1、多发性硬化的研究进展,医学文摘1999，1：1-3,Chin J Nerv Ment Dis,1999，25（1）Lishanong,多发性硬化（multiple sclerosis,MS）是中枢神经系统最常见的脱髓鞘疾病，临床表现一般分为五类：1. 复发缓解型（Relapsing-Remitting,简称R-R型）2. 继发进展型 (Secondary-Progressive ;SP)3. 原发进展型（Primary- Progressive;PP)4. 进展复发型（Progressive-Relapsing;PR)5.良性型（Benign type),病因及发病机制： 环境因素环境因素可能
2、主要是一组外源性传染因素（病毒、毒素或其他感染因子），可促发带有易感基因的个体发生多发性硬化。目前普遍认为多发性硬化患者感染的病毒与中枢神经系统髓鞘蛋白组分或少突胶质细胞间存在共同抗原，即病毒氨基酸序列与神经髓鞘组分如MBP等的某段多肽氨基酸序列相同或非常相近，推测病毒感染后体内的T细胞被激活，细胞因子，抗病毒抗体和补体等参与这一过程，与神经髓鞘多肽片段发生交叉反应，从而引起脱髓鞘病理改变，即分子摸拟学说。,自身免疫CD4+TH1的自动反应T细胞参与了多发性硬化发病机理，这些细胞识别被巨噬细胞和树突状细胞递呈来的表面抗原，因而活化并分泌前炎症细胞因子，从而上调了血脑屏障内皮细胞的粘附分子及其配
3、体和淋巴因子。自动反应T细胞粘附到血脑屏障内皮细胞上并分泌金属蛋白酶，导致了血脑屏障基质膜分解，活化的T细胞侵入中枢神经系统引起炎症反应。,CD8 T细胞：少突神经胶质细胞和神经元只能表达MHC类分子，不能将抗原递呈给CD4 T细胞。小胶质细胞是中枢神经系统中唯一表达MHC类分子的细胞，能将髓鞘抗原递呈给CD4 T细胞，损伤MHC类阴性的靶细胞，T细胞能识别MHC类相关抗原，在致病中起重要作用。CD8 T细胞能杀伤少突神经胶质细胞和神经元导致轴索损伤并形成正如脑MRI所见球形样病灶。,多发性硬化MRI表现 临床确诊的MS病人约2/3可在T2WI上表现为皮层下白质的高信号。典型MS病灶为多发的圆
4、形或卵圆形病灶，大小从几毫米到大于1厘米。侧脑室旁的病灶也可以表现为扇型，.也有及少数病灶很大，成假肿瘤状。大约10%-20%的T2WI高信号可同时出现T1WI低信号。,Fazekas的研究把T1WI低信号分为两种：急性期，T1WI低信号相当于不伴有结构损伤的血管源性水肿，随着炎症反应的消退，T1WI低信号会消失；慢性期，T1WI低信号，即所谓“黑洞（black hole）”,标志着严重的、不可逆的组织结构损伤,也见于急性轴索损伤。,文献探讨了T2WI病灶总量（斑块数目或斑块体积）与临床表现及预后的关系，已证实T2WI病灶总量与临床表现明显不符，与身体残疾程度无关或关系微弱。但有一点仍然被公认
5、，T2WI病灶总量与认知功能的损害明显相关。,MRI对比增强：MS斑块的强化形式受很多因素影响，如注射与扫描的间隔时间、对比剂剂量、BBB破坏程度、采集序列等。,MS的MRI对比增强研究主要集中在斑块的强化形式、演变规律及强化持续时间上，从而显示其病理演变过程。公认的观点为新发病灶多为结节状强化，渐变成环形、弓形，半环形至最后强化消失。未用激素治疗的病例，可显示持续强化的时间一般不超过6个月，激素治疗后可显示强化时间缩短。,对比增强对检测急性的、活动的MS病灶敏感，但活动病灶不一定强化。强化代表BBB的破坏，而有时反应轻微的炎症，不一定破坏BBB，但它却代表病灶有活动。,认识典型和不典型脱髓鞘
6、病灶,典型病灶 大小：3mm (T2W) 形态：圆形或椭圆形 分布：近皮层、天幕下、脑室周围 数量：至少9个T2W高信号病灶，1个Gd增强.(MRI 标准) 强化：环状、半环状,不典型病灶 肿瘤样脱髓鞘病灶 孤立大脑半球脱髓鞘病灶 脱髓鞘病灶伴有Gd增强 脱髓鞘病灶伴有明显水肿 伴出血的病灶,应该注意：病灶的不典型分布,典型病灶：T2WI,典型病灶：Gd-T1WI,典型病灶：脑室周围,通常长轴指向皮层下(Dawson Fingers) 至少3个病灶(Barkhof标准),典型病灶：近皮层病灶,近皮层信号往往没有规则的形状 至少1个近皮层病灶(Barkhof标准),典型病灶：脊髓,纵向长度2个锥
7、体高度 横断面不完全横贯损害通常偏位 1个脊髓病灶相当于1个脑内病灶 增强少见 脊髓水肿少见,不典型病灶：肿瘤样,病例 : 男, 12 岁 右侧肢体无力伴麻木10天,病例 : 男, 64 岁 反复发作肢体无力肿瘤样脱髓鞘,不典型病灶：肿瘤样大病灶,不典型病灶：伴出血的病灶,病例: 男性，22岁 发热，头痛1周，伴右肢活动受限,典型和不典型发作,典型发作 急性起病 数天1、2周进展 局灶神经系统症状 在3、4周2、3月内开始缓解,不典型发作 爆发起病(数分钟数小时) 亚急性起病(数周数月) 慢性/隐匿性起病 开始缓解在数小时数天内 数月无缓解,典型和不典型的病理形态,脱髓鞘 炎症反应 轴索损害
8、胶质增生 髓鞘再生,坏死 血管改变 少突胶质细胞病变 神经元病变,Diagnosis of MS:The McDonald criteria Ann Neurol. 2001;50:121, 2,1,Clinical relapse,1 (CIS), 2,dissemination in space in MRI or positive CSF and 2 MRI lesions or second relapse, 2,1,none; clinical evidence sufficient,positive CSF AND dissemination in space in MRI: 9
