1、MRSA感染治疗 新药物和新策略,周 新 上海交通大学附属第一人民医院,MRSA感染治疗- 斯沃的临床价值,2018/9/13,3,内 容,MRSA的危害及高危因素 斯沃治疗MRSA肺炎的国际研究资料 斯沃国内注册临床介绍,2018/9/13,4,1. 摘自CDC. Available at: http:/www.cdc.gov/ncidod/dhqp/ar_mrsa_ca_clinicians.html#1. 2. Tambyah PA, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003;24:436-8. 3. Campbell AL, et al. I
2、nfect Control Hosp Epidemiol. 2003;24:427-30.,金黄色葡萄球菌(SA)通常寄居在皮肤或鼻腔(25%-30%)1 医源性MRSA感染多发生于医院或医疗机构中1-3，特别常见于老年人和危重患者1 MRSA感染主要涉及肺炎、皮肤/皮肤软组织感染、血流感染及骨感染等1 MRSA传播几乎总是通过直接或间接与MRSA感染患者接触所致1,MRSA的基本特点,2018/9/13,5,MRSA在ICU,2%,46.7%,2018/9/13,6,近20年来关注MRSA的同时，目光开始转向CA-MRSA,PVL+,2018/9/13,7,一项Cohort study 结果
3、（1100/4612例）,85% 131例,12% 32例,2018/9/13,8,MRSA感染可能 增加死亡风险1 增加患病率2,3 延长住院时间2,3 增加住院费用1,2,4,1. Rubin RJ, et al. Emerg Infect Dis. 1999;5:9-17. 2. Carbon C. J Antimicrob Chemother. 1999;44(suppl A):31-36. 3. The Brooklyn Antibiotic Resistance Task Force. Infect Control Hosp Epidemiol. 2002;23:106-108.
4、4. Abramson MA et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 1999;20:408-411. 5. Cosgrove SE et al. Clin Infect Dis. 2003;36:53-59.,病死率相关性比较5： MRSA vs MSSA,比值比,研究,MSSA:methicillin-sensitive staphylococcus aureus,MRSA感染的危害,2018/9/13,9,单中心，30个月所有金葡菌VAP的前瞻性研究38 例MSSA, 11 例MRSA 患者性别，基础疾病的严重程度，先前手术治疗，肾功能衰竭，糖尿病，心
5、脏病，昏迷的分布相似 与MRSA有关的危险因素 感染前应用类固醇类药物 (RR = 3.45) 机械通气 6 d (RR = 2.03) COPD (RR = 2.76) MSSA 感染病例中头部创伤更常见 (RR = 1.94) 所有MRSA VAP患者先前曾应用抗生素 ，而MSSA感染患者中仅有21.1% (p 0.000001),Rello et al. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 1545-9,MRSA vs MSSA VAP 危险因素的比较,2018/9/13,10,MRSA组中，菌血症和感染性休克更为多见 肺炎直接相关的病死率在MRSA
6、 VAP患者中明显增加 (RR = 20.72)抗生素的使用是发生MRSA最重要的危险因素,Rello et al. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 1545-9,MRSA vs MSSA VAP 转归,2018/9/13,11,1.03,采集培养前住院时间长,抗生素使用,8.01,- 左氧氟沙星,4.06,-大环内酯类,1.95,先前住院,2.55,肠道营养,2.24,手术,比数比,危险因素,Graffunder 49: 999-1005,医院获得MRSA感染有关的危险因素 病例对照研究：MRSA vs MSSA,Collateral Damage,
