1、多发性骨髓瘤及其他恶性浆细胞疾病,Raman Desikan, MD, Sundar Jagannath, MD, Paul Richardson, MD, and Nikhil C. Munshi, MD,多发性骨髓瘤,MM是一种播散性的恶性克隆增生性的浆细胞疾病，占全部血液肿瘤的8。2004年，仅在美国估计就会有15，270名新发病例被诊断，而11，070名美国人将死于该疾病，且每100，000人口的MM发病率（男性占5.3，女性占3.5）和死亡率（男性3.7，女性2.5）在过去十年基本没有变化。,流行病学,性别 男性比女性更易患该病（1.4：1.0）；年龄 虽然研究报道的中位发病年龄大概
2、为60岁，但根据大多数肿瘤登记数来看，目前的中位发病年龄是71岁；种族 每100，000人的年发病率在白种男性占6.4，白种女性占4.1，而在黑种人，每100，000人的发病率则分别倍增到12.7和10.0。这种种族差异还不能被社会经济学或环境因素所解释，推测起来大概归因于未知的基因方面的因素；,地理分布 MM没有明确的地理分布状态，在欧洲北部地区有高发病率报道，如英国、瑞典、爱尔兰。而法国、德国、澳大利亚和斯诺文尼亚则属于低发病率地区。该病在发展中国家发病率最低，而发达国家的高发率可能由于这些国家对更高生活质量的要求而作的较多次数的医疗检测有关。生存状况 对所有接受常规治疗的病人的5年生存期
3、大概为2530，年龄超过65岁的患者的5年生存期（2025）低于那些不超过65岁的患者（3035）。,病因学及危险因素,没有证实有关MM发病的预知因素存在 环境 提出了一些有可能导致发病的因素：包括放射线的暴露（放射学者及制镭工人），职业的暴露（农业、化工、冶金、橡胶种植、造纸厂工人及皮革工人），化学的暴露（甲醛、表氯醇、染发、油漆飞沫、石棉）。但没有一个因素证实有统计学意义，而且它们都与其负面影响相矛盾。关于日本原子弹爆炸后的幸存者均增加了MM发生危险的最初报道也被随后更长的调研所否定。病毒 在对一组数量有限患者的初步报道中称，在这些病人的树突状细胞中可以检测到一种人类疱疹病毒（HHV8）的
4、存在。但是，一些调查人员的远期评估否定了这种结论，而且MM患者也没有抵抗这些病毒的免疫反应。,细胞遗传学 中期细胞遗传的变异，所观察的1520的病人中特别是发现13q的缺失或13号染色体单倍体，这显示对MM的预后有推断意义。在细胞间期用原位杂交荧光染色法以特殊探针去检测Rb1基因的纯合子缺失，使这种有效的推断预后因素的检测率提高了2倍（3050），13q单条染色体丢失常预示着不良生存期，原位杂交荧光染色研究的其他方面发现导致不良预后的因素包括：17q13缺失及11q异常（变异），多次报道免疫球蛋白在14q32的重链基因包括染色体4及16的易位。 基因因素 虽然MM不是一种遗传性疾病，但已经有很
5、多发生在同一家族的MM病例报道，然而一项研究表明在患MM或其他恶性血液病、肿瘤的患者的亲属中，没有发病率明显升高的迹象。,意义未明的单克隆球蛋白病（MGUS）MGUS病人发展成骨髓瘤、巨球蛋白血症或淀粉样变的机率是每年1。 在MM细胞和它们的骨髓微环境之间以及细胞外基质和骨髓基质细（BMSCs）之间的内在联系使MM细胞得以存活、生长、移居和抵抗常规化疗产生的apoptosis。这些效应一部分地通过支持调节信号进行调节，一部分受各种细胞因子，如：IL6、VEGF（血管内皮生长因子）、IGF1（胰岛素样生长因子）和IL21的调节。这些分子信号通过ras/rafMAPK途径来促进增生，但P13K/A
6、Kt途径产生细胞生存和药物抵抗信号。对这些内在联系以及分子调节机制的深入了解使我们得以评估新的治疗方法以直接作用于MM细胞和BM微环境。,临床特征,MM的临床表现多种多样，研究发现对MM的诊断包括溶骨性损害、贫血、氮质血症、高钙血症和反复感染。大约30患者没有明显症状且是在偶然体检时被诊断的。,骨破坏症,骨痛，尤其是椎骨或肋骨的压缩性骨折最普遍。在已诊断的70的病人有溶骨表现，这是由于骨髓微环境内产生的破骨细胞激活因子导致破骨细胞的迅速增生，而并非是骨髓瘤细胞直接侵蚀骨质。这些激活因子有IL1B、TNF、IL6及新发现的因子，如破骨蛋白，TNF相关活动因子（TRANCE）及其核因子KappaB
