1、重症哮喘治疗进展：基于嗜酸粒细胞的靶向治疗,仅供医疗专业人士进行医学科学交流 不可用于推广目的 审批编号：446462.022 有效日期：2017年10月12日,重症哮喘 -尚未满足医学需求、靶点选择及生物标志物,1,2,3,主要内容,嗜酸性粒细胞靶向生物学,嗜酸性粒细胞哮喘靶向治疗临床证据,重症哮喘 -尚未满足医学需求、靶点选择及生物标志物,1,2,3,主要内容,嗜酸性粒细胞靶向生物学,嗜酸性粒细胞哮喘靶向治疗临床证据,重症哮喘、难治性哮喘及未控制哮喘定义的演变1,1999 2000 2010 2011 2013,1.Wener RRL, Bel EH. Eur Respir Rev. 20
2、13;22:227-235. 2. Chung KF et al. European Respiratory Journal, 1999, 13(5):11981208. 3. Coates A L. American Journal of Respiratory 66:910-917.,重症哮喘的最新定义,a.大剂量吸入性糖皮质激素（ICS）联合长效2受体激动剂（LABA）或白三烯调节剂/茶碱。,ERS/ATS有关重症哮喘的最新定义1： 在过去的1年需要指南建议的全球哮喘防治创议（GINA）45级哮喘药物治疗a或全身激素治疗50%的时间，以防止变成未控制哮喘，或即使在上述治疗下仍表现为未控制
3、哮喘。,大多数哮喘患者使用现有药物能够得到有效治疗，但510的患者为重症或难治性哮喘2,3。,1. Chung KF et al. Eur Respir J. 2014;43:343-73. 2. Hekking PPW et al. J Allergy Clin Immunol. 2015;135:896-902. 3. von Bulow A et al. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014;2:759-767,未控制哮喘重症哮喘：识别未控制哮喘的常见原因,依从性不佳1,吸入技术不正确1,社会心理因素及合并症的存在1,持续暴露于刺激因素1,1. Globa
4、l Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Managemant and Prevention. Updated 2016. http:/ginasthma.org/2016-gina-report-global- strategy-for-asthma-management-and-prevention/Accessed August 29, 2016. 2. Bourdin A et al. Clin Exp Allergy. 2012 Nov; 42(11) :1566-1574,重症哮喘的经济负担,所产生的间接费用（例如工作日
5、减少以及活动受限天数增多带来的相关影响）并不少于直接费用4,5。,重症或难治性哮喘患者尽管只占总哮喘人群的一小部分，却产生了大量的医疗费用1-3。,1. Sadatsafavi M et al. Can Respir J.2010;17(2):74-80. 2. Chipps BE et al. Curr Respir Care Rep. 2012;1:259-269. 3. Cascino J et al. BMC Pulmonary Med. 2016;16:100. 4. Accordini S et al. Int Arch J Allergy Immunol 2013;160:93-
6、101. 5.Global Burden of Diseases Study(GBD) 2008-2010(Global Asthma Report,2014).,重症哮喘对生活质量的影响,2679例重度哮喘患者的评估结果表明：哮喘发作次数的增加会导致生活质量不断下降1,重度哮喘和哮喘控制不佳与恶化的生活质量有关1-6,哮喘发作次数与生活质量的相关性（随访的第一年）,1. Luskin AT et al. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014;2:544-5. 2. Lavoie K et al. Respir Med. 2005;99:1249-1257. 3
7、. Yacoub MR et al. Eur Respir J. 2007;29:889-896. 4. Ismalia AS et al. BMC Pulmonary medicine 2013;13(70):1-23. 5. McTaggart-Cowan HM et al. Qual Life Res. 2008;17:453-62. 6. Pereira EDB et al. J Bras Pneumol. 2011;37(6):705-711,重症哮喘的治疗,*不适于小于12岁的儿童 *对于6-11岁的儿童，Step 3的首选治疗使用中等剂量ICS #适于需要倍氯米松/福莫特罗或布地
