1、多发性骨髓瘤诊治若干问题,多发性骨髓瘤（MM）是一种骨髓中浆细胞异常增生,单克隆免疫球蛋白增高的恶性血液系统肿瘤临床特点：发病率高：居血液系统肿瘤的第二位,3-4/10万/年合并症多：肾功能损害、病理性骨折、贫血难以治愈：每年约30,000以上患者死于疾病进展、耐药和并发症,多发性骨髓瘤疾病概况,B细胞的发育阶段,发育场所：骨髓、腔上囊（鸟类） 两个阶段：中枢免疫器官(骨髓)中的抗原非依赖期经过选择并发育成熟（75%细胞凋亡）外周免疫器官中的抗原依赖期经抗原刺激和T细胞辅助，活化、增殖，再经滤泡DC选择，分化 为抗体形成细胞(浆细胞)和记忆B细胞,异常浆细胞的发生,Arthur L. Shaf
2、fer, et al. Nature. 2008 July 10; 454(7201): 226231.,？,异常浆细胞是从淋巴细胞发育而来，停滞在浆细胞阶段而不发生凋亡。 大量恶性浆细胞增生浸润骨髓和髓外组织，并产生大量单株免疫球蛋白和轻链，导致一系列临床表现，包括骨质破坏、贫血、高钙血症、反复感染、高黏滞 综合征及肾功能不全等，最终形成多发性骨髓瘤（MM）。,关于骨髓瘤-您知道多少？,发病情况如何？ 成年病，平均年龄：中国55岁，欧美65岁 约占所有恶性肿瘤1%， 血液系统恶性肿瘤的10% 男性患者多于女性（23:1） 发病率呈逐年上升趋势环境等致病因素人类寿命的延长,关于骨髓瘤-您知道多
3、少？,骨髓瘤细胞增殖的结果是什么？ 骨破坏：持续不可解释的腰背痛伴体重减轻、 骨质疏松、不明原因的骨折等 免疫力下降：反复或持续的感染 造血功能异常：贫血、白细胞减少和/或血小板减少 肾功能损害：出现泡沫尿，尿蛋白阳性，肾功能异常 血钙升高 其它：有症状的高粘滞血症、淀粉样变等,多发性骨髓瘤有哪些症状？,HyperCalcemia 高钙血症,Renel Impairment 肾损伤,Anemia 贫血,Bone Disease 骨病,CRAB,螃蟹症状,生活质量下降,MRI; CT; PET 细胞遗传学/FISH /FICTION 血清游离轻链检测 新的分子水平检测,血 全血细胞计数 血生化（
4、肝肾功能） 2微球蛋白 CRP; LDH 血清蛋白电泳；免疫固定电泳 免疫球蛋白定量 轻链 尿 尿蛋白电泳；免疫固定电泳 轻链 24h尿蛋白定量 骨髓穿刺/活检 X线 骨骼摄片,多发性骨髓瘤需要做哪些检查？,常规检查,选择性检查,实验室检查,骨骼检查,根据增多的免疫球蛋白可分为： IgG IgA IgD IgM IgE 轻链型 双克隆型 不分泌型,关于骨髓瘤-您知道多少？,IgG型：易发生感染。,IgA型：高血钙、高粘滞综合症和淀粉样变性发生机会较多； 易造成肾功能损伤。,IgD型：易转变为浆细胞白血病，髓外浆细胞瘤。,轻链型：链型居多。,不分泌型：浆细胞形态更加幼稚、骨质破坏更加突出。,多发
5、性骨髓瘤分期(Durie-Salmon分期),多发性骨髓瘤分期（国际分期体系）,ISS分期对预后意义重大,修订的R-ISS国际预后分期标准,MM 分期,R-ISS：修订的国际预后分期；FISH：荧光原位杂交技术；iFISH：指用CD138（一种骨髓瘤细胞阳性表达的标志）磁珠筛选后的中期FISH，筛选后的FISH较普通FISH检测的阳性率高。,Bence-Jones蛋白的实验室发现,自1850年英国的Macintyre首次报道了1例表现为乏力、广泛骨痛和尿频的病例,并发现该病人的尿中有大量“遇热凝固的物质”,这种物质后来被著名的病理学家Bence Jones进一步证实,并命名为Bence-Jon
6、es蛋白。,Santiago Ramon Y. Cajal 1852-1934,Paul Gerson Unna 1850-1929,1890年 Paul Unna and Ramon Cajal 发现导致多发性骨髓瘤的细胞是一种浆细胞,多发性骨髓瘤的发展史,关于骨髓瘤-您知道多少？,骨髓瘤是一种起源于“浆细胞”的肿瘤多发性骨髓瘤是骨髓中异常浆细胞克隆性增殖的一种恶性血液病，约占所有恶性血液肿瘤的10，平均生存期为34年 。正常情况下，浆细胞合成人体必须的抗体-免疫球蛋白，对抗病原微生物的入侵。当这些浆细胞转变成“恶性浆细胞”时，就是“骨髓瘤细胞”，所合成的免疫球蛋白是“无功能”的（异常免疫球
