1、急性心力衰竭诊断和治疗指南解读 活性药物治疗,北京协和医院 朱文玲,急性心力衰竭诊断和治疗指南背景,急性心衰药物进展缓慢，有价值的新药寥寥无几；缺少大样本前瞻随机对照试验，治疗证据匮乏；治疗缺少规范，死亡率高居不下。 我国部分医院调查：心衰占住院CVD的16.3%-17.9%；病因多为冠心病；慢性心衰加重为主；入院时心功能III级为多。,急性心衰的临床分类,急性左心衰竭 (1) 慢性心衰急性失代偿 (2) 急性冠脉综合征 (3) 高血压急症 (4) 急性瓣膜功能障碍 (5) 重症心肌炎和产后心肌病(6) 严重心律失常急性右心衰竭非心原性急性心衰高心排出量综合征严重肾脏疾病（心肾综合证）严重肺动
2、脉高压大块肺梗死,急性心衰血液动力学紊乱,心输出量（CO），血压， 外周组织和器官灌注不足，脏器功能和末稍循环障碍 严重时心源性休克 LVEDP，PCWP,急性肺水肿 右室舒张压升高，体循环静脉压升高、水钠滞留，循环淤血,急性心肌梗死Killip分级,级：无心衰 级：心衰，两肺中下部有湿啰音，占肺野下1/2，奔马律，X线胸片有肺淤血 级：严重心衰，肺水肿，细湿啰音遍布两肺（超过肺野下1/2） 级：心源性休克、低血压 （SBP90mmHg）、紫绀、出汗、少尿,急性心肌梗死Forrester分级,PCWP CI 外周灌注状态mmHg L/（minm2） 级 18 2.2 无肺淤血及外周灌注不良 级
3、 18 2.2 有肺淤血 级 18 2.2 有周围组织灌注不良 级 18 2.2 有肺淤血和组织灌注不良,心源性休克诊断标准,SBP90mmHg/平均动脉压下降30mmHg/高血压患者SBP较原来下降60mmHg，且至少持续30minPCWP15mmHg心排指数（CI）2.2L/minm2组织和脏器低灌注状态，如神志改变、肢体湿冷、紫绀、尿量减少（0.5ml/kgh）,急性心衰的治疗目标,基本病因及急性心衰诱因治疗 缓解呼吸困难 稳定血流动力学状态，维持SBP90mmHg 纠正水、电解质紊乱和酸碱平衡失调 保护重要脏器，防止功能损害 降低死亡危险，改善近期和远期预后,急性左心衰竭的实验室和辅助
4、检查,心电图 胸部X线检查 超声心动图 动脉血气分析 常规实验室检查 心肌坏死标志物：心肌肌钙蛋白T或I（cTnT或cTnI）肌酸磷酸激酶同工酶（CK-MB）肌红蛋白,BNP/NT-proBNP,(1）用于心衰诊断鉴别诊断 （2）危险分层（3）预后评估 BNP400ng/L, NT-proBNP1500ng/L：心衰可能性很大,急性左心衰竭的处理流程,急性心衰血管活性药物的选择应用,收缩压 肺淤血 推荐的治疗方法100mmHg 有 呋塞米+血管扩张剂90100 mmHg 有 血管扩张剂（或）正性肌力药物90 mmHg 无，亦无颈静脉充盈 快速补充血容量90 mmHg 有 1.血流动力学监测（P
5、CWP应18mmHg）2. 正性肌力药物：多巴胺或（和）多巴酚丁胺3. 去甲肾上腺素,心源性休克提倡血流动力学监测，作为治疗的依据,SBP85mmHg，PCWP18mmHg： 多巴胺升压 效果欠佳时合用左西孟旦/多巴酚丁胺 升压正性肌力药物和补充血容量后SBP90mmHg，伴灌注不足时用去甲肾上腺素应用升压药后SBP85mmHg，PCWP18mmHg： 血管扩张剂如硝酸甘油或硝普钠； 利尿剂经升压药，正性肌力药和血管扩张剂应用后， 心功能和组织低灌注，外周微循环状态改善不显著： 加用磷酸二酯酶抑制剂（米力农、氨力农） IABP,正性肌力药 拟交感神经药和其他,洋地黄甙 儿茶酚胺类 （多巴胺，多
6、巴酚丁胺，去甲肾上腺素） 钙增敏剂 （左西孟旦） 磷酸二酯酶抑制剂 （米力农，氨力农）,急性心衰常用的正性肌力药物,药 名 应用方法和剂量 多巴胺 1.急性心衰伴低血压和低尿量，以增加肾血 (IIa, C) 流和利尿作用，2g/kgmin 静滴2.急性心衰伴低血压（正性肌力作用）2g/kgmin 静滴多巴酚丁胺 24g/kgmin 持续静滴 (IIa, C)左西孟旦 首剂1224g/kg 静注（大于10min） (I,B) 继以0.1g/kgmin 静滴， 米力农 首剂2550g/kg静注（大于10min） (IIb, C) 继以0.250.5g/kgmin 静滴氨力农 首剂0.50.75mg