8、奈德/福莫特罗维持和缓解治疗的患者 雾化吸入噻托溴胺的附加治疗方案适于大于12 岁、具有哮喘急性发作史的患者,其他可选控制药物,缓解药物,首选控制药物,GINA 2016.,6岁以上哮喘患者的阶梯治疗,重症哮喘：GINA指南的评述,有相当比例的重症哮喘患者在接受目前的治疗方法后仍控制不佳1,指南中有关哮喘严重性的回顾性分析并没有阐释其潜在的病理机制1-4,1. Lang DM. Allergy Asthma Proc. 2015;36:418-424. 2. Reddel HK et al. Eur Respir J. 2013;46:622-639. 3. Haldar P et al. A
9、m J Respir Crit Care Med. 2008;178(3):218-224. 4. Vijverberg SJH et al. Biologics; Targets and Therapy. 2013;7:199-210. 5. Lefebvre P et al. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(6):1488-1495.,大量使用口服糖皮质激素（OCS）的会导致重症哮喘患者OCS相关并发症风险升高5,长期口服糖皮质激素是重症哮喘的一项重要指示,长期使用口服激素具有严重的副作用2,3,长期口服糖皮质激素的患者所具有的特征1,1. Tran T
10、et al. Poster presented at: European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) Congress. June 11-15, 2016. Vienna, Austria. 2. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Updated 2016. http:/ginasthma.org/2016-gina-report-global- strategy-for-asthma-m
11、anagement-and-prevention. Accessed August 29, 2016. 3. Lefebvre P et al. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(6):1488-1495.,哮喘的异质性是提高疗效的主要障碍,现在普遍接受的观念：重症哮喘患者具有不同的表型和内型，其病理机制复杂多样1,哮喘的异质性以及随后治疗反应的差异性是进行治疗的主要障碍1,2,广谱的治疗方法存在一定的问题：潜在地缺乏有效性且副反应较多1,3,1. Lang DM. Allergy Asthma Proc. 2015;36:418-424. 2. Wenzel
12、SE. Nat. Med. 2012;18(5):716-725. 3. Barnes PJ, Woolcock AJ. Eur J Respir. 1998;12:1209-1218,哮喘表型和内型的定义,表型（phenotype）1生物体由基因型和环境相互作用后可被观察到的特性。例如，过敏型和肥胖型。,内型（endotype）1,2通过一个特殊的可以识别的生物途径来解释表型中观察到的特性。例如，嗜酸粒细胞型和高Th2型。,1. Wenzel SE. Nat. Med. 2012;18(5):716-725 2. Lang DM. Allergy Asthma Proc. 2015;36:4
13、18-424.,基于表型和内型的治疗,使用生物标记物或针对机制特异性疗法很有可能替代“一刀切”的医学方法2,1. Willis JCD et al. Not Rev Immunol. 2015;15:323-329. 2. Lang DM. Allergy Asthma Proc. 2015;36:418-424.,哮喘多维生物标记物新进展,嗜酸粒细胞特异性,1. Varricchi G et al. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2016;16(2):186-200. 2. Vijverberg SJH et al. Biologics; Targets a
14、nd Therapy. 2013;7:199-210. 3. Newbold P et al. Poster Presented at: American Thoracic Society International Conference ; May 13-18,2016: San Francisco, CA.,小结,尽管使用了目前可用的治疗方法，还是存在一定比例的重症哮喘患者1,2,重症哮喘与沉重的经济负担和较差的生活质量有关3-6,哮喘管理的目标包括减少症状、减少急性发作以及提高肺功能和生活质量7,不同哮喘表型和内型的鉴定可能有助于对重症疾病患者的管理优化10,使用生物标记物或针对机制特异
15、性疗法很有可能替代“一刀切”的治疗方法8,重症哮喘的异质性以及随后治疗反应的差异性是成功实现哮喘管理的主要障碍8,9,1. Hekking PPW et al. J Allergy Clin Immunol. 2015;135:896-902. 2. von Bulow A et al. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014;2:759-767. 3. Sadatsafavi M et al. Chest. 2014;145(4):787-793. 4. Lavoie K et al. Respir Med. 2005;99:1249-1257. 5. Yaco
