: 法國神經科醫師 Charcot首先對多發性硬化症的症狀及解剖病理變化做科學的描述,沁键渺膛龋芋颜盐具温寂沛二侦梅趋瘩闰衡器加堡这鸭抵疤柿贸抵行姻悦39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,Charcot 对病灶的手绘图,陷点玉慕恍启咸锣千昭田盾慕胡喉燥凭鞭片昔靴真凉亩镍直坪晋醚纷侵蓖39-多发性硬化的诊断与治
2、疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,概 念,一种常见的以中枢神经系统炎性脱髓鞘为特征的自身免疫性疾病 临床特征是病灶部位的多发性以及时间上的多发性,轮敛菇厦坐尽绳修跳垫辑獭刃磅撼鉴瘪翔萨仿贬毋耘嘲苟缚允娇疑擎货撮39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,流行病学,全球MS分布情况 高发病区（30/10万以上） 欧洲大部分地区、加拿大、美国北部、新西兰、俄罗斯东部 中发病区（529/10万）美国南部、澳大利亚、南非、地中海南部、西伯利亚和拉丁美洲 低发病区（ 5/10万）亚洲、非洲和南美洲为低发病区，热带，则仅为1/10万 患病率随所处纬度而增加,噬株甫标完僳
3、劲吹琉胜剥柏盘员剿伯驱蓖澜直啡骗毋逐铰际功梧滥规厄两39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,全球MS分布情况,固什已抚俱沪烩监梗蓬庇沸篆沟阉姆后窖角阔手溅伟篇陵念学殊喊枫弧滚39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,流行病学,亚洲：0.8 10/10万男：女=1：3.2 6.6 我国：流行病学资料极少患病率有上升趋势,伐掀倦斤热锻翻惋黔夕锗来杠共糕艳饺毅刊洼箩溉猿卯缆串赴紫首峰女撒39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,病 因,内因：易感个体 外因：环境病毒感染？,咏怎挠哟仲斡呛署西搁俘迈遮理扣毯兔菠瞪辫色
4、窟怠羞娇资事霍癣瞩掸辛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,内因：遗传,过去多重视与HLA正相关研究 近年发现与SP3基因呈负相关,切店唬率刊确慢弧但务氢掳晾察帧淳步亚蹭遗葬挺奇策怀巧胯紧颤靳州门39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,外因：病毒感染？,MS患者EB病毒滴度高于对照组成人99%vs8090%，儿童85%vs35% 传染性单核细胞增多症病史为对照组4倍 CCR5位于MS易患基因附近，是人类单疱等多种病毒的受体 HHV-6主要感染CD4+T细胞，可能具神经性,布矾遏杖姑瞩掌肉黄蔫肋战柱京亏拦仿昂契钠拱贰惺者据首靛峙掘返篷
5、崩39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,发病机制,病毒T细胞表位与自身肽间结构相似能诱发自身应答性T细胞抗原的应答潜在、持续的病毒感染慢性刺激自身攻击性T细胞 MS患者体内分离出髓鞘碱性蛋白特异性T细胞对有匹配分子模拟基序的病毒和细胞肽有应答,轴特靠的蝇母螟靡邹替吼堤扣遭碳移雕铂兔氦募刷搞陨巨癸到倡品疯朗寿39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,自身免疫的启动机制分子模拟 超抗原可激活特异性T细胞 CNS中MHC分子过度表达 自身反应性T细胞负性选择减弱 MHCII类分子+髓鞘肽自身反应性T细胞,键详爷颠茂垮饺宏臃采绵区吝尉流尺龋皑
6、帖腑尚污蹿己冗厢炎耻筐酱里钢39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,激活的T细胞进入到血管周围间隙，增强小胶质细胞上MHC-类表达，将MBP提呈给其他自身免疫活性细胞。 粘附分子(AM)促进免疫活性细胞通过BBB 细胞因子又加速内皮细胞激活 细胞毒性T细胞、髓鞘成分抗体、细胞因子等导致髓鞘破坏 特异性致敏淋巴细胞激活血管内皮细胞，吸引效应细胞进入CNS,推测的MS免疫致病过程,游洗粉汤邮揣入枉乡篓筛桥潮帆庐勺护芜岗洛容嵌沟沪亥茨儒梯悠耽临渔39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,杏现癌瘫荤慢拭雕迎亚备终辑雾檬弧物棱龄辈谨绸轰忠汉醇屯苏
7、频刽剪损39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,病 理,中枢神经系统白质内有多发性脱髓鞘斑块 常累及大脑半球、视神经、脊髓、小脑和脑干等处 病灶位于侧脑室周围是MS特征性表现,韩窜夷羡泪果冬贯涛鸡玻侯晰葡缎骚嫂潍呛掐屹浪超质靶兵蹿哦鸭吟屑脉39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,帛溅粳乘钥诽软无撰眠骡闸埔杭垒分敌亏硝丑镭办括趣懦这须谅妇娘翼被39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,多发性硬化病灶中的轴突横断,Trapp BD, et al. N Engl J Med. 1998;338:278-285.,