7、2018/9/13,12,滞后时间 大环内酯类 13月 第三代头孢菌素 4 7 月 氟喹诺酮类 4 5月,Aberdeen, UK 1996-2000 Monnet et al. Emerg Infect Dis 2004;10:1432-41,抗菌药物使用与 MRSA,2018/9/13,13,2003年3月至5月，SARS暴发期间，香港一个22张床的ICU (仅收治 SARS 患者) 提升了感染控制级别 所有时间穿戴手套和隔离衣 大量使用类固醇类药物 抗生素使用 MRSA分离率上升： 3.5% vs 25.3% (P0.001) 47% VAP的病原菌为MRSA是否所有时间均穿戴手套和隔离
8、衣使MRSA的交叉传播上升了?,Yap et al. Clin Infect Dis 2004; 39: 511-6,MRSA VAP SARS !,2018/9/13,14,先前90天内使用抗菌药物治疗 住院5天或以上 社区/医院科室中抗生素耐药率高 有出现HCAP的危险因素 先前90天内，住院2天或2天以上 居住于护理院或长期护理机构 家庭静脉输液治疗 (包括抗生素) 30天内慢性透析 家庭创伤护理 家庭成员携带多重耐药菌 免疫抑制性疾病/免疫抑制性治疗,ATS HAP/VAP指南 MDR病原感染的危险因素,Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 3884
9、16,2018/9/13,15,ATS成人 HAP/VAP治疗指南 经验性治疗: 早期发病 & 没有MDR病原菌感染的危险因素,Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388416,2018/9/13,16,ATS成人 HAP/VAP治疗指南 经验性治疗: 晚期发病或存在MDR病原菌感染的危险因素,Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388416,2018/9/13,17,1.ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,面对MRSA的挑战 ATS/IDSA(
10、2005)指南推荐1,指南推荐首选适当的初始抗生素治疗 对院内严重感染患者相当重要 延迟治疗将导致患者死亡率增高 指南推荐需适当抗生素、恰当剂量、早期治疗HAP，VAP及HCAP,2018/9/13,18,1. Kollef MH, et al. Chest. 1998;113:412-20. 2. Kollef MH, et al. Chest. 1999;115:462-74.,42.0,17.7,P 0.001,危重患者 2,病死率 (% ),60.8,33.3,0,10,20,30,40,50,60,70,P 0.001,呼吸机相关性肺炎1,(71/169),(86/486),(31/
11、51),(17/51),不适当初始抗生素治疗,适当初始抗生素治疗,不适当初始抗生素治疗,适当初始抗生素治疗,不适当初始抗生素治疗导致病死率显著提高,2018/9/13,19,Wunderink于2003年发表在Chest杂志上关于斯沃治疗院内MRSA肺炎疗效的研究 对2项随机、双盲试验的组合数据进行分析 (48/48A) 多中心研究，共134个研究点 患者：共1,019例; 123例可评价患者基线时分离到 MRSA 治疗: 利奈唑胺 600 mg 静滴 q12h ，对照组： 万古霉素 1 g 静滴 q12h (根据肾功能调整剂量)，疗程7-21天 可加用氨曲南覆盖革兰阴性菌 治疗结束时及治疗结
12、束后12-28天进行临床疗效评价,利奈唑胺与万古霉素对照 治疗医院获得性肺炎,Wunderink R, et al. Chest 2003; 124: 1789-97,2018/9/13,20,研究设计,*治愈:接受5天治疗以上的患者;未愈:接受不足2天治疗的患者,Wunderink RG, et al. Clin Ther. 2003;25:980-92.,2018/9/13,21,51.5,59.0,53.0,35.5,43.4,52.2,0,10,20,30,40,50,60,70,80,意向性治疗人群,(n=804),金葡菌 医院肺炎,(n=272),MRSA 医院肺炎,(n=123)
13、,利奈唑胺/氨曲南,万古霉素/氨曲南,利奈唑胺与万古霉素对照治疗医院获得性肺炎 ITT 结果 临床治愈,P= 0.18,P= 0.009,临床治愈率 (%),P= 0.82,Wunderink R, et al. Chest 2003; 124: 1789-97,2018/9/13,22,MRSA NP患者意向性治疗人群中临床治愈率的重要预测指标 (n=123),OR 2.9, p=0.03,OR 21.7, p=0.0007,OR 16.4, p=0.0007,OR 3.7, p=.006,OR 3.3, p=0.01,Wunderink R, et al. Chest 2003; 124:
