1、恶性肿瘤的综合治疗,石远凯 中国医学科学院中国协和医科大学,肿瘤治疗历史的回顾,肿瘤外科治疗原则的确立,1894年Halsted发明乳腺癌根治手术，使乳腺癌手术复发率由58%85%降至6%，形成外科治疗恶性肿瘤的原则。,Halsted原则:在手术治疗恶性肿瘤时，要广泛整块切除肿瘤，包括周围软组织、筋膜及肌肉，同时完整切除区域性淋巴结。,应用这一原则，在20世纪上半期发展了各部位肿瘤的切除术,1905年 Wertheim宫颈癌根治术 1906年 Grile 颈淋巴结根治性切除术 1908年 Miles 直肠癌腹会阴联合根治术 1933年 Graham 支气管肺癌全肺切除术 1935年 Whipp
2、le 胰腺癌根治术,根治术的结果,提高了恶性肿瘤的生存率 产生了错觉,肿瘤外科治疗就是患肿瘤的器官切除术 强调根治，忽视器官功能 60年代出现超根治术，创伤很大，但 没有提高生存率,单一手术不能解决问题 综合治疗兴起,肿瘤放射治疗的发展,1895年 Roentgen 发现X线,1896年 Becquerel 发现放射性,1898年 Curios 发现镭,1920年 200千伏X线治疗机问世 开始深部X线治疗,20世纪40年代前放疗设备简陋，性能低下，对放射线作用机理缺乏认识，使放疗效果未能充分显示。,20世纪50年代后,接触治疗机 深部X线治疗机 60Co远距离治疗机 各类加速器 后装近距离治
3、疗 适用于任何部位的各种肿瘤,近年来放疗的新发展 计算机模拟的三维适形放疗使放射线高剂量区在体内的分布与所需治疗的病灶区（靶区）完全一致。,放射生物的研究对放射线的作用 机制有了深入认识,改变放射治疗模式 放射增敏剂的应用 减少放疗对正常组织的损伤,放射治疗是恶性肿瘤的主要治疗手段之一，所有肿瘤患者的70%左右需放疗。,放疗的局限性,放射敏感性和肿瘤细胞负荷成反比 肿瘤病灶内如果血供差，肿瘤细胞乏氧，对放疗敏感性差,肿瘤内科治疗的发展,肿瘤内科的历史:,1946年 Gilman 和Philips 用氮芥治疗恶性淋巴瘤 近代肿瘤化疗的开端 1957年 Arnold 合成环磷酰胺Duschinsh
4、y 合成5-氟脲嘧啶取得明显的临床疗效，肿瘤化疗受到重视 70年代 顺铂和阿霉素进入临床肿瘤内科在睾丸肿瘤、滋养细胞肿瘤和儿童白血病已取得根治性效果肿瘤内科追求的目标由姑息到根治,进入90年代以后肿瘤内科的新进展, 作用机制新颖的新药进入临床抑制微管蛋白的解聚：紫杉类 (紫杉醇、泰素帝)拓扑异构酶抑制剂：喜树碱类（伊立替康、拓扑替康）分子靶点药物：EGFR酪氨酸激酶受体抑制剂（STI-571、Iressa）单克隆抗体：抗CD20单抗（美罗华）抗HER2单抗（Herceptin） ,进入90年代以后肿瘤内科的新进展,高剂量化疗和自体造血干细胞移植在实体瘤治疗中的应用多药耐药基因的发现、生物和基因
5、治疗的临床应用对肿瘤宿主的认识逐渐深入：肿瘤细胞免疫和抑癌基因,进入90年代以后肿瘤内科的新进展 支持治疗加强,造血刺激因子（rhG-CSF、rhGM-CSF、 EPO） 5-HT3受体拮抗剂,肿瘤内科治疗药物的发展（一）,肿瘤内科治疗药物的发展(二),肿瘤内科治疗药物的发展（三）,肿瘤内科治疗的水平,1.可根治的肿瘤（治愈率30%） 3. 姑息疗效滋养细胞肿瘤 肾癌睾丸生殖细胞肿瘤 黑色素瘤霍奇金病 子宫内膜癌Burkitt淋巴瘤 前列腺癌大细胞淋巴瘤 慢性白血病儿童急性淋巴细胞白血病 多发性骨髓瘤儿童神经母细胞瘤 头颈部癌Wilms瘤 胃肠道癌 2.少数病人可能根治的肿瘤（治愈率30%)