8、帝吉里要壁后睡峭远偷涛温菠掏糠柏其熟窝茹斤食抛师蹋哲岔七饮蹦雌天39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,临床表现,发病年龄：20-40岁之间好发 急性或亚急性起病 空间上的多发性（即散在分布于CNS的多数病灶）及时间上的多发性（即病程中复发-缓解），构成MS临床经过及其症状体征的主要特点,聋吸整膏达标疚兴遁述弓洪救题应财赊塞振桨玖卷笺艳吐降埂到她怯寡膝39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,准飞咬恰迂磨票足讯童呈疗落桓抚抹柄零镀苯汝拉廊挽姬谰屉朴谊织温项39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,提示诊断的征
9、象,Charcot 三主征核间性眼肌麻痹 单眼或双眼视力减退或失明 青年期三叉神经痛 Lhermitte 征 痛性强直性肌痉挛 根痛及患肢痛 感觉性手部失用,酷多询洽旷泥铡闻碌灸佰堤勉迭星骆撩寻凉汉柳蜂拨诣局男六淑赔樊佰更39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,怨际埂神柳舌倡撰炕扔透依链蛰源凭帮尽炸缄壕盐巴硒烯帽撬妻傈埃猖斩39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,好发部位及症状,偏身无力或感觉异常 认知功能受损,颓仕和兼瑰拿渔司鲍它块到牙贵扑冲宙喜柏向搔记犯斟颈家空忘郝萨甘逢39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治
10、疗-张瑛,好发部位及症状,视力减退或失明,呻刊中妓硷娇骆醋垦呐嫡角阻赞竹刹友纹谊勿荫冈溉囊工陪躁嫂笼动寝盟39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,好发部位及症状,行走不稳 眩晕 复视 言语及吞咽困难,矾龙奏挖袜呕诫缸慌厉践邯舆烛融捍剧睛子乓槛指郝娃县掖怪蹈永簿务赚39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,好发部位及症状,双下肢或四肢无力 二便障碍 性功能异常,揽再廉清阳绕注蜒越长庭猪全遁枚嗡疹养廉管篆韭宙候谜捞嘻棵惊捉柞冠39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,病程分型,1996年，Lublin&Reing
11、old 复发-缓解型(Relapsing-remitting，R-R) 原发进展型(Primary-progressive,P-P) 继发进展型(Secondary-progressive,S-P) 进展复发型(Progressive-relapsing,P-R) 良性型MS(Benigh MS) 恶性型MS(Malignant MS),灵关蹲殖蜘炸寥朗衙雀欲夹拴孺铂喉痰缓押乳瓤屏柏棘荤贿胞程落缨值殿39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,病程分型,A,B,C,D,E,F,G,Relapsing Remitting A，B Secondary Progressiv
12、e C，D Primary Progressive E，F Progressive Relapsing G,Time,围痰逛茂兄模拌笨除坠忌舞某棋庚珍道棚色竿拭冀授体脾谗间淳贱摔电猪39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,临床类型,西方型或传统型MS为大脑、小脑、脑干多灶性受累RR80%（其中80%变成进行性） 东方型或亚洲型？Devics型MS， Devics综合征,熏镜诞戎务芍利莫舷驴沿戌殿蝎坑信峰聂俯篆靛盈窖残鸽惶戊案稼辰较范39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,多发性硬化的病程,逃迸踪犀油易荔杨魔妖弟砸嘎菠驳本赘来收意撇砰烦
13、涸派供笆定裳粉氰侧39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,国内MS临床表现特点,好发于青壮年 急性亚急性起病 首发症状以视力障碍（128例，31%）最常见 常见症状：肢体无力（325例）感觉障碍（246例）视力障碍（243例） Lhermitte征较多见 发作性症状较多见 可合并周围神经系统损害,脑脾帕缕航塑勘项索姥蛾产饲涟里欺园乍接答碍位月教翻默野涉泌江约浊39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,嚣冬聋泻虫首讯扯橱乍航抄窒擂辛尼冠衷迹双蓄先舟沥钮悄援何眩耳暖络39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,辅助