9、cerebral T2-lesions or 2 spinal lesions or 4-8 cerebral lesions and 1 spinal lesion or positive VEP and 4-8 cerebral lesions or positive VEP and 4 zerebralen Lsionen and 1 spinal lesion ANDdissemination in time in MRI or persistent progression for 1 year,dissemination in time in MRI or second relaps
10、e,dissemination in space in MRI or positive CSF and 2 MRI lesions ANDdissemination in time in MRI or second relapse,Additional requirements for diagnosis,Lesions,0 (slow progression), 2,1,1,两次或两次以上明确的发作,临床上有两个或更多的病变的客观证据,可诊断M.S. 不需要其它辅助检查的证据 但是通常MRI、CSF、VEP至少应该有一项异常 如果上述检查均无异常，诊断应谨慎，必需排除其它疾病,McDonal
11、d criteria 2001,两次或两次以上明确的发作,临床上有一个病变的客观证据 MRI显示空间的多发；或 两个或两个以上与M.S.临床表现一致的MRI病变加阳性的CSF表现；或 再一次不同部位的发作,McDonald criteria 2001,M.S.脑内病变的MRI标准： 1个Gd增强的病灶或9个T2W高信号病灶； 至少1个天幕下病灶； 至少1个近皮层病灶； 至少3个脑室周围病灶； 以上4项中具备3项 1个脊髓病灶可代替1个脑内病灶 病灶在横断面直径应该在3mm以上Data from Barkhof et al and Tintore et al.,McDonald criteria
12、 2001,一次发作,临床上有两个或更多的病变的客观证据MRI显示时间的多发；或 第二次临床发作；,McDonald criteria 2001,M.S. 病变时间多发的MRI标准：临床发作后3月或以上MRI出现与临床表现不相符的Gd增强病灶；如果无增强病灶，需要MRI随访，随访时间推荐为3月(不严格)，此时出现T2W新病灶或Gd增强病灶,符合时间多发Barkhof et al.,McDonald criteria 2001,一次发作,临床上有一个的病变的客观证据 MRI显示空间的多发；或 两个或两个以上与M.S.一致的MRI病变加阳性的CSF表现；和 MRI显示时间的多发；或 第二次临床发作
13、；,McDonald criteria 2001,没有明显的发作而表现为隐匿的进展性的神经病学表现，提示为多发性硬化 阳性的CSF表现；和 空间的多发：a.9个或9个以上脑内T2W病灶，或b. 2个或2个以上脊髓病灶，或c.4-8个脑内病灶加1个脊髓病灶；或 异常的VEP伴有MRI上4-8个脑内病灶或4个以下脑内病灶加一个脊髓病灶；和 MRI显示时间的多发；或 持续进展1年； 符合上述标准诊断为原发进展型M.S.,McDonald criteria 2001,Diagnosis of MS:The McDonald criteria （2005 revised）, 2,1,Clinical r
14、elapse,1 (CIS), 2,dissemination in space in MRI or positive CSF and 2 MRI lesions or second relapse, 2,1,none; clinical evidence sufficient,1 year of disease progression AND 2 of the following: (1) positive brain MRI findings (2) positive spinal cord MRI findings (3) positive CSF findings,disseminat
15、ion in time in MRI or second relapse,dissemination in space in MRI or positive CSF and 2 MRI lesions ANDdissemination in time in MRI or second relapse,Additional requirements for diagnosis,Lesions,0 (slow progression), 2,1,1,CSF finding is no longer a requirement for the diagnosis of PPMS,诊断定义,MS 完全