7、蛋白），称之为“M蛋白”。,关于骨髓瘤-您知道多少？,为什么会得骨髓瘤？目前尚不清楚但有些危险因素需高度警惕： 化学毒素：农业化工产品（农药、化肥） 石油化工产品 放射线、电离辐射 病毒：HIV病毒、肝炎病毒、疱疹病毒-8型 遗传因素：无明显的家族聚集性，少数家族有多发倾向,Kyle RA, et al. N Engl J Med. 2004, 28;351:1860-1873. Anderson KC et al, Nat Rev Cancer. 2007, 7:585-598. Kenneth et al, Lancet. 2009, 374:325-339.,MM主要发病机制,骨髓微环境
8、的改变,意义未明的单克隆免疫球蛋白病（MGUS) （多发性骨髓瘤前期疾病）,基因不稳定性,正常细胞,感染？ 炎症？,多发性骨髓瘤,？,多发性骨髓瘤( MM )疾病进展,AM Rajan1, et al. Blood Cancer Journal (2015) 5, e365.,MM相关基因不稳定性,多发性骨髓瘤：疾病进程与治疗,骨髓瘤的进程和治疗可以跨度许多年，有些患者可以有一个疾病惰性期，但最终进展到疾病活动期，必须要治疗。随治疗的进行，缓解时间不断缩短。,多发性骨髓瘤治疗指征,3. 定义更新：超高危SMM = 活动性MM,不仅仅是CRAB，而是SLiM CRAB S(浆细胞增多 60% ）
9、 Li (游离轻链比值100) M( MRI 一个以上病变） C (高钙血症） R(肾功能不全） A (贫血) B(骨病变）,MGUS、SMM、MM:CRAB症状 新诊断患者出现 浆细胞比例60% 游离轻链比值100 MRI提示1个以上骨病变,S. V. Rajkumar, et al, Lancet Oncol, 15 (2014), e538-e48.,骨髓瘤治疗“最终目标”,年轻患者,年老患者,完善的“整体治疗”提高治愈率,个体化序贯治疗疾病的长期控制,多发性骨髓瘤的治疗手段,化疗,放疗,支持治疗,移植,维持治疗,可供选用的治疗方式持续增加,1950-1960s,1970-1980s,1
10、990s,2000-2007,HDC,SCT,异体移植,非清髓 移植,双膦酸盐,沙利度胺,VAD,HDC,SCT,非清髓 移植,BISPH,沙利度胺,VELCADE,姑息,长期治疗,治愈,VAD,2007 ,HDC,SCT,非清髓 移植,BISPH,沙利度胺,万珂,雷利度胺,VAD,新药,雷利度胺,万珂,双膦酸盐,双膦酸盐,26S蛋白酶体是一个大的蛋白复合体，降解泛素标记的蛋白。,硼替佐米可逆性抑制26S 蛋白酶体的糜蛋白酶样活性。,抑制26S蛋白酶体的活性，阻止泛素标记蛋白的降解，影响多种细胞内信号级联反应。,非临床研究显示硼替佐米对多种肿瘤细胞具有细胞毒作用。,1,2,3,4,SmPC,
11、Janssen-Cilag 2004; Adams Drug Discov Today 2003;8:30715,蛋白酶体抑制剂硼替佐米的作用机理,硼替佐米,新药（免疫调节药物）,沙利度胺（反应停）： 沙利度胺与马法兰和地塞米松具有协同作用 副作用：便秘、嗜睡、震颤、浮肿，神经病变、深静脉血栓 雷利度胺沙利度胺的类似物联合地塞米松作为初治方案之一治疗难治复发患者的完全缓解率5%-10%毒副反应类似沙利度胺，通过肾脏代谢，肾功能不全者慎用,免疫系统的组成,来那度胺的免疫调节作用 Immunomodulation,Altering cytokine production T cell activa