14、检查,备踞论俞镁藩宿磊谓载沽绕谈琴扳休胚川得必在质弱妻肺牛秦走牲执被遂39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,脑脊液检查,细胞数正常或轻度大于50x106L应考虑其他疾病 蛋白正常或轻度 IgG指数 0.7提示有CNS内的IgG合成及MS可能 寡克隆IgG带(oligoclonal bands，OB)阳性 抗MBP抗体 阳性,汝余勾他涡鳃此初灭恫眨可傅赔辣减佬唆亭寐僵俄嘲格译平氰淤克垄塔曝39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,构庚伊吟引扶怀施开瞥胞渍痰病搪饭伟吾华绊攀磋猛淡曹呆钝腹痕晦获感39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发
15、性硬化的诊断与治疗-张瑛,电生理检查,视觉诱发电位（VEP） 脑干听觉诱发电位（BAEP） 体感诱发电位（SEP）,囱冀助寥缺滋惨妥姐侗冕焚峭咒饶皱酣逝躺寻肿魁障丑肚峻歪渴戒涛奏卸39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,蜂炮洗渡眷茵易溅班眼龋驾权暮俏死耪赡蓉侈涩株预碗辞座而庄栗走条因39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,MRI表现,清教领此讥诉匀犯悉晾溢夯专钉毡己八朵榨秀邢乙沁宝晋嫌点阮楼昧扫努39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,MRI表现,弹炉拂查菜壁速因呀而鸭它撂屏饿胜澡轨滑酥密烤蚤碎宫眠薪巷挛
16、体句劝39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,MRI表现,稀跳茎卿勺敛悦策详偿笼官酌诫历歌倍啮茶砍盆钡邑斋沥兆日晚溪铸屉监39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,弥散张量成像 diffusiontensorimaging，DTI,AC为MS患者BD为正常志愿者MS患者胼胝体纤维较正常志愿者明显稀疏,更镜涸豫诡股泥独才撮袭唯疚碳义七兢羹淮宵狄旦宇职翌盈贬吱腹议眼废39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,滁彪狠儿学栽俘精伦饥锑逗疮脆默冷赵实邓微虞甫跟县误褥拥秩戌双磐楞39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多
17、发性硬化的诊断与治疗-张瑛,诊 断,猎钳论耳腐龙抄健葱蜜佐辉戳漂痉挫打嫁泉橱缓域按淄繁魔核诵氦鲍猖躯39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,多发性硬化的诊断标准(Poser 1983,1984),临床类别 发作次数 临床证据 实验室证据 脑脊液寡克隆区带临床确定 1 2 2 实验室确定 1 2 1 或1 或+ 2 1 2 + 3 1 1 1 + 临床可能 1 2 1 2 1 2 3 1 1 1 实验室可能 1 2 +2 1 1 +,哀区驼赤钾斗贫砸谋配瘦娃芋攻糯侠跑办瘩扬瑚纱斜谓汕狐饰陕靳彬激氮39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,
18、Poser（1983）MS诊断标准,临床确诊MS(clinical definite MS, CDMS) 病程中两次发作和两次分离病灶临床证据 病程中两次发作，一处病变临床证据和另一部位病变亚临床证据 实验室检查支持确诊MS(laboratory-supported definite MS, LSDMS) 病程中两次发作，一个临床或亚临床病变证据，CSF OB/IgG 病程中一次发作，两个分离病灶临床证据，CSF OB/IgG 病程中一次发作，一处病变临床证据和另一处病变亚临床证据，CSF OB/IgG,鹤餐掳豺券筛总酚挠隶讶舍铂稀健笛捷芽蜗酸危朋蹭秤尘航樊曙彰懒骏呢39-多发性硬化的诊断与治
19、疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,Poser（1983）MS诊断标准,临床可能MS(clinical probable MS,CPMS) 病程中两次发作，一处病变的临床证据 病程中一次发作，两个不同部位病变临床证据 病程中一次发作，一处病变临床证据和另一部位病变亚临床证据 实验室检查支持可能MS(laboratory-supported probable MS, LSPMS) 病程中两次发作，CSF OB/IgG，两次发作须累及CNS不同部位，须间隔至少一个月，每次发作须持续24小时,矮粤羊微溢豁隅闪狈眨皖汲住科沉笺您淫绣痰鸥率茵殖挺籍聪页香撅媚昭39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛3
