1、多发性骨髓瘤的诊治,基本概念,定义 多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）是浆细胞异常增殖的恶性肿瘤。其特征为浆细胞异常增生并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（即M蛋白），并导致相关器官或组织损伤。流行病学 约占全部恶性肿瘤的1%，血液系统恶性肿瘤的10%。 我国中位发病年龄57岁，发病高峰5060岁， 男性多于女性。,病因和发病机制,MM病因和发病机制目前尚不明确，研究发现下列因素可能与其发病有关 电离辐射 慢性抗原刺激 遗传因素 病毒感染（EB病毒、HHV-8） 基因突变,病理生理和临床表现,骨髓瘤细胞恶性增生并广泛浸润，以及单抗隆免疫球蛋白产生一系列相关的临床症状,骨痛，腰
2、骶部最多见，其次胸肋部； 高钙血症,贫血及出血倾向；高粘滞综合征,蛋白尿、本-周蛋白尿、血尿，肾功能不全，管型肾病,易致感染，肺炎链球菌性肺炎最常见，其次泌尿系感染和败血症,原因是游离轻链、高钙血症、高尿酸血症,第二位的死亡原因,实验室检验及影像检查,实验室检验及影像检查（一）,血常规 多为正细胞正色素性贫血，可有大细胞性贫血伴骨髓幼红细胞类巨幼变，营养不良时可表现为小细胞低色素性贫血。白细胞、血小板正常或偏低。并可发现骨髓瘤细胞在血中大量出现，超过2X109/L者，称为浆细胞白血病。,外周血涂片示红细胞呈“缗钱状”排列,骨髓象 骨髓增生活跃，浆细胞异常增殖，占1095%，红系、粒系不同程度的
3、受到抑制。由于骨髓瘤细胞早期常为灶性分布，当诊断有怀疑时，应当做多部位特别是疼痛部位的骨髓穿刺。,实验室检验及影像检查（二）,骨髓检查： 骨髓活检免疫组化（骨髓免疫组化建议应包括抗体：CD5、CD19、CD23、CD25、CD20、CD38、CD56、CD138、）流式细胞术（建议至少包括的免疫标记：CD45、CD138、CD38、CD56、CD19、，有条件者可增加CD28、CD27、CD117、CD81、CD200) 荧光原位杂交技术建议CD138分选骨髓瘤细胞或同时行胞浆免疫球蛋白染色以区别浆细胞，检测位点建议包括：IgH重排、17p-（P53缺失）、13q14缺失、lq21扩增；若Fl
4、sH检测IgH重排阳性，则进一步检测t(4;14）、t(11;14）、t(14;16）、t(14;20）等,M蛋白有三种类型： 免疫球蛋白分子 游离的轻链 某种重链的片段,免疫球蛋白的结构模式图,实验室检验及影像检查（三）,分 型,IgG型 IgA型 IgD型 IgM型 IgE型,轻链型 双克隆型 不分泌型,多发性骨髓瘤分型,重链：链 IgG型链 IgA型链 IgM型链 IgD型链 IgE型 轻链：,血浆M蛋白检测,1、血清蛋白电泳表现为“窄底高峰”的异常单克隆条带（及M蛋白）。,2、血清免疫固定电泳表现为异常沉淀弧，可确定单克隆免疫球蛋白类型，从而对MM进行分型。,IgG-型,IgG-型,I
5、gA-型,IgM-型,实验室检验及影像检查（四）,尿M蛋白检测,24h尿蛋白定量：多表现为大量蛋白尿，常与尿常规蛋白定性结果不符。尿本周蛋白电泳和尿免疫固定电泳：可进一步证实M蛋白的存在。,实验室检验及影像检查（五）,NCCN专家组推荐：初始诊断中的骨髓检查应包括对骨髓穿刺所取浆细胞进行常规染色体核型分析（细胞遗传学）和荧光原位杂交检测（FISH）。,MM已确定的特殊的染色体异常包括异位、缺失或扩增。,提示不良预后的染色体异常：13号染色体缺失，17p13缺失，14q32易位亚型t（4；14）（p16；q32） 和t（14；16）（q32；q23）， 1q21的获取/扩增。,实验室检验及影像检
6、查（六）,其它实验室检验,免疫球蛋白定量检查 血液轻链、重链检查 肾功能：SCr、BUN、UA 肝功能：球蛋白，白蛋白 电解质：血Ca 血乳酸脱氢酶：评估肿瘤细胞负荷 血沉、C反应蛋白 血2-MG ：判断预后和疗效的重要指标,实验室检验及影像检查（七）,影像学检查,X射片可见弥散性骨质疏松、圆形或卵圆形穿凿样溶骨性病变、病理性骨折。,实验室检验及影像检查（八）,X线射片是最传统的评估骨髓累及范围及程度的方法，但灵敏性较差，只有骨脱Ca超过30%以上时才能检测到溶骨性改变。MRI、CT、PET-CT检查较灵敏，特别是当瘤细胞侵犯到椎体、骨盆、神经系统时，对定位诊断有较高的价值，IMWG将MRI视