14、 1789-97,利奈唑胺治疗,2018/9/13,23,P=0.025,接受斯沃治疗的院内MRSA肺炎患者的 生存率显著高于万古霉素,斯沃治疗组生存率提高161,1. Wunderink R, et al. Chest. 2003;124:1789-97.,Wunderink R, et al. Chest 2003; 124: 1789-97,利奈唑胺与万古霉素治疗 医院获得性肺炎比较,结 论 利奈唑胺作为MRSA所致HAP患者的初始治疗 ，与万古霉素相比，生存率和临床治愈率可获得明显改善,2018/9/13,25,Kollef于2004年发表在Intentensive Care Med杂
15、志上关于斯沃治疗MRSA所致呼吸机相关肺炎临床疗效的研究 对2项随机、双盲试验的组合数据进行分析 患者：共1,030例; 91例可评价患者基线时分离到 MRSA 治疗: 利奈唑胺 600 mg 静滴 q12h ，对照组： 万古霉素 1 g 静滴 q12h (根据肾功能调整剂量)，疗程7-21天 可加用氨曲南覆盖革兰阴性菌 治疗结束时及治疗结束后12-28天进行临床疗效评价,Kollef MH, et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94.,斯沃治疗呼吸机相关性肺炎研究说明,2018/9/13,26,研究设计,Kollef MH, et al. Inten
16、sive Care Med. 2004;30:388-94.,所有患者均接受一剂研究药物治疗，诊断为院内肺炎并给予机械通气,2018/9/13,27,利奈唑胺与万古霉素治疗VAP比较 ITT 结果,Kollef M, et al. Intensive Care Med 2004;30:388-94,48.9,45.4,21.2,36.7,35.2,0,10,20,30,40,50,60,70,意向性治疗人群 VAP,(n=434),金葡菌 VAP,(n=179),MRSA VAP,(n=70),利奈唑胺/氨曲南,万古霉素/氨曲南,临床治愈率 (%),P= 0.07,P= 0.06,P=0.00
17、1,62.2,2018/9/13,28,采用KM分析时间-生存曲线 ITT VAP MRSA 患者,利奈唑胺 万古霉素 生存率 (意向性治疗,ITT) 79.1% 73.7% P=0.15 生存率(革兰阳性菌) 80.6% 70.8% P=0.07 生存率 (SA) 78.2% 70.3% P=0.19 生存率 (MRSA) 84.1% 61.7% P=0.02,P=0.02,利奈唑胺,万古霉素,Kollef M, et al. Intensive Care Med 2004;30:388-94,2018/9/13,29,临床治愈率的重要预测指标 ITT VAP 患者 (n=434),0,1,
18、2,3,4,5,6,利奈唑胺治疗,APACHE II 评分,单肺叶肺炎,年龄 65y,血肌酐 2.6 mg/dl,机械通气时间7days,OR 1.6, p=0.048,OR 5.6, p=0.02,OR 2.0, p=0.001,OR 1.6, p=0.04,OR 2.8, p=0.001,OR 1.8, p=0.008,Kollef M, et al. Intensive Care Med 2004;30:388-94,利奈唑胺治疗,2018/9/13,30,生存率的重要预测指标 ITT VAP MRSA 患者 (n=91),OR 5.3, p=0.03,OR 4.9, p=0.02,OR
19、 7.2, p=0.003,OR 4.6, p=0.01,Kollef M, et al. Intensive Care Med 2004;30:388-94,利奈唑胺治疗,2018/9/13,31,*平均(SD)峰浓度和谷浓度为 14.4 (5.6) mg/L & 2.6 (1.7) mg/L,2018/9/13,32,利奈唑胺组织浓度与血浆浓度的比例,1. Graziani 1988; 2. Matzke 1986; 3. Albanese 2000; 4. Georges 1997; 5. Lamer 1993; 6. Daschner 1987; 7. Blevins 1984; 8.