16、ub MR et al. Eur Respir J. 2007;29:889-896. 6. Ismalia AS et al. BMC Pulmonary medicine 2013;13(70):1-23. 7. GlNA 2016. 8. Lang DM. Allergy Asthma Proc. 2015;36:418-424. 9. Wenzel SE. Nat. Med. 2012;18(5):716-725. 10. Green RH et al. Lancet. 2002;360:1715-1721.,重症哮喘 -尚未满足医学需求、靶点选择及生物标志物,1,2,3,主要内容,嗜
17、酸性粒细胞靶向生物学,嗜酸性粒细胞哮喘靶向治疗临床证据,嗜酸粒细胞的结构和功能,来源于骨髓的粒细胞，核呈分叶状，嗜酸性颗粒粗大,最初被视为主要的终末端细胞毒素效应细胞,现今已明确了其在免疫应答的启动和诱导阶段的重要作用,1. Rosenberg HF et al. Nat Rev Immunol. 2013;13(1):9-22.,嗜酸粒细胞与人体疾病之间的关系,在多种疾病中都可以观察到嗜酸粒细胞迁移到相应的器官，其中包括在哮喘患者肺部的聚集,1. Molfino NA et al. Clin Exp Allergy. 2011;42:712-737,嗜酸粒细胞哮喘的主要炎症细胞,嗜酸性粒细胞
18、型是哮喘患者最主要的炎症类型1,2 40-60%哮喘患者的痰液、气道以及气道粘膜中的嗜酸性粒细胞数量增加3-5,1. Schleich FN et al. BMC Pulmonary Med. 2013,13:11. 2. Azzawi M et al. Am Rev Respir Dis. 1990;142:1407-1413. 3. Zhang JY et al. Immunol Clin North Am. 2007;27:623-632. 4. Douwes J et al. Thorax. 2002;57:643-648. 5. Rosenberg HF et al. Nat Rev
19、 Immunol. 2013;13(1):9-22.,嗜酸粒细胞型 ：3%嗜酸性粒细胞 嗜中性粒细胞型：76%嗜中性粒细胞 粒细胞缺乏型 ：痰液嗜酸性粒细胞3%且嗜中性粒细胞76% 混合粒细胞性哮喘,嗜酸粒细胞水平与哮喘发作和哮喘控制有关,嗜酸性粒细胞数目的升高与哮喘严重性、发作严重程度以及哮喘控制水平相关1-3,另一项研究表明40%的哮喘急性发作住院患者的血液嗜酸性粒细胞数量升高4,1. Price DB et al. Lancet Respir Med. 2015;3(11):849-58. 2. Wenzel SE et al. Am J Respir Crit Med. 1999;16
20、0:1001-1008. 3. Price DB et al. J Asthma Allergy. 2016;9:1-12. 4. Hasegawa K et al. Resp Med.2015;1230-1232.,外周血嗜酸性粒细胞,急性呼吸事件,重度急性发作,风险域哮喘控制,整体哮喘控制,IL-5在炎症通路中的核心作用,IL-5R的激活会导致细胞因子、嗜酸性粒细胞颗粒蛋白及白三烯的释放，引起组织损伤以及炎症通路的激活1,3,IL-5为与嗜酸性粒细胞联系最紧密的Th2细胞因子1,2,IL-5受体在嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的表面都有表达1,在嗜酸性粒细胞的存活与细胞凋亡抑制过程中起着关键作
21、用1,3,在嗜碱性粒细胞的发育和功能活性方面起调节作用1,1. Molfino NA et al. Clin Exp Allergy. 2011;42:712-737. 2. Shen Z, Malter JS. Apoptosis. 2015;20:224-234. 3. Mukherjee M et al. World Allergy Organ J. 2014;7:32,影响嗜酸粒细胞存活的介质,IL-5,TSLP,IL-3,IL-33,IL-4,IL-25,瘦素,环境致病,原位分化,嗜酸性粒细胞活化趋化因子,IL-13,GM-CSF,除了IL-5，其他介质也可以在过敏性炎症位点调节嗜酸
22、性粒细胞的存活1,2,GM-CSF (granulocyte macrophage-colony stimulating factor)：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 TSLP (thymic stromal lymphopoietin)：胸腺基质淋巴细胞生成素,1. Shen Z, Malter JS. Apoptosis. 2015;20:224-234. 2. Mukherjee M et al. World Allergy Organ J. 2014;7:32,作用于嗜酸性粒细胞哮喘IL-5/IL-5R通路的靶向治疗机制,1. Shen Z, Malter JS. Apoptosis.