12、tion Augmentation of NK cell function,自然杀伤细胞（NK细胞）,来那度胺的免疫调节作用,来那度胺能减轻骨髓瘤细胞的负荷,通过激活抑癌基因来阻滞细胞周期1,2 地塞米松可协同增强这一效应 通过激活caspase来诱导肿瘤细胞凋亡1-3 地塞米松可协同增强caspase的激活 减少生长因子和细胞因子的产生，包括VEGF和IL-6，并抑制TNF-，从而干扰了基质细胞的支持作用4,5,1. Verhelle D, et al. Cancer Res. 2007;67:746-755; 2. Gandhi AK, et al. Curr Cancer Drug Ta
13、rgets. 2010;10(2):155-167; 3. Herr I, Debatin K-M. Blood. 2001;98:2603-2614; 4. Kotla V, et al. J Hematol Oncol. 2009;2:36; 5. Dredge K, et al. Br J Cancer. 2002;87:1166-1172; 6. Hideshima T, et al. Semin Oncol. 2001;28:607-612; 7. Corral LG, et al. J Immunol. 1999;163:380-386.,IL-6=白介素6; TNF- =肿瘤坏死
14、因子; VEGF=血管内皮生长因子.,来那度胺的抗血管新生作用,The growth of the primary and metastatic tumors requires the development of new blood vessels, a process described as angiogenesis. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors are required for the formation of blood vessels during embryonic development
15、, wound healing, and carcinogenesis.,Lenalidomide,X,来那度胺影响MM微环境,迄今为止发现的直接参与破骨细胞分化的两种细胞因子,2006-2010 73% 56%2001-2005 63% 31%,Median 7.3 yrs,5 YEAR SURVIVAL BY AGE,AGE 65 YRS,AGE 65 YRS,Kumar et al- ASH 2012(Abstract #3972),一线使用新药改善了MM患者OS,4.6 yrs,not reach,数据更新至 2012年,多发性骨髓瘤治疗策略,支持治疗,巩固治疗,维持治疗,适合移植的患
16、者,不适合移植的患者,巩固 / 维持治疗,初始治疗初始治疗,复发治疗复发治疗,诱导方案推荐,诱导治疗,三药方案 Bortezomib/dex + IMiD/alklyator/anthracycline VTD* / VRD VCD PAD* CTD*,两药方案 Bortezomib/dex* RD/Rd,干细胞采集(G-CSF, Chemo?) 大剂量马法兰(1? 2?) 干细胞输注,*Data available from Phase III randomized clinical trials,三药方案优于两药,Ludwig et al. The Oncologist 2012; 17(5):592-606,巩固和维持治疗的目的,巩固治疗 进一步改善缓解率和缓解深度通过有限的治疗时间,维持治疗 维持前期治疗的缓解率通过一段长的治疗时间,总的目标: 延长生存,多发性骨髓瘤基础研究,2010年Cell 前沿论坛以 “老问题，新挑战”为主题，宣告了炎症研究的“王者归来”,肿瘤的炎症类型,Cell 2010,炎症在肿瘤发生的作用,内源及外源因素引发 炎症反应 转录因子激活 （NF-kB, HIF-1a，STAT-3） 增加基因组不稳定性、促进细胞存活与增殖、诱导血管生成、组织结构重建肿瘤发生与发展,Thank you !,