7、为MM骨髓侵犯的影像金标准。全身核素骨显像可见异常放射性核素浓集区，灵敏度较高，但特异性差，指南不推荐作为MM常规诊断项目。,中国症状性MM的诊断标准（2014诊疗指南）,诊断和鉴别诊断（一）,诊断和鉴别诊断（一）,诊断和鉴别诊断（二）,国际骨髓瘤工作组（IMWG）冒烟型MM（即无症状性MM）诊断标准（2014）,必须满足以下2条 1、血清单克隆蛋白（IgG或IgA）30g/L或尿本周蛋白500mg/24h，和（或）骨髓异常浆细胞数在10-60%之间； 2、无相关器官或者组织损害（无CRAB/SLiM表现）。,MM分期系统,子分类标准 A 肾功能正常(血肌酐水平2.0mg/dL) B 肾功能异
8、常(血肌酐水平2.0mg/dL),诊断和鉴别诊断（三）,MM需与下列疾病进行鉴别：,1、反应性浆细胞增多症 2、巨球蛋白血症 3、重链病 4、MGUS(意义未明的单克隆免疫球蛋白血症) 5、原发性淀粉样变性病 6、其他恶性肿瘤引起的骨转移瘤,IgM-MM与巨球蛋白血症的鉴别,局部放疗,随访观察,化疗干细胞移植,治疗原则,治疗,治疗原则,1、 无症状骨髓瘤或D-S分期I期患者予观察，每3月复查1次。2、 有症状的MM应早治疗。3、 年轻骨髓瘤患者（ 65 岁） 首选自体干细胞移植者，诱导治疗避免使用烷化剂和亚硝基脲类药物。4、老年骨髓瘤患者（ 65岁） 不建议移植。,旧观点： 多发性骨髓瘤发展相
9、对缓慢； 多发性骨髓瘤的治疗不必追求完全缓解，只要获得缓解，达到平台期，就可能继续延续生命，从而达到长期生存；,新观点： 在不能治愈的情况下，使MM成为慢性病，尽量延长生存是治疗的目标； 每次治疗都努力获得高质量的完全缓解，从而延长生存时间，提高生存质量,症状性多发性骨髓瘤的治疗,研究表明： 1.取得完全缓解的患者，具有更高的存活率 2.高质量的缓解延长TTP（至疾病进展时间） 3.缓解程度越高，DOR(缓解持续时间)越长 4.缓解率越高，生存率越高,获得完全缓解对于达到延长无疾病时间和延长生存的目标可能是至关重要的,症状性多发性骨髓瘤的治疗（一）,MM对很多细胞毒性药物敏感，但疗效均是短暂的
10、，目前尚无可以完全治愈MM的方法。自体造血干细胞移植（auto-HSCT）可提高缓解率，但易复发。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）必须经大剂量化疗、放疗、免疫抑制预处理，对移植环境要求严格，致死率高。由于新药的引入（如蛋白酶体抑制剂 硼替佐米，免疫调节剂来那度胺、沙利度胺），目前关于MM的治疗进展很迅速。,如何选择治疗方案,传统化疗方案,新药联合方案,VD VMP PAD,万珂 沙利度胺， 雷利度胺） 组成的移 植前诱导,传统化疗方案受到挑战,有关VAD方案： 适用于拟进行造血干细胞移植的患者 总有效率：60%左右，完全缓解率5%-10% 最大疗效在12个周内出现 主要副作用是骨髓抑
11、制和继发感染,有关MP方案：,万珂出现以前不能进行骨髓移植老年患者的首选方案 有效率：50%-60%，起效慢，约9-12个月达最大疗效 维持治疗不能增加疗效 很难取得完全缓解（5%）,症状性多发性骨髓瘤的治疗（三）,沙利度胺/来那度胺/泊马度胺,给药方法：沙利度胺起始剂量200mg/d,分2次口服，每2周增加200mg，直至最大剂量800mg/d，仅少数患者可以耐受，大部分患者以400-600mg/d维持治疗。,作用机制：免疫调节剂，可多靶位攻击浆细胞微环境， 使细胞凋亡、抑制血管生成和细胞因子环路。,不良反应：深静脉血栓、周围神经炎、嗜睡、胃肠道功能紊乱、皮肤瘙痒。,来那度胺作为移植后维持治
12、疗或在含有马法兰方案中使用时具有较高的继发性恶性肿瘤发生率，与地塞米松联用继发性肿瘤发生率低。,沙利度胺与马法兰和地塞米松具有协同用 副作用：便秘、嗜睡、震颤、浮肿，神经病变和深静脉血栓形成,联合地塞米松作为初治方案之一治疗难治复发患者的完全缓解率5%-10%毒副反应类似沙利度胺，通过肾脏代谢，肾功能不全患者慎用,沙利度胺（反应停）,来那度胺沙利度胺的类似物,免疫调节药物,沙利度胺/来那度胺与地塞米松联用增加深静脉血栓的发生率，建议联用抗凝药,肾功不全的MM患者在选择治疗方案时面临诸多限制 雷利多胺通过肾脏代谢，肾功能损害者慎用,周际昌，抗肿瘤药物临床治疗手册，2004,症状性多发性骨髓瘤的治