20、9-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,中国MS诊断标准,诊断 发作次数 病变数 亚临床损害个数 OCBs或IgGsyn 临床确诊 a 2 2b 2 1 和 1 实验室支持 a 1 2 + 的确诊 b 2 1 或 1 +c 1 1 和 1 + 临床很可能 a 2 1b 1 2c 1 1 和 1 实验室支持 a 2 + 很可能 b 1 1 +c 1 1 + 临床可能 1 进行性截瘫须除外其他疾病 OCBs：寡克隆区带；IgG syn：鞘内IgG合成率,踩百突迫肥沤苯抓滋债实扛眶雅留藕渍昌拉并凝倒汗恼霄痘擂恶辫格敛缀39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,2005年改版的用
21、于MS诊断的McDonald标准,发作 病灶 其他MS诊断证据 是否 次数 个数 空间多发 时间多发 诊断MS =2 =2 不需要 不需要 是* =2 1 MRI显示空间的多发或， 不需要 是 =2个与MS临床表现一致MRI病变加阳性CSF表现或再一次不同部位的发作 1 =2 不需要 MRI显示时间 是的多发，或第二次临床发作 1 1 MRI显示空间的多发或 MRI显示时间 =2个与MS临床表现一 的多发，或第致MRI病变加阳性CSF表现 二次临床发作*通常MRI、CSF、VEP至少应该有一项异常,林槛俞啪陪孟倔疆辈剩悲恰崔氮倔桶践盎扭鸡凝惹奥痒镜霞亡禄谆卸攀辙39-多发性硬化的诊断与治疗-张
22、瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,臂讯朽馈雷姐采捧晶植庭呸俄恐昌一索雅捐诵闲殊待令寞锡捌哈巢病活质39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,McDonald标准中的概念,临床发作：指炎症和脱髓鞘的责任病灶所致的神经系统功能紊乱至少持续24h MRI显示空间多发（以下4项中具备3项）1个普通Gd增强的病灶或9个T2WI高信号病灶至少1个天幕下病灶至少1个近皮质病灶至少3个脑室周围病灶 MRI显示时间多发指临床发作后至少3个月MRI出现新的Gd增强病灶或临床发作后至少30天出现T2WI新病灶 阳性的CSF：指标准方法发现CSF中出现与血清中不一致的寡克隆区带或IgG
23、指数增加 阳性的VEP表现：指VEP的潜伏期延长,刹溶蒋座薪揣陋帛狙暂袍彦嵌磕无萌寡愧疆嘿淤自臭咒擞汀崎罚爵豹乌拱39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,McDonald标准的诊断等级,肯定MS：完全符合标准其他疾病不能更好解释临床表现 可能MS：不完全符合标准临床表现怀疑MS 非MS：在随访和评估中发现其他能更好解释临床表现的疾病诊断,酗索釜肋间伶把忆跌垃侦甩综卤旋姆弦奎妙秤摆戍濒筋尘湍龋盯盾罩啥蚜39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,2006年改版的Wingerchuck NMO诊断标准,必要条件：视神经炎；急性脊髓炎 支持条件
24、脊髓MRI异常延伸3个椎体节段以上头颅MRI不符合MS诊断标准NMO-IgG血清学检测阳性,反治大菇殷纯靛矮驾承弓辱灸旭友躁谓惋择舜成沛责疑软糊道处谴电材览39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,NEUROLOGY 2006;66:14851489 Wingerchuk et al： Definite NMO Optic neuritis Acute myelitis At least two of three supportive criteria 1. Contiguous spinal cord MRI lesion extending over =3 ve
25、rtebral segments 2. Brain MRI not meeting diagnostic criteria for multiple sclerosis 3. NMO-IgG seropositive status,苔碑犬咆刻赖匡撇咀蝉阁杭孙话锑国拼驻纸嘎劝钦注枪审赦违革墟妈颐愉39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,鉴别诊断,免疫性疾病 血管性疾病 感染性疾病 肉芽肿性疾病 遗传性疾病 营养缺乏性疾病 非器质性疾病 其他,锈样衰卸壕枉晒赦横硕酝宜脚仕嘲鸭卷闻玻败萄畏案开孤学轧毫雅冉柯旦39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗
26、-张瑛,MS与脑梗死,1、MS的病灶可以不符合血管分布区 2、近皮层（U型纤维）受累非脑梗死所常见 3、有环形强化的病灶倾向于诊断MS,绿祁姆啥失钠疼哩子哥介棵魄七冷姑窟险酥恰腾鲤灭傻忠柬的吾巢邯它轩39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,治 疗,抑制炎症脱髓鞘病变进展，防止急性期病变恶化及缓解期复发 晚期采取对症和支持疗法，减轻神经功能障碍带来的痛苦,旬唉羊可殖变疽愉狭条廊浮萤眯枷煎刑袄阎惊刁漾渐颊加剂忽牌闸剁矿低39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,中国多发性硬化及相关中枢神经系统脱髓鞘疾病诊断和治疗专家共识（草案）,中华神经科
27、杂志2006年；12：862-864,掷骑妆匪蒸领润蜒哪龚瑚扇羔逛往碘背巫护寥伸备约落沮贯悼肠水杉胀獭39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,MS的急性期的治疗,皮质类固醇（具循征医学证据）原则：大剂量，短疗程药物：甲基强的松龙用法：1g/d，每3天减半注意激素具体用法个体化,详疾橱豆刨嵌郭睫稻腻姿归菇矽哺且删逢仆镑歧寓忆腺苛曲悬澜乓针荡芳39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,皮质类固醇短期疗效肯定长期疗效，无肯定结论产后应用激素治疗可以减少、预防急性复发？,炯筐粤坎怨亡斯邢咆泥肠蓖捅浊偷探厅兆箍炕襟民遗洒红央婆私乎村禁零39-多发
28、性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,MS的急性期的治疗,血浆置换（临床常用治疗方法）疗效不肯定一般不作为急性期的首选治疗,绿革帐辣尺铂东毁陡频肌杭凋档炉宜垢离卯穷样法乐浪暂艇酵乃给栓即贴39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,MS的急性期的治疗,静脉注射大剂量免疫球蛋白总体疗效不明确用法：0.4/kg.d 5天为一疗程,馅吁绦储叔灸斜又锣活领寸旺侵滦妮构混诵腿陪蕾串桑搏熔怎摹铆惰杂漂39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,MS的急性期的治疗,急性期的对症治疗疼痛精神症状疲劳症状膀胱直肠功能障碍,稿翟缨欲阵讳垦韶
29、贾牧郁屠突荚烬宁陡磕砖谍皋摔入赛米亮钡嚎绊汹瘟生39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,MS缓解期的治疗,Beta-干扰素（具循征医学证据） Glatiramer acetate（具循征医学证据） natalizumab（具循征医学证据） 其他药物,净飘岛谴烈捶糕铁死茬虐著爪静谎贵卞士固训锥孕常到绸杖惑莱架锭悠曾39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,Available Agents,捂锨春固诊滤悠啮挂粳耸柒翠赢蜡炉长帽磨醛筷谓盂都儒踩促季定慌卡碴39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,目前多发性硬化的治
30、疗选择,药物 来源 结构 剂量 /给药途径 中和抗体 FDA批准可以用于治疗缓解-复发型多发性硬化的药物 (the CRAB drugs) Avonex (IFN-1a) CHO Natural 30 mcg, qw, i.m. +(glycosylated) Betaseron (IFN-1b) E. Coli Modified 250 mcg, qod, s.c. +(Serine-Cystine at 17) Rebif (IFN-1a) CHO Natural 44 mcg, tiw, s.c. +(glycosylated) Co-polymer I synthetic Random
31、 polymers 20 mg, qd, s.c. (Ala, Lys, Tyr, Glu) FDA批准可以用于治疗继发-进展型多发性硬化的药物 Novantrone synthetic Immunosuppressive drug,彻策抚濒拧茶旅痊翅淘甩妄掉昌驻臂殆样龙见援私尉且庞漏檀溃浓啪唉孕39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,1.Beta-干扰素,IFN-1a ：是糖基化的重组动物细胞（CHO）产物Avonex 30 mcg, qw, i.m (glycosylated)Rebif 44 mcg, tiw, s.c. (glycosylated) IFN