7、/kg 静注（大于10min） (IIb, C) 继以510g/kgmin 静滴毛花甙丙 0.4mg/+ 5% GS 20ml IV (2周内没用过） (IIa,C) 2-4h后(必要时)，西地兰0.2mg/0.4mg 用法同前,拟交感神经药,儿茶酚胺类作用机制,多巴胺 多巴酚丁胺 1(心肌兴奋） + + 2（血管扩张） + 弱 （血管收缩） + + 多巴胺受体 + _(血管扩张） 作用 升压,强心 强心,心力衰竭心源性休克,心衰 剂量过大 心率加快,血管收缩 心率加快 剂量 3-5g/kg/min 3-5g/kg/min,正在应用受体阻滞剂患者不推荐应用多巴酚丁胺和多巴胺,去甲肾上腺素,兴奋
8、外周血管受体具有血管收缩作用，使血压升高； 兴奋心脏1受体具有正性肌力作用 适用于心源性休克，但不是首选，在多巴胺治疗效果不满意时用 静脉滴注，剂量8-12g/min（0.5-30 g/min )，半衰期为3分钟 不良反应：头痛，心动过速，血压升高和血管过度收缩等,肾上腺素,兴奋1和 2受体，正性肌力/变时性 大剂量介导受体，正性肌力/血管收缩 用于心脏骤停 0.5-1mg 中心静脉内注射 不良反应：心动过速，心律失常 禁忌：晚期妊娠（诱导子宫收缩）,异丙肾上腺素,受体激动剂（ 1 2） 正性肌力/扩血管 用于阻滞剂过量或先前用阻滞剂的患者心脏手术后 不良反应：心动过速，心律失常，加重心肌缺血
9、 禁忌：心肌缺血,左西孟旦(levosimendan),钙增敏剂和K-ATP通道开放剂，既有正性肌力和扩血管双重功能不增加心肌cAMP浓度，不增加心肌细胞钙浓度，而是增加心肌肌丝钙反应性ATP依赖性K通道开放作用使血管扩张,左西孟旦提高钙的反应性使钙紧密与肌钙蛋白C结合而增强心肌收缩力。,左西孟旦药代动力学,静脉用药自身半衰期1小时，活性代谢产物的清除半衰期75-80小时，结束静脉用药后活性代谢产物的血浆达峰时间为2天静滴左西孟旦24小时后，其作用可持续7-9天,左西孟旦药临床试验,LIDO试验（Efficacy and safety of intravenous levosimendan c
10、ompared with dobutamine in severe low-output heart failure) CASINO试验（Calcium Sensitizer or Inotrope or None in Low-Output HF study) REVIVE试验（The Randomized multicenter Evavluation of IntraVenous levosimendan Efficacy vs Placebo in the short-term treatment of decompensated HF) SURVIVE试验（The SURVival
11、of patients with HF in Need of IntraVEnous Inotropic Support),LIDO：双盲双模拟，左西孟旦 vs dobutamine, 严重低心排心衰患者203例， 主要终点：静滴结束时CO增加30，PCWP下降25的患者百分数,LIDO短期血液动力学疗效,LIDO 30天和180天生存曲线,CASINO：299例失代偿低心排心衰患者，左西孟旦 vs 多巴酚丁胺 vs 安慰剂主要终点：死亡、因心衰恶化再住院的联合终点试验进行到6个月，左西孟旦生存显著获益，停止试验,REVIVE I 试验：24h和第5天心衰改善左西孟旦优于安慰剂，无改变和恶化也
12、优于安慰剂血浆BNP和Cr与安慰剂比较显著下降,(n=100),左西孟旦SURVIVE试验,死亡率（%）,左西孟旦组与多巴酚丁胺组比较无统计学差异,P=0.401,左西孟旦小结,左西孟旦已用于治疗3000多例心衰患者，欧洲心衰指南建议左西孟旦可用于继发于心肌收缩功能障碍的低排心衰患者（IIa, B) 正性肌力和扩血管双重作用，钙增敏正性肌力作用，不增加死亡率 用于低心排，左室充盈压高的失代偿心衰，改善血液动力学和症状，更适用于缺血性心脏病和使用阻滞剂的患者 推荐剂量：12-24g/kg IV (10min)0.1-0.2 g/kg /min 静脉滴注 24h 适于严重失代偿心衰患者短期用药治疗