7、配体的受体催化剂。最新发现的DKK1被看作是MM细胞抑制成骨细胞活动的一种可溶性因子。,贫血,在已诊断的60病人中，这种贫血表现为一种正细胞正色素性贫血。造成贫血的主要原因是骨髓中浆细胞恶性增生浸润而抑制了红细胞的生成，伴有或不伴有肾功能损害者也可以有促红素不足，这可加重贫血。,高钙血症,在新诊断的病例中，随着骨质进行性破坏，20的病人有高钙血症（Ca11.5mg/dl），且随病情长期迁延可加重。如果骨髓瘤患者有恶心、乏力、烦躁、多尿或便秘时，应考虑高钙血症，这提示肿瘤的高负荷，应当积极处理。,肾功能不全,大约20的病人存在肾功能不全，而且另外20的患者会在疾病后期出现肾功能不全，肾功能不全的
8、最常见的原因是本周氏蛋白在远端小管的沉积，但高钙血症、脱水及高尿酸血症均会起作用。少见的是，淀粉样变、轻链沉积病、服用非甾体类抗炎药控制疼痛及钙盐结石也可导致肾功不全。近来，更多地运用双磷酸盐治疗已应用于肾功不全。,感染,许多骨髓瘤患者可发生严重的细菌感染，过去，革兰阳性菌（肺炎链球菌，葡萄球菌）和流感病毒是最常见的病原体，但是现在更多的是革兰阴性菌的感染，骨髓瘤患者对细菌易感性的增加导致机体防御机制的损伤，如出现高球蛋白血症、粒细胞减少症和细胞调节免疫的降低。,诊断与筛查,目前没有关于MM的筛查方法被证明有帮助。对MM的诊断通常需要骨髓浆细胞增多症及血/或尿中单克隆免疫球蛋白的存在为依据（表
9、一），一种类型免疫球蛋白过度增生，而其他类型多克隆免疫球蛋白通常减少。,初步工作,对怀疑患恶性浆细胞疾病的病人的初步工作应包括： 全血细胞分类及血小板计数 常规血生化检查（如血钙、BUN、CRE） 对评定浆细胞增多症的骨穿检查及骨髓活检 血清蛋白电泳和免疫定象检查来确定（单克隆）蛋白类型 24小时尿蛋白定量、电泳及免疫定象 免疫球蛋白水平定量 骨骼检查（骨扫描作用不大因为同位素在完全溶骨性疾病的水平很低） 细胞遗传学,近来，对轻链型、少或非分泌型骨髓瘤、肾功不全及淀粉样变患者的血清游离轻链的检查是有帮助的。 MRI是评价脊髓压缩性/冲击性损伤的非常好的手段。另外，MRI可检测全身的异常信号以及
10、经治疗的局部损害部位，MRI对非分泌型疾病进展特别有用，因为它可以显示局灶部位的损害。 此外，预后因素如2M、CRP、LDH，浆细胞分类计数和倍数可提供有用的数据。,实验室检查和病理特征,外周血 外周血涂片可以显示一正细胞正色素性贫血，红细胞呈鍲钱状粘连，也可见浆细胞。,骨髓象 BM检查通常示浆细胞增生（15），这些细胞普遍表达CD138、CD38及cIg，而不表达CD5、CD20及sIg，但是正常浆细胞可以表达CD19，恶性浆细胞失去表达CD19的能力，这可能与Pax5基因表达缺失有关。CD10通常不表达，但有时在疾病进展时可见，单克隆Ig可以通过免疫性过氧化物酶染色、抗体而证实。浆细胞瘤的
11、BM形态可能是局灶性的，所以，当骨穿错过局部浆细胞聚集处时，浆细胞计数可能是正常的，所以放射成像可以很好的显现它们或者对这些部位直接骨穿抽吸。,单克隆蛋白 不同类型的单克隆蛋白产生有IgG（60%）、IgA（20）、IgD（2）、IgE（0.1%）或/轻链仅占18。双克隆免疫 球蛋白升高在患者骨髓瘤蛋白中发生几率1，而且5的患者考虑非分泌型骨髓瘤，因为他们的浆细胞不分泌可检测到的单克隆免疫球蛋白。,分期和预后,Durie和Salmon分期方法是对MM的最常用的分期方法（表二），但是，对分期标准的不同解释部分原因是由于对骨损害程度的不精确量化导致，而不是由骨髓瘤引起的高钙血症或贫血来分期的。此外
12、，在最近研究中，这种分期方法对应用大剂量化疗或新药物后的缓解率或生存率没有可预测性。,预后,细胞生成异常 染色体异常，特别是13号染色体部分（13q）或全部缺失，且有关的亚二倍体与经过标准化疗和大剂量化疗之后的不良生存期有关，主要的染色体易位包括11q13、6q21和16q23。多种分析结果显示这些染色体异常是影响预后的最重要的因素。,2M 血2M水平很重要，并且是一种很方便的了解预后的指标。在细胞异常生成方面的研究还没有开展时，2M一直是各种分析中的最重要的预后指标。由于2M由肾脏分泌，故在肾功不全患者中可观察到大量的2M，在这种情况下，对于提高2M测评价值的解释就存在疑虑。,LDH 高水平