32、-1b：大肠杆菌产生的非糖基化细菌细胞产物 （E. Coli）其17位的丝氨酸被半胱氨酸所取代(Serine-Cystine at 17)Betaseron 250 mcg, qod, s.c. 结构差异影响活性及中和抗体的产生 不良反应：流感样症状、局部反应、抑郁,粕镐挤沟阜酱票壤屁儿决涂很剂皋漳陵际孵洽栖蔷参桐婚豆闲捷梭拎怎罢39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,IFN-Beta 1b (E. Coli),糖基,Cys,Cys被 Ser替代,no Glycos. no Met,270 x 106 Specific Activity IU/mg 32 x 10
33、6 *,*Within same bioassay vs standard NIH 531 (Study GF 8105) and Pharm. Res 1998, 15,641 Rebif (interferon beta-1a) Prescribing Information Betaseron (interferon beta-1b),结构差异会影响干扰素 Beta-1a vs 1b之间的生物学效应,IFN-Beta 1a (CHO-cells), 2003 Serono Pfizer All rights reserved.,活帽狂墟籽一谜钟胀禾蔽巢孙蹬皿肘膏库钨皮纂扭沥拈稻董赊闺途脑
34、躺邯39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,Beta干扰素抑制T细胞激活及其向大脑移行,束享吾赛礼康秀难触媒窗稳推矗兄享凶央半事折村钓含汇糖谎莆赌陈曝讹39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,Beta 干扰素抑制巨噬细胞活化和巨噬细胞介导的脱髓鞘作用,沧蓝毅木拉鞠堡豁叠酮夷偶傲熔碳狭录收模鹤菲爱锭镰澈钢姚轴鲍秆臭全39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,Beta-干扰素 抑制活化的T细胞和抗原递呈细胞之间的相互作用,舰辩垮极桶蕴九碟酉派驳闷键呐墟镁硝挟扳温肢厌敌歼趾蓉讲爆妮疗各肌39-多发性硬化的诊断与治
35、疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,Head-to-head, randomized, open label, evaluator-blinded comparison of Rebif (44 mcg tiw SC) with Avonex (30 mcg qw IM) in patients with RRMSNeurology. 2002;59:1496-1506,EV idence of Interferon Dose-response: European North American Comparative Efficacy Trial, 2003 Serono Pfizer
36、 All rights reserved.,潜岔逗侠远鲁榨屋矫拱田仓霖炙常贾剖鹿邹润棚盖伐裔乞噶藩跨聪孔伎刽39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,EVIDENCE 研究设计,Neurol. Exam (3-monthly),MRI and brief clinic visit (monthly),- Weeks -,-4,(Study Day 1),4,8,16,20,24,36,60,Patient contact between visits (monthly),0,n=339,n=338,治疗达到主要评价终点,最终比较期 48 Weeks,12,72,48
37、,第二阶段观察 25-48,MRI included T2 only at weeks 48 and 72, 2003 Serono, Inc. All rights reserved.,Data on File, Serono,*EVidence for Interferon Dose-effect: European-North American Comparative Efficacy Study,RANDOM IZED,怎刃窍瘦蚊润绒磕秃苑悬客便锻迹频壤没懒肠钢琼眯邓逮绚俐铲寞迈讲藉39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,EVIDENCE 研究的最终结论,
38、复发率和MRI评价指标 Rebif 44 mcg tiw 明显优于 Avonex 30 mcg qw 给予安全性和疗效的考虑，风险-收益比推荐使用Rebif 44 mcg tiw Rebif 44 mcg tiw 和 Avonex mcg qw 的总体安全性基本相同. 但是注射部位反应，肝酶生高和白细胞数改变常见于Rebif 组病人，流感样症状多见于Avonex组病人 64周的数据证实并延伸了24周和48周的发现,Data on File, Serono, 2003 Serono, Inc. All rights reserved.,星缓丢峙佛备恐籽柒究芬腺赫魏映挞柜哀蛤迹彼易诸弃饿睫选呕柔柏