13、效果：CO增加，PCWP和全身阻力下降 不良反应：低血压、头痛、头晕、恶心,磷酸二酯酶抑制剂,调钙蛋白,磷酸二酯酶抑制剂米力农(milrinone) 作用机制,抑制心脏和外周血管平滑肌的cAMP降解cAMP致心肌收缩增加，外周血管扩张不影响心率和血压，不增加心肌耗氧量 cAMP增加可诱发室性心律失常,米力农 OPTIME-CHF试验,949例慢性心衰急性加重患者接受试验 与安慰剂比较，米力农没有进一步获益反而引起更多并发症，如新发生房颤，持续低血压，全因死亡率无获益,米力农,美国，英国批准米力农静脉注射用于急性心衰治疗 应用米力农大于48小时缺乏有效性和安全性证据 长期口服增加室性心律失常和死
14、亡率,米力农适应症,心脏移植前的终末期心衰 心脏手术后的急性心力衰竭 难治性心力衰竭,米力农用法和剂量,50ug/kg 缓慢IV （10min)，0.375-0.750ug/kg/min静滴 12-48h 全天最大剂量1.13mg/kg 肾衰时减量，剂量根据肌酐清除率肌酐清除率20ml/min/1.73m2米力农剂量 0.28ug/kg/min,米力农禁忌症,AMI 主动脉瓣狭窄 肥厚型梗阻型心肌病,2009ACC/AHA心衰指南,难治性终末期心衰患者可考虑持续静脉滴注 正性肌力药以减轻症状,难治性终末期心衰患者不推荐常规间断静脉 滴注血管活性药物和正性肌力药,2009ACC/AHA心衰指南
15、正性肌力药,当前或既往症状性心衰，低EF患者长期静脉应用正性肌力药可能有害，不推荐使用。 除非晚期心衰患者标准药物治疗不能稳定病情需要缓解症状时可以使用静脉正性肌力药。,急性心衰常用的血管扩张剂,药 名 应用方法和剂量硝酸甘油 起始剂量为5-10g/min，最大可达 (I,B) 150g/min静滴二硝酸异山梨酯 起始剂量1mg/h，最大剂量可达8mg/h硝普钠 起始剂量10g/min，逐渐增加至 (I,C) 50250g/ min奈西立肽 可采用下列二种方法： (IIa,B) 首剂12g/kg静注，继以0.0050.02g/kgmin静滴维持，根据血压和症状每3h增加剂量0.005g/kgm
16、in，最大剂量0.03g/kgmin固定剂量0.010.03g/kgmin持续静滴乌拉地尔 28g/kgmin静滴，最大剂量12 g/kgmin； (IIa,C) 伴严重高血压者，可先缓慢静注，25mg稀释至10 ml如血压下降不明显，再次静注12.5 mg，尔后继以静滴。可与多巴胺合用,Nitroglycerin 硝酸甘油,适应证 早期急性心衰 慢性心衰急性失代偿 用法 静脉（5-10g/min，以0.1-0.2g/kg/min递增) 舌下含 喷雾,血液动力学效应 扩张静脉减轻心脏前负荷 减少心肌耗氧量 减低冠状血管阻力 增加心内膜灌注 注意 剂量大 BP 心率 持续静滴致耐药 低容量时不用
17、,Nitroprusside 硝普钠,用于急性心衰及慢性心衰加重机制：产生NO和亚硝基盐cGMP 平滑肌松弛，强有力扩张动脉静脉，减轻心脏前后负荷60-90S起作用，停药20-30min扩血管作用消失0.1-0.2g/kg/min渐增至4-5g/kg/min应用不72h (避免氰化物中毒） 检测BP，血气,血液动力学效应外周阻力（SVR 1000-1200）LV充盈压及容量（PCWP18-20mmHg)SV CO瓣膜关闭不全减轻 心肌耗氧量 冠脉血管阻力 灌注压使冠脉血流及心肌灌注改善,重组人B型利钠肽(rhBNP） 奈西立肽（nesiritide）,DNA基因重组技术、大肠杆菌为生产菌种 3