16、符合标准，其它疾病不能更好的解释临床表现 Possible MS 不完全符合标准，临床表现怀疑MS Not MS 在随访和评估过程中发现其它能更好解释临床表现的疾病诊断,早期诊断MS,CIS以及亚临床状态 首次临床发作，临床上可以有累及一个或多个CNS结构的症候 提示为MS的特殊临床症候 单侧视神经炎(伴疼痛) 部分性脊髓炎 Lhermittes syndrome Useless hand syndrome 局限的脑干和小脑症候 复视/核间性眼肌麻痹 MRI病灶: 数量，部位，大小，形状,累及视觉系统的CIS,区分是否为视神经炎 非视神经累及（eg：视网膜血管病 ） 非炎症性视神经病（eg：假
17、性脑瘤、中毒） 炎症性视神经病（eg：结节病、胶原病 ） 头颅MRI扫描存在2个或以上的白质病灶 至少3mm 至少1个在脑室旁 椭圆形,累及脊髓的CIS,区分是否为脊髓炎 脊髓血管病（AVF） 结缔组织病累及脊髓（SLE、Sjogren） 营养代谢障碍 区分横贯性脊髓炎和部分性脊髓炎 不对称 感觉受累明显 通常没有尿潴留 脊髓MRI扫描 病灶长度2个椎体 横断面局灶病灶,累及脑干的CIS,脱髓鞘疾病常见的脑干综合征 三叉神经痛 前庭障碍 三叉神经病，5-7颅神经累及 不常见于脱髓鞘疾病的脑干综合征 动眼神经病 Wallenberg综合征 闭锁综合征,早期诊断MS的意义,开始早期的治疗与监测 防
18、止轴索损害 阻止表位扩散 阻止炎症免疫反应恶性循环,Early Strength, Long Benefit,表位扩散 (Epitope spread),CNS损伤导致多种系统性免疫的抗原成分释放 免疫攻击反应的扩展并增强器官特异性的自身免疫性疾病 两种主要的类型: 分子间intermolecular epitope spread 分子内intramolecular epitope spread,分子间 由一个髓鞘抗原扩散到另一个髓鞘抗原 如免疫反应开始指向MBP，但随着MOG（myelin oligodenrocyte glycoprotein；MOG ）释放，免疫反应指向攻击MOG 分子内
19、 在同一个特定的蛋白成分内不同肽段扩散 如免疫反应开始指向MBP 82-99，但随着髓鞘的破坏，免疫反应指向攻击 MBP 102-118,表位扩散 (Epitope spread),MS临床进展与轴索损害,MS患者可以出现认知功能的损害，特别是近期记忆障碍 这种认知损害可以发生在早期患者脱髓鞘病变很小的情况下，并随着疾病进展逐渐加重,?!,T1WI “Black hole”反映急性轴索损伤,多发性硬化的治疗原则,减轻症状缓解遏止病程（减缓病情发展，减少复发）改善病人生活质量,MS治疗的主要目的,抑制炎性脱髓鞘病变进展 防止急性期病变恶化及缓解期复发 晚期采取对症和支持疗法，减轻神经功能障碍带来
20、的痛苦。,MS治疗流程,治疗的常见药物,类固醇激素 甲基强的松龙、地塞米松、强的松 免疫抑制剂 硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶啶、米托恩醌 免疫调节剂 Beta-IFN(利比、avonex、betaseron) Mylinex（2007，serono 口服） 其他 IVIG 新的药物 Statins、copaxone、Antegren、T细胞疫苗,推荐的急性发作治疗方案,大剂量甲强龙冲击治疗(level A) 对严重的顽固性发作(对IVMP反应差)应用血浆交换(level B),缓解期进展期治疗方案,干扰素beta 抑制T-细胞激活和向脑内迁徙,干扰素beta 抑制巨噬细胞激活和其介导的脱髓鞘,干
21、扰素beta 抑制激活T细胞与抗原呈递细胞的相互作用,干扰素治疗的主要不良事件,何时停药或改变治疗方法,合并用药,转为另一种不同作用机制的治疗药物,治疗失败 复发率无变化 EDSS 持续进展,不可耐受的不良反应,常见症状治疗,痉挛 Baclofen10mg/d逐渐加量 Benzodiazepines Dantrolene丹曲林 疲乏 Amantadine100mg qd/bid Pemoline匹莫林20mg qd 短期应用 抑郁 Desipramine地昔帕明/去甲丙米嗪25mg/d逐渐加量 Sertraline50mg qd逐渐加量 三叉神经痛 Carbamazepine200mg/d逐渐
22、加量 Baclofen,阵发性症状群(痛性痉挛) Carbamazepine痛 Hydroxyzine羟嗪痒 疼痛 Amitriptyline25mg/d逐渐加量 Carbamazepine200mg/d逐渐加量 神经原性膀胱 非抑制性（抗胆碱） Propantheline丙胺太林15mg qid逐渐加量 Oxybutynine奥昔布宁,尿多灵5mg bid逐渐加量 抑制性（胆碱性） 甲酰甲胆碱,个性化治疗 Individualized Therapy,Giving the right drug to the right patient at the right dose at the right time,谢 谢！,认识典型症候和不典型症候,感觉障碍, Lhermittes 疼痛 肌无力,视觉症状,复视 眩晕 言语障碍 吞咽困难,震颤, 行走不稳,认知减退,情感失禁,膀胱直肠症候,核间性眼肌麻痹 Uhthoffs symptoms Lhermittes sign,