6、4.配合手术/放疗可提高治愈率急性粒细胞白血病 乳腺癌成人急性淋巴细胞白血病 大肠癌骨肉瘤 骨肉瘤小细胞肺癌 软组织肉瘤乳腺癌 部分卵巢癌非小细胞肺癌肝癌（动脉化疗） 视网膜母细胞瘤神经母细胞瘤,肿瘤内科治疗的疗效分级较好： 有效率 50%一般： 有效率 20%50%较差： 有效率 20%,化疗的适应证 1.造血系统恶性疾病 白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等。 2.化疗效果较好的实体瘤 皮肤癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎睾丸肿瘤、小细胞肺癌等。 3.实体瘤手术切除或局部放疗后的巩固治疗。 4.局部晚期的卵巢癌、非小细胞肺癌、头颈部癌和乳腺癌，可先化疗，以后争取手术。介入治疗可使肝癌、肾癌易于切除提
7、高治愈机会。 5.实体瘤已有广泛播散或远处转移，不适于手术切除或放疗者。 6.实体瘤手术或放疗后复发或播散者。 7.癌性积液，通过腔内注射化疗药物，常使积液控制或消失。 8.肿瘤所致上腔静脉、呼吸道、脊髓压迫或脑转移致颅内压增 高，常先用化疗以减小体积，减轻症状，再进行手术或放疗。,抗肿瘤药物的作用机制和分类,目前常用的抗肿瘤药近百种 传统分类：烷化剂、抗代谢药物、抗生素、植物药、 激素、杂类 新 分 类：干扰核酸合成的药物 干扰蛋白质合成的药物 直接与DNA结合，影响其结构和功能的药物 改变机体激素平衡，从而抑制肿瘤的药物 近年来新进展：单克隆抗体 分子靶点药物,一、干扰核酸合成的药物在不同
8、环节阻止DNA的合成，抑制细胞分裂增殖，属于抗代谢物1. 二氢叶酸还原酶抑制剂（抗叶酸制剂）：甲氨喋呤（MTX）等2. 胸苷酸合成酶抑制剂：5-氟脲嘧啶（5-Fu），呋喃氟脲嘧啶（FT-207）、优福啶（UFT）等3. 嘌呤核苷酸互变抑制剂（抗嘌呤制剂）：巯嘌呤（6-MP）、6-硫嘌呤（6-TG）4. 核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲（HU）5. DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷（Ara-C）等,二、干扰蛋白质合成的药物 1. 影响微管蛋白装配、干扰有丝分裂中纺锤体形成，使细胞停止于分裂中期：VCR、VLB、VP-16、秋水仙碱和紫杉类 2. 干扰核蛋白体功能阻止蛋白质合成：三尖杉酯碱 3. 影响氨基酸
9、供应阻止蛋白质合成：L-门冬酰胺酶,三、直接与DNA结合，影响其结构和功能的药物1. 烷化剂：氮芥（HN2）、环磷酰胺（CTX）、噻替哌2. 破坏DNA的金属化合物：顺铂（CDDP）3. DNA嵌入剂：多为抗生素，如柔红霉素、阿霉素、 表阿霉素、米托蒽醌、放线菌素D4. 破坏DNA的抗生素：丝裂霉素（MMC）、博莱霉素（BLM）5. 拓扑异构酶抑制剂：喜树碱类,四、改变机体激素平衡从而抑制肿瘤的药物1. 通过激素治疗和内分泌腺的切除，使肿瘤缩小：乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌和部分卵巢癌2. 通过竞争肿瘤表面的受体而干扰激素对肿瘤的刺激三苯氧胺 雌激素受体乳腺癌抗雄激素药物 雄激素受体