13、LDH也与浆细胞增多性疾病、髓外浆细胞瘤、浆细胞白血病、亚二倍染色体浆细胞，耐药和短生存期有关。 其他预后因素 预示短生存期的因素包括CRP的升高、亚二倍体DNA、高浆细胞指数、浆母细胞组织学及普通cALLA（急性淋巴细胞白血病抗原）的表达。具有亚二倍体DNA的患者也对化疗不太敏感。,治疗缓解标准,因为不同的机构对MM病人的治疗缓解标准不同，所以过去很难对缓解率进行比较。在缓解病人中，本周氏蛋白比血M蛋白减少得快，这是因为肾对轻链的快速分解代谢造成的。,部分缓解标准： 血M蛋白减少50 尿本周氏蛋白减少90完全缓解标准： 以免疫定象法检测尿本周氏蛋白及血M蛋白消失 骨髓中无单克隆浆细胞,治疗,
14、随着对肿瘤生物学及其微环境和它们的内部潜在联系理解的积极深入，帮助我们可以确认单一目标以此进行合理的介入治疗以提高疗效。MM的疗效在过去30年来经常规化疗还没有得到任何提高与改进，只有510的MM患者生存期超过10年，但要治愈还是很困难的。,新诊断的病人,化 疗 地塞米松/反应停 反应停在新治患者最初治疗中已经单用或与地米联用。单用时，36的病人发生缓解（异常蛋白减少了50），而当与地米联用时，缓解率更高（在两项研究中分别达到了72和64），包括一项研究中的完全缓解率达16。研究结果优于那些单用地米及运用VAD方案（长春新碱、阿霉素、地米）者。这种联用不会损伤干细胞而且可以使足够数量的干细胞聚
15、集。但在联合用药时观察到发生血栓的事件呈确定增长，这促使预防性给药coumadin或低分子肝素。,VAD方案 不会损伤造血干细胞及削弱干细胞聚集（表三）。这种方案用于新治患者可达55缓解率，这与整个生存期使用MP方案相比没有提高，但VAD缓解比MP起效迅速，这种快速缓解速度对有高钙血症、肾功不全或严重骨痛患者有好处。对肾功不全者无需调整用药剂量，但自从地米/反应停的作为一线用药，这种联合运用已因其静点给药的不便及伴随的毒性而减少。,地塞米松 地米单独应用于脊髓压缩性损伤而需要行脊椎放射疗法或脊椎压缩性骨折急需辐照的病人。这种放射疗法可以避免严重的脊髓抑制。,MP 马法兰与强的松的联合运用已经历
16、经30年，而其他各种烷化剂的联用还没有发现其效果优于MP。之后的一项研究对公开的18例随机试验来对比MP与其他联合方案，发现两者可以达到相同的效果。未证实联合化疗组在生存期上的优势，也未能证实高危患者能从联合化疗中受益（表三）。大概40的病人对MP可缓解，其中中位缓解期为8个月，总中位生存期为3年。马法兰和其他烷化剂会损伤骨髓干细胞，影响动员足够数量干细胞以应对大剂量化疗的能力。对烷化剂的广泛应用可能使患者偏向发展为后来的MDS或AML，这些限制条件主要使得当前减少了对新治患者使用MP方案。,诱导治疗后的大剂量化疗,诱导治疗后的大剂量化疗提高了总生存期及无病生存期的缓解率。一项随机试验（IFM
17、90）报道的无病生存期（中位28vs18月）及总生存期（57vs42月）的重大进步已被另一项大型随机试验（MRCVII）证实（中位总生存期54.8vs42.3月）。大多数这些研究所登记的病人均65岁，年老的个体（70岁）在外周血干细胞支持疗法下可以较好的耐受大剂量化疗而无增加的死亡危险。另外，根据无病生存期和总生存期的效果对比65岁的年龄组，发现年老个体（65岁）也可以进行大剂量化疗。近来，年老患者（70岁）接受中等剂量马法兰（100mg/m2）并配合干细胞支持疗法已彰显出比接受常规治疗更好的疗效。一个大剂量的烷化剂方案，大多是马法兰200mg/m2配合外周血干细胞支持，这是一种标准调节方案。
18、额外的全身辐照（TBI）不但不会提高疗效，反而会增加发病机率并导致偶然的死亡率的发生。有趣的是，在一项随机研究中，Fermand et al已证明对初期诱导治疗后的复发患者一开始就使用大剂量化疗组与作为抢救方案而应用的大剂量化疗组有相等的存活率。,Tendem干细胞移植 单独公共机构所作的对大数量病人样本在Tendem干细胞移植后的进步成果研究的报道被一项成熟的随机化研究证实。在初治的7 年之后，无病生存率（42vs21）和总生存率（20vs10）均优于接受Tendom移植干细胞移植的病人（IFM94）。另一项短期随机试验证实病人接受Tendom移植的优良无病生存率（中位：34vs25月）。虽然需要长期的试验研究，但此项试验及其他欧洲大型随机试验并没有显示总生存率方面的优势。,