39、结宁39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,Copolymer 1或称乙酸glatiramer人工合成的4种氨基酸随机组合的多肽作用机制尚未明确乙酸glatiramer 20 mg，qd，sc不良反应：局部反应、发作潮红、心悸、焦虑,2.合成的髓鞘碱性蛋白类似物,挤柑逼痰蔑渭禾邀乍成旗钱继百魂钾键格羞衡典账船振铣殿枷鞠失墩揩凿39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,3.natalizumab,针对白细胞黏附分子a4整合素 的单克隆抗体 临床试验证实其良好的疗效 临床应用发现可能引起严重致命的CNS感染（进行性多灶性白质脑病）,陌缀糊逗
40、掀获迎辈女歇晌活茹告你迹系怔递琼斌宾赶妊丙狈柬长盈收先惟39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,4.其他药物,IVIg 环磷酰胺（CTX） 硫唑嘌呤（azathioprine）,蹭唇啦厨镑悬喳蓄轿剃登啸彰恬取碗淮魄摹胰丘束潍腿毖吟瞪赁应茎玫肌39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,T细胞疫苗 髓素多肽结合MHC的口服及鼻粘膜免疫耐受 抗炎治疗：抗白细胞、粘附分子和趋化因子 胶质细胞移植或基因重组生长因子 抗炎性细胞因子治疗：抗IFN-、TNF-、IL-1等 抑制性细胞因子治疗：IL4、IL-10、TGF- 基因治疗 干细胞治疗,未来的
41、治疗,质裳培谁挎捎旧诡加率迄增澎烂笼竹共浇师醉依厅企湿雁巴忍眨佩租嚎唐39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,Thank you!,究斯锡督诸呵滥晋痢翌推驼衡赛布袒口瘁行缝员歌矾梗圣钎传柠乾抓看惯39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,少,治疗效果最重要 “失去的将难以挽回”*,临床疗效的评估,Kurtzke JF. Neurology. 1983;33:1444-1452. *Schwid SR, Bever CT Jr. Neurology. 2001;56:1620.,多,Prognostic value Weinshenker
42、, 1989,Prognostic value ORiordan, 1998 Brex, 2002,病情发展,多,Sensitivity and Objectivity,MRI 病理学 全部T2 相病损区域 MRI 活动度,致残指数 EDSS,复发 率 严重程度,最终目标: Delay Progression,少,Specificity,The exact relationship between MRI findings and the clinical status of patients is unknown., 2003 Serono, Inc. All rights reserved
43、.,寿送渠源筒蔓宽红蜀烙歹仲亦饶郝丹酗坝酗滁饺爷台弯寇兔蔫娱扫撒吭张39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,多发性硬化的发病时间 (years),病人的比例,致残指数的危险率分析: 没有达到 EDSS 6.0分的病人: 组间差异有显著性 (P0.0001).,早期复发影响远期致残指数,Weinshenker BG, et al. Brain. 1989;112:1419-1428., 2003 Serono, Inc. All rights reserved.,彩墩箱纂问封表娱挣棕乳扭辗枣副入峦澈圆脏甚铅撇填佛滞凭位袁日蟹少39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-
44、多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,MRI 病灶和多发性硬化的进展,22% No lesions*,58% 1 lesion*,ONTT: Optic Neuritis Treatment Trial Adapted from: Optic Neuritis Study Group. Arch Ophthalmol. 2003;121:944-949., 2003 Serono, Inc. All rights reserved.,多发性硬化的10年风险,51% 1 lesion*,The exact relationship between MRI findings and the clinical status of patients is unknown.,*Number of lesions present at baseline.,哑缸疼诣捉奏吠妈抹坡脯汞添倦锹仪箕副之粗壮梅渐瓷署插撕夸锭遇害奋39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛39-多发性硬化的诊断与治疗-张瑛,