10、前列腺癌肾上腺皮质激素影响脂肪代谢淋巴细胞溶解急性淋巴细胞白血病及淋巴瘤,单克隆抗体和分子靶点药物,单克隆抗体抗CD20单抗：美罗华抗HER2单抗：Herceptin 同位素标记的单克隆抗体131I标记抗CD20单抗：Bexxar90Y标记抗CD20单抗:Zelvalin 分子靶点药物EGFR酪氨酸激酶抑制剂：STI-571、Iressa,肿瘤内科的几个重要概念,细胞增殖动力学 增殖周期1、 合成前期（G1）2、DNA合成期（S）：对干扰核酸合成的药物敏感3、合成后期（G2）：4、有丝分裂（M）：对长春新碱、秋水仙碱类、鬼臼碱类敏感所有作用于DNA的药物对整个周期中的细胞均有杀伤作用,抗肿瘤药
11、物的分类 细胞周期特异性药物（CCSC）只作用于细胞周期某一时相的药物 细胞周期非特异性药物（CCNSC）作用于细胞周期所有时相的药物,CCNSC 和CCSC 的区别,肿瘤细胞数量的概念 化疗的效果与肿瘤细胞的数量成反比 一定剂量的有效药物杀伤一定比例的肿瘤细胞 肿瘤细胞数量低时尽早开始化疗 手术、放疗减瘤后可为化疗创造条件 化疗后配合应用0级动力学（一定剂量杀灭一定数量）的免疫治疗提高疗效,肿瘤病人开始治疗时细胞数量约101012； 使细胞数量减少23个数量级，即达完全缓解。 完全缓解时残存的肿瘤细胞仍可达10810； 这些亚临床肿瘤是复发、转移的根源。 诱导阶段完全缓解，只是取得根治的第一
12、步。 强化治疗可能使残存细胞降低到106以下，机 体免疫可能消灭的数量； 正在寻找能促进、加强免疫的方法，使更多病人得到根治。,根治的概念 白血病和恶性淋巴瘤治疗的治疗模式 诱导缓解强化治疗巩固治疗正被逐渐用于实体瘤，如小细胞肺癌 强化治疗 可用放疗/手术 序贯化疗更合理 清除残存肿瘤细胞 睾丸肿瘤或小细胞肺癌化疗后再手术清除耐药细胞,联合化疗方案组成的原则,两种以上作用机制不同的药物组成 周期非特异性药物和作用于不同时相的周期特异性药物配合 各药的毒性不相重复 一般34个药物最好,剂量强度（Dose Intensity, DI）某些肿瘤的疗效与单位时间内的化疗效量相关，以每周每平方米体表面积
13、的给药剂量计算（mgm2w1），而不计较给药途径。相对剂量强度是实际给药的DI与标准DI之比。,剂量强度的应用DI的基础：剂量效应曲线为线性关系 剂量越高，疗效越大必须是敏感肿瘤：淋巴瘤、睾丸肿瘤、乳腺癌、 小细胞肺癌DI是高剂量化疗的基础不敏感肿瘤DI与疗效无线性关系: 软组织肉瘤、 大肠癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤,给药途径和方法（一）1. 给药途径：提高局部药物浓度、生物利用度和疗效2. 给药方法：CCNSC 静脉和动脉内一次推注CCSC 缓慢滴注、肌注或口服3. 间断和序贯：间断大剂量给药最大限度杀伤肿瘤细胞， 机体正常组织得到充分恢复小剂量每日一次或隔日给药的方法已被抛 弃，但对CCS