23、 2015;20:224-234. 2. Mukherjee M et al. World Allergy Organ J. 2014;7:32 3. Kolbeck R et al. J Allergy Clin Immunol. 2010;125:1344-1353.,IL-5R单抗作用机制：通过ADCC作用消除嗜酸性粒细胞,Benralizumab通过岩藻糖基化Fc区域，增强自身对效应细胞（如自然杀伤细胞和巨噬细胞）FcRIIIa受体的结合力1,2 自然杀伤细胞（NK）上的Fc受体与嗜酸性粒细胞上的抗IL-5Ra抗体结合，引起抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）1,4，从而导致嗜
24、酸性粒细胞的凋亡,1. Kolbeck R et al. J Allergy Clin Immunol. 2010;125:1344-1353. 2. Tan L et al. J Asthma Allergy. 2016;9:71-81. 3. Grossman WJ et al. Blood. 2004;104(9)2840-2848. 4. Molfino NA et al. Clin Exp Allergy. 2011;42:712-737,IL-5通路的靶向治疗减少气道嗜酸粒细胞,气道嗜酸性粒细胞降低55%,Flood-Page PT et al. Am J Respir Crit
25、Care Med. 2003;167:199-204.,指南支持监测嗜酸粒细胞,现有指南都支持在结合临床资料的基础上，对成人嗜酸性粒细胞型重症哮喘患者进行嗜酸性粒细胞的监测,2015 ERS/ATS指南： 我们建议有相关技术经验的医学中心以临床标准及痰嗜酸性粒细胞计数来引导治疗，而不是仅以临床标准为参照。,2016 GINA： 考虑附加治疗时，应包括生物学：“如有条件，可以利用痰液相关信息引导治疗，提高疗效。”,2014英国胸科协会指南： 控制嗜酸性粒细胞气道炎症或气道高反应性的管理策略与控制直接临床表现的策略相比，前者可以达到更好的哮喘控制效果；炎症指导的管理优势对重症哮喘患者来说更为突出。
26、,1. Chung KF et al. Eur Respir J. 2014;43:343-73. 2. GINA 2016. 3. British Guideline on the Management of Asthma. http:/www.brit-thoracic.org.uk/document-library/clinical-information/asthma/btssign-asthma-guideline-2014/. Accessed May 5,2016.,嗜酸粒细胞与临床实践: 外周血测量更适合于临床,在临床研究中，痰嗜酸性粒细胞超过3%则被定义为嗜酸性粒细胞型哮喘，
27、但是在非专业条件下，此定义不大切合实际1,2侵入性、技术复杂性与可变性2,痰嗜酸性粒细胞的测量方法具有一定的侵入性1,2外周血嗜酸性粒细胞指标可替代痰液嗜酸性细胞指标3,1. Price DB et al. Lancet Respir Med. 2015;3(11):849-858. 2. Vijverberg SJH et al. Biologics; Targets and Therapy. 2013;7:199-210. 3. Fowler S et al. J Allergy Clin Immunol. 2015;135(3)822-4.e2. 4. Mukherjee M, Nair
28、 P. Lancet Resp Med. 2015;3(11):824-825. 5. Lipworth B. Lancet Resp Med. 2016;4(1):e1. 6. Anderson WJ et al. Clin Science. 2014;127(11):635-643. 7. Katz LE et al. Ann Am Thorac Soc. 2014;11(4):531-536.,嗜酸粒细胞与临床实践-外周血测量的不足,有证据表明痰嗜酸性粒细胞和外周血嗜酸性粒细胞用语容易弄混1,3,4诊断限制，如过敏原、自免疫疾病以及寄生虫感染引起的外周血嗜酸性粒细胞2吸入性或全身糖皮质激