13、疗（四）,硼替佐米/卡非佐米,作用机制：为一种蛋白酶体抑制剂，通过抑制体内蛋白酶体的活性可防止特异蛋白的水解，进而延迟肿瘤细胞在体内的生长。,给药方法：IV 1.3mg/m2 每周2次；研究发现，含硼替佐米的方案有效性不受不良的细胞遗传学特征、高龄及肾功能情况的影响。,不良反应：周围神经病、血小板减少、疲乏无力、胃肠道功能紊乱、发热、呕吐和贫血。,唯一一个被FDA批准单药治疗可以延长复发难治患者生存期的药物，各种联合方案总有效率：80%-95%，完全缓解率：40%-50%起效迅速，中位起效时间1.4个月，最快起效时间0.7个月主要副作用：乏力、血小板减少、胃肠道反应、周围神经病变早期、足量、足
14、疗程应用是取得良好疗效的关键,新药（靶向蛋白酶体抑制剂）,万珂能克服肾功能不全,自体造血干细胞移植：年龄65岁完全缓解率：25%-50% 异基因造血干细胞移植： 年龄50岁 持续缓解率：33% 可能治愈 标准预处理的移植相关危险高达33% 副作用：感染、GVHD,症状性多发性骨髓瘤的治疗（五） 移植,年龄65岁适合autoSCT 诱导治疗方案,VADT(长春新碱+阿霉素+地塞米松沙利度胺) TD（沙利度胺+地塞米松） BD(硼替佐米+地塞米松) BAD (硼替佐米+阿霉素+地塞米松) DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松) BTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松)采用新药（万珂，沙利度胺，雷
15、利度胺）组成的移植前诱导，可进一步提高移植后完全缓解率、生存期，联合应用具有提高疗效的作用,年龄65岁或不适合autoSCT （血Cr176mol/L）诱导治疗方案,VAD (阿霉素+地塞米松长春新碱) TD（沙利度胺+地塞米松） BAD (硼替佐米+阿霉素+地塞米松) DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松),年龄65岁或不适合autoSCT （血Cr176mol/L）诱导治疗方案,以上方案 MP（马法兰+强的松） M2（环磷酰胺+长春新碱+卡氮芥+马法兰+强的松） MPV(马法兰+强的松+硼替佐米) MPT(马法兰+地塞米松+沙利度胺),辅助治疗,骨病双膦酸盐类药物（帕米磷酸二钠和唑来膦
16、酸）：所有接受MM主要治疗的患者放疗：局部姑息性手术、止痛 高钙血症：补水、呋塞米、双磷酸盐、类固醇和或降钙素 高粘滞血症：血浆置换 贫血：EPO 感染：预防及治疗 肾功能不全：避免肾毒性药物，监测肾功能 凝血/血栓形成：预防抗凝,症状性多发性骨髓瘤的治疗（七）,诱导治疗监测和管理,诱导治疗期间每月（疗程）复查一次 检查项目：血清免疫球蛋白定量及M蛋白定量，血细胞计数、BUN、肌酐、血钙、骨髓穿刺（若临床需要，可复查骨髓活检）； 推荐检测血清游离轻链（如无新部位的骨痛发生或骨痛程度的加重，则半年以上可复查X光骨骼照片、MRI、PET/CT）。 一般化疗方案在34个疗程（含新药方案可提前）时需对
17、疾病进行疗效评价，疗效达MR(微小缓解)以上时【达不到MR以上者则为原发耐药或NC（无变化），需更换治疗方案】可用原方案继续治疗，各指标稳定在3个月以上疾病转入平台期,IMWG多发性骨髓瘤疗效评价标准,IMWG多发性骨髓瘤缓解标准,微小缓解（MR）,必须符合以下所有条件： 血清M蛋白水平下降2549（不分泌型骨髓瘤的骨髓中浆细胞下降2549）； 24h尿轻链下降5089但大于200mg/24h； 软组织浆细胞瘤缩小2549； 溶骨病变在范围或数量上没有增加。,无变化（NC）、平台期,NC：介于微小缓解和疾病进展之间。,平台期：无进行性骨髓瘤相关性器官或功能损害的证据以及M蛋白和24h尿轻链分泌
18、水平变化25并持续3个月以上。,维持治疗,维持治疗时机： 不进行干细胞移植的患者在取得最佳疗效后再巩固2疗程后进行 自体造血干细胞移植后达到VGPR及以上疗效后进行,维持治疗药物：反应停50200mg/d，QN强的松50mg/d,QOD干扰素3MU, QOD,维持治疗阶段的监测和管理,维持阶段 第一年每3个月复查以上指标； 第二年以上每6个月复查以上指标。,MM主要治疗后评估,原发耐药MM的治疗,换用未用过的新的方案进行继续治疗； 换用新的方案治疗后如能获得PR及以上疗效者，可考虑行自体干细胞移植； 符合临床试验者，进入临床试验。,MM复发的治疗,化疗后复发: 缓解后半年以内复发，换用以前未用