20、 Wilson 2000; 9. Stahl 1987; 10. Wise 1986; 11. Frank 1997; 12. Lovering 2002; 13. SmPC; 14. Gee 2001; 15. Gendjar 2001.,利奈唑胺(斯沃)注射液 期临床试验总结报告,2018/9/13,34,利奈唑胺(Linezolid，商品名斯沃)为美国辉瑞制药公司新近研制开发的恶唑烷酮类抗菌药。该药对包括MRSA在内的临床常见革兰阳性菌具有良好抗菌活性 SFDA批准辉瑞公司于2001年4月2005年3月以注射用万古霉素作为对照药，在肺炎和皮肤软组织感染(SSTI)患者中进行双盲、随机对照
21、、多中心临床试验，旨在进一步评价利奈唑胺的疗效和安全性,研究背景,2018/9/13,35,复旦大学附属华山医院抗生素研究所(组长单位) 浙江大学医学院附属第一医院感染科 卫生部北京医院呼吸科 上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸科 北京协和医院感染科 上海市交通大学附属第一人民医院呼吸科 浙江大学医学院附属第二医院呼吸科,研究单位,2018/9/13,36,研究简介,研究目的 评价利奈唑胺注射液治疗革兰阳性菌感染患者的有效性、安全性和耐受性 研究方法 前瞻性、多中心、随机、双盲对照研究 以注射用万古霉素为对照药，1:1分组 随机对照治疗肺炎和SSTI患者 研究人数 SFDA批准研究病例数至少为
22、60对,2018/9/13,37,临床表现符合肺炎诊断 咳嗽 痰量增多或痰的性质变化(恶化) 肺部听诊有啰音和/或肺实变变化 呼吸困难、气急或底氧血症 至少具备一项与感染有关的表现 发热(口表体温37.3)；或体温降低(口表35. 5 ) 低血压、心动过速 白细胞计数增多(WBC)10000/mm3或中性白细胞75% 筛选时或治疗前48小时的胸片符合肺炎诊断,革兰阳性菌的复杂性皮肤软组织感染 至少具有一项与病原菌有关的表现： 发热(口表体温37.3)；或体温降低 (口表35. 5 ) 白细胞计数增多(WBC)10000/mm3或中性白细胞75%,肺炎,SSTI,1875岁已知或怀疑革兰阳性菌感
23、染患者,主要入选标准,2018/9/13,38,基线的标本培养结果非革兰阳性菌 基线前48小时接受过有潜在疗效抗生素治疗，治疗无效(定义为治疗3天后无临床改善)或病原菌显示耐药者除外 菌血症患者，除外肺炎或皮肤软组织感染引起的菌血症患者 肾功能损害而不能全量万古霉素的患者(60岁的患者为2g/日；60岁的患者为1.5g/日) 实验室检查结果符合以下标准： 中性粒细胞绝对计数(ANC)3xUNL(正常范围上限) ALT或 AST2xUNL 血清肌酐2xUNL BUN3xUNL 研究者认为不适合应用试验药物治疗的感染患者,主要排除标准,2018/9/13,39,利奈唑胺组,1g/次(60岁以上0.
24、75g/次) q12h,单一革兰阳性菌感染 者单用利奈唑胺,革兰阳性和阴性菌混合感染者，联合氨曲南治疗,单一革兰阳性菌感染者单用万古霉素,革兰阳性和阴性菌混合感染者，联合氨曲南治疗,万古霉素组,600mg/次 q12h,用药方案,2018/9/13,40,主要和次要疗效指标 主要指标：停药访视时或停药后随访(治疗结束后第7-28天)时，评价利奈唑胺的临床有效性 (痊愈/显效/进步/无效) 次要指标：停药后随访时，评价利奈唑胺的微生物学有效性 (清除、未清除、不明) 安全性指标 临床不良事件(轻、中、重)，严重不良事件及实验室异常的例次和发生率,疗效和安全性评价指标,2018/9/13,41,进
25、入研究治疗例数142例,利奈唑胺组,肺炎38,SSTI33,万古霉素组,肺炎38,SSTI33,肺炎26,SSTI33,肺炎22,SSTI30,肺炎41,SSTI29,肺炎34,SSTI26,肺炎33,SSTI24,肺炎27,SSTI23,统计分析人群,2018/9/13,42,基线访视时MITT人群人口学特征,2018/9/13,43,整体(肺炎和SSTI)临床疗效比较,利奈唑胺组的临床有效率显著优于万古霉素组,*停药访视时：最后一次用药后72小时内 停药后随访时：治疗结束后的7至28天内,2018/9/13,44,利奈唑胺与万古霉素治疗肺炎临床疗效比较,P=0.0913,P=0.0185,