14、C治疗白血病小剂量给药好序贯应用 合理，CCNSC可使G0期进入增殖期，再用CCSC,给药途径和方法（二）4. 治疗周期长短的设计至少应包括几个细胞增殖周期增殖周期时间短的肿瘤和一些增殖肿瘤相对较短的肿瘤，在68周内给药34次比较合理，在一个增殖周期内给药23次疗效明显 5. 治疗的时限实体瘤的治疗模式：诱导缓慢清除残存巩固治疗，不做维持治疗,药物合用有些抗肿瘤药物的效果受其它类药物的影响CTX：之前给予苯巴比妥 降低疗效之前给予氢化可的松 提高疗效Herceptin 与ADM 合用：提高乳腺癌疗效，加重心脏毒性,给药个体化病人的机体状况不同及肿瘤的不均一性，个别对待成为临床治疗的基本原则之一
15、。,耐 药,天然性耐药 获得性耐药 多药耐药,克服耐药的方法 1.抑制p-gp泵出作用的药物：异搏定、利血平、酚噻嗪 2.TNF、免疫毒素、抗p-gp抗体等 3.交替应用互不交叉耐药的化疗方案 4.最大限度消除巨大肿块，降低负荷是肿瘤治疗的原则 5.新作用机制的药物,克服耐药的方法与生物反应调节剂并用或序贯应用与单克隆抗体治疗联合应用：美罗华、 Herceptin,化疗时的注意事项1.治疗前明确病理或细胞学诊断，一般不做诊断性化疗或安慰性化疗2.主要脏器功能正常3.化疗前要有详细的治疗计划4.长期随访5. 疗中观察毒副反应，及时调整剂量或停药,化疗的护理1. 防止组织坏死和栓塞性静脉炎2. 减
16、轻胃肠道反应3. 预防感染、出血4. 注意粘膜、皮肤反应5. 防止肾损伤,肿瘤综合治疗的原则和实践,肿瘤综合治疗的定义根据病人的机体状况、肿瘤的病理类型、侵犯范围（病期）和发展趋向，有计划地、合理地应用现有的治疗手段，以期最大限度地提高治愈率，改善病人的生活质量。,肿瘤内科在综合治疗中的地位1、术后应用消灭可能的微小转移，提高外科治愈率。辅助化疗（adjuvant chemotherapy）2、术前化疗可降低肿瘤负荷和及早控制远处转移。新辅助化疗（neo-adjuvant chemotherapy）3、不能手术或不宜手术的病人，在化疗后变为可以手 术。对于不能完全切除的病人，对残余肿瘤进行化疗
17、 或 放疗4、不宜外科治疗如多发或广泛播散的病人，以内科治疗为主。,临床肿瘤医生的责任如何掌握和安排各种有效的治疗手段，提高疗效，治愈更多的病人。“合理、有计划地”就是要事先多商量，充分估计病人最大危险是局部复发还是远处转移，最大限度地做到合理安排。,外科治疗的局限性1. 某些局限性肿瘤，单一手术即可治愈2. 很多病人单靠手术不能防止复发和转移3. 有些肿瘤即使使用了超根治，也不可能取得根治性效果4. 如果手术合并化疗/放疗，即使姑息性手术，也能使很多病人取得较好效果。,放疗的局限性放疗已能根治很多肿瘤配合其它疗法可以提高疗效,化疗的局限性在多数肿瘤仍是姑息性治疗，某些肿瘤已可根治对肿瘤细胞的
18、选择性抑制作用不强全身毒性较大,中医的位置调整机体抗病能力，减轻其它治疗的副作用对肿瘤的局部控制作用较差,综合治疗的原则一、明确目的 安排的顺序符合肿瘤细胞生物学规律1. 病人的机体状况，特别是免疫和骨髓功能2. 局部与播散哪一个是主要威胁或首先需要解决的问题3. 治疗给病人带来的益处和负担二、合理安排,综合治疗的基础 正确处理三方面的问题1、病人和肿瘤2、局限和播散合理安排的前提3、充分衡量治疗给病人带来的益处和负担,充分了解每位病人的机体情况（各器官、内分泌、免疫功能）、肿瘤的各种特点（包括分子生物学、受体和功能）及侵犯范围，从而使治疗充分合理和个体化，是较大幅度提高治愈率的关键。,基因和免疫调控对肿瘤的作用 如何克服耐药 保留机体功能、提高生活质量,展 望,