18、2个氨基酸、分子量：3464 Da 与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、生物活性和空间立体结构，因此具有相同的作用机制,重组人B型利钠肽(rhBNP） 奈西立肽（nesiritide）,机制 心室的体积和压力增高可导致血浆内BNP值的升高，升高的程度与心室扩张和压力超负荷成正比 BNP和内皮和平滑肌细胞表面的NPR-A结合,使cGMP增加，血管扩张 抑制RAS 抑制近曲小管钠重吸收，排钠利尿,rhBNP作用机制和代谢失活,GC = 鸟苷酸环化酶; cGMP = 环一磷酸鸟苷； GTP 三磷酸鸟苷； PKG-1 = cGMP依赖蛋白激酶; RA = 特异性A型利钠肽受体； RC C型利钠肽受体
19、 资料来源： Burnett JC Jr. J Hypertens. 1999;17(suppl 1):S37S43.,BNP利尿排钠作用部位,(资料来源：Burger, MD. Congestive Heart Failure 2005;11(1):30-38),迅速纠正血流动力学紊乱,随机双盲对照试验研究,16例患者随机分组，连续静脉滴注4小时,RAP = 右房压力； PCWP: 肺毛细血管楔压； SVR：体循环阻力； SVI：心博指数； CI：心脏指数 资料来源：Abraham WT et al. J Cardiac Fail. 1998;4:3744.,B型利钠肽给药3小时PCWP变化
20、(n=127) 急性充血性心力衰竭的扩血管治疗试验 (VMAC),*与对照组比较，P 0.05 与硝酸甘油组比较，P 0.05,PCWP：肺毛细血管楔压 资料来源：VMAC Investigators. JAMA. 2002;187:15311540.,PCWP变化值 (mm Hg),PCWP绝对值 (mm Hg),时间,时间,15 min,30 min,1 h,2 h,3 h,BL,18,20,22,24,26,28,30,15 min,30 min,1 h,2 h,3 h,BL,10,7,4,1,*,*,*,*,*,*,硝酸甘油组 (n=52),我国 rhBNP （新活素）2期临床试验 血
21、液动力学改善PCWP下降,新活素组 (n=54),# 与硝酸甘油比较，P0.001 与硝酸甘油比较，P0.05,肺毛细血管楔压(PCWP)变化值,ITT人群分析,不良事件的发生率均衡分布,P0.969,试验组和对照组间的不良事件发生率基本呈均衡分布，无显著差异,低血压：1.9%,#,#,#,*,Changes of plasma concentration levels of Ang II in rhBNP group and NTG groupNote: compared with baseline, # P0.01； compared with baseline, P0.05compare
22、d with NIT group, * P0.01；compared with NTG group, P0.05,Ang,II,Fu XH. ACC 57th Annual Scientific Session. 2008; 51(3).,对血管紧张素-II有显著抑制作用.,新活素药代动力学,起效时间 2-15min 最大药效时间 30min T1/2 18min 独特的代谢/排泄途径 C型受体分解失活(血管内皮细胞) 中性肽链内切酶 肾脏过滤清除(2%),起效快 不通过肾脏排泄，适用于肾功能不全者 扩张肾血管，增加肾小球过滤率 药效半衰期 清除半衰期，停药后药效仍持续2-3h,重组人B型利钠肽(rhBNP）总结,作为急性失代偿心力衰竭患者的辅助治疗 改善血液动力学、呼吸困难和全身症状 安全性良好，不引起肾功能恶化，可能发生低血压 无证据降低死亡率,急性肺水肿,速尿，吗啡，硝酸甘油或奈西立肽,血压,SBP 70mmHg 临床休克,NE 0.5-30 g/min 或多巴胺 5-20g/kg/min,SBP 70-100mmHg 临床休克,多巴胺 2.5-20g/kg/min 然后 NE,SBP 70-100mmHg 无临床休克,多巴酚丁胺 2.5-20g/kg/min + 多巴胺,SBP 100mmHg,硝酸甘油 10-20g/min （开始） 奈西立肽,急性心衰治疗图示,谢 谢,