26、24/38,10/38,19/38,13/38,19/41,5/41,18/41,11/41,停药访视,停药后随访,百分比(%),百分比(%),停药时，利奈唑胺组的临床疗效显著优于万古霉素组,2018/9/13,45,利奈唑胺与万古霉素治疗肺炎患者临床表现改善情况比较,2018/9/13,46,细菌清除率(),P=0.0467,42/53,32/52,33/43,23/37,5/6,7/12,整体(肺炎和SSTI)微生物学疗效比较,2018/9/13,47,细菌清除率(%),利奈唑胺与万古霉素治疗肺炎细菌清除率比较,14例,11例,2例,4例,P=0.0830,P=0.0993,15/28,1
27、7/22,2018/9/13,48,利奈唑胺与万古霉素治疗不同病原菌所致肺炎疗效比较,停药后随访结果显示,2018/9/13,49,临床试验中发生率 1%的不良事件,0,2,4,6,8,10,肝肾综合症,恶心,呕吐,咳嗽,便秘,皮疹,消化不良,发热,发生率(%),过敏反应(红人综合征),12,14,腹泻,不良事件比较,2018/9/13,50,25.40%,16.90%,5.60%,11.30%,0,10%,20%,30%,40%,50%,不良反应,因不良反应停药,百分比(%),利奈唑胺,万古霉素,18/71,12/71,4/71,8/71,P=0.2174,不良反应及耐受性比较,2018/9
28、/13,51,临床试验中发生率 1%的严重不良事件,严重不良事件比较,2018/9/13,52,研究结果 停药访视时，利奈唑胺临床疗效优于万古霉素；停药后随访时利奈唑胺的疗效与万古霉素相仿 利奈唑胺对常见革兰阳性菌均显示良好的抗菌活性 与万古霉素相比较，利奈唑胺患者耐受性好，不良反应发生率相仿,利奈唑胺注射液每日600mg，每12小时给药一次治疗革兰阳性菌感染疗效确切,根据临床研究结果建议,临床研究小结,2018/9/13,53,全球第一个被批准用于临床的噁唑烷酮类抗菌药1 适用于治疗下列确诊或疑诊敏感革兰阳性菌所致感染2 医院获得性肺炎 社区获得性肺炎 复杂性皮肤/皮肤软组织感染 推荐疗程为
29、10-14天；最长疗程为28天；尚无利奈唑胺疗程超过28天安全性和疗效方面的资料2 初始用药仅限于在医院内经专业医生推荐后应用 对于伴有确诊或疑诊的革兰阴性菌感染，须采取联合用药方案2 应根据临床治疗指南合理用药2,French G. Int J Clin Pract. 2001;55:59-63. 斯沃(利奈唑胺)产品特性概述。New York, NY: Pfizer Inc; August 2005.,第一个全新噁唑烷酮类合成抗菌药物,2018/9/13,54,独特的抗菌作用机制 阻断细菌核糖体蛋白合成(阻止70S始动复合物形成)1 与其他类抗菌药物之间几乎没有交叉耐药性2 对大多数临床重
30、要的革兰阳性菌有效 口服生物利用度为1003 按600mg q12h剂量给药耐受性较好2 肾功能不全或轻、中度肝功能受损无须调整剂量3 每周须进行一次血常规监测，以观察骨髓抑制情况3 用药过程中有神经病变(周围神经和视神经)的报道3 有乳酸酸中毒的报道4 罕见血清素综合症3 几乎所有抗菌药(包括利奈唑胺)均有伪膜性结肠炎的报道3,1. Swaney GM, et al. Antimicrob Agents Chemother. 1998;42:3251-5. 2. French G. Int J Clin Pract. 2001;55:59-63. 3.斯沃(利奈唑胺)产品特性概述。New York, NY: Pfizer Inc; August 2005. 4. 斯沃美国产品使用说明书. New York, NY: Pfizer Inc; November 2005.,第一个全新噁唑烷酮类合成抗菌药物,谢 谢,