19、过的新方案 缓解后半年以上复发，可以试用原诱导缓解的方案；无效者，换用以前未用过的新方案。 进行干细胞移植（自体、异基因）,移植后复发: 异基因移植后复发：供体淋巴细胞输注，使用以前未使用的、含新药的方案。 自体干细胞移植后复发：使用以前未使用的、含新药的方案，可考虑异基因造血干细胞移植,硼替佐米+地塞米松方案,3-week cycles bortezomib 1.3mg/m2 intravenously days 1, 4, 8, and 11 dexamethasone 40mg days 1 to 4 (all cycles) and days 9 to 12 (cycles 1 and
20、 2),J Clin Oncol. 2010 Oct 20;28(30):4621-9,硼替佐米+阿霉素+地塞米松方案,J Clin Oncol. 2012 Aug 20;30(24):2946-55,three 28-day cycles bortezomib IV 1.3mg/m2 per day on days 1,4, 8, and 11doxorubicin oral 9 mg/m2 per day on days 1 through 4 Dexamethasone oral 40mg per day on days 1 through 4, 9 to 12, and 17 to 2
21、0,硼替佐米+沙利度胺+地塞米松方案,three 21-day cycles thalidomide 100 mg daily for the first 14 days and 200 mg daily thereafter Dexamethasone 40 mg daily on 8 of the first 12 days, but not consecutively; total of 320 mg per cycle bortezomib 1.3 mg/m2 on days 1, 4, 8, and 11,Lancet. 2010 Dec 18;376(9758):2075-85,来
22、那度胺+地塞米松方案,Three 35-day cycles Lenalidomide 25 mg/d 28 of 35 days for three induction cycles Dexamethasone 40 mg days 14, 912, 1720 induction,Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2007 110: Abstract 77,来那度胺+小剂量地塞米松方案,lenalidomide oral 25 mg/day on days 121 every 28 days. Dexamethasone oral 40 mg on d
23、ays 1, 8, 15, and 22 PO every 28 days.,65岁以上患者采用大剂量地塞米松时生存结果较差，所以一般推荐来那度胺+小剂量地塞米松。NCCN专家组建议不适合移植的患者考虑来那度胺+地塞米松连续治疗，直至疾病进展,Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006 108: Abstract 799,马法兰+强的松+硼替佐米（MPB）方案,nine 6-week cycles melphalan oral 9 mg/m2 prednisone oral 60 mg/m2 on days 1 to 4bortezomib IV 1.3
24、 mg/m2 on days 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, and 32 during cycles 1 to 4 and on days 1, 8, 22, and 29 during cycles 5 to 9,N Engl J Med. 2008 Aug 28;359(9):906-17,马法兰+强的松+沙利度胺(MPT)方案,Six 4-week cycles Melphalan oral 4 mg/m2 on days 1 through 7 prednisone oral 40 mg/m2 on days 1 through 7 thalidomide oral 100 mg/day continuously during the 6 cycles,Blood. 2008 Oct 15;112(8):3107-14,荟萃分析表明MPB相对于MPT缓解速度更快、CR率更高且生存期延长。,小 结,MM的治疗目标 尽早达到高质量的完全缓解，延长生命新兴治疗模式强调治疗引入新药，不同类别药物联合以提高疗效和克服耐药，追求高的完全缓解率和生存期。,谢 谢,