29、素可能会减少嗜酸性粒细胞的计数结果1,5,6外周血嗜酸性粒细胞水平随着时间而改变7其他嗜酸性粒细胞炎症的生物标记有待开发用于临床2,1. Price DB et al. Lancet Respir Med. 2015;3(11):849-858. 2. Vijverberg SJH et al. Biologics; Targets and Therapy. 2013;7:199-210. 3. Fowler S et al. J Allergy Clin Immunol. 2015;135(3)822-4.e2. 4. Mukherjee M, Nair P. Lancet Resp Med
30、. 2015;3(11):824-825. 5. Lipworth B. Lancet Resp Med. 2016;4(1):e1. 6. Anderson WJ et al. Clin Science. 2014;127(11):635-643. 7. Katz LE et al. Ann Am Thorac Soc. 2014;11(4):531-536.,小结,嗜酸性粒细胞是来源于骨髓的粒细胞，在人类肺部、皮肤及胃肠道的健康与疾病当中具有多重作用1-3,嗜酸性粒细胞数目与哮喘严重性、哮喘发作严重程度以及哮喘控制水平有关，反映了嗜酸性粒细胞在炎症反应中起主要作用4-8,嗜酸性粒细胞具有复
31、杂的生物学效应；IL-5在嗜酸性粒细胞的存活及细胞凋亡抑制过程中具有核心作用3,9,尽管IL-5具有核心作用，其他嗜酸性粒细胞调节因子也可以促进嗜酸性粒细胞的存活；在阻断IL-5后，嗜酸性粒细胞可以继续存在于气道、痰液和血液当中9,10。IL-5R与特定抗体结合后，可诱发ADCC来消除嗜酸性粒细胞。,虽然嗜酸性粒细胞表型的鉴定可以使哮喘管理更为有效11，但是在临床实践中测量嗜酸性粒细胞的方法比较受限12廉价、即时的诊断工具有待开发，以改善呼吸疾病患者的管理,1. Rosenberg HF et al. Nat Rev Immunol. 2013;13(1):9-22. 2. Akuhota P
32、, Weller PF. Semin Hematol. 2012;49 (2):113-119. 3. Molfino NA et al. Clin Exp Allergy. 2011;42:712-737. 4. Zhang JY et al. Immunol Clin North Am. 2007;27:623-632. 5. . Douwes J et al. Thorax. 2002;57:643-648. 6. Schleich FN et al. BMC Pulmonary Med. 2013,13:11. 7. Price DB et al. Lancet Respir Med.
33、 2015;3(11):849-58. 8. Wenzel SE et al Am J Respir Crit Care Med. 1999;160:1001-1008. 9. Mukherjee M et al. World Allergy Organ J. 2014;7:32. 10. Shen Z, Malter JS. Apoptosis. 2015;20:224-234. 11. Green RH et al. Lancet. 2002;360:1715-1721. 12. Szefler S. J Allergy Clin Immunol. 2012;129(3 suppl):S9
34、-S23.,重症哮喘 -尚未满足医学需求、靶点选择及生物标志物,1,2,3,主要内容,嗜酸性粒细胞靶向生物学,嗜酸性粒细胞哮喘靶向治疗临床证据,重症哮喘个体化治疗之路,哮喘认知的发展历程,Desai M, Oppenheimer J. Ann Allergy Asthma Immunol. 2016;116:394-401.,重症哮喘靶向治疗药物汇总,Muraro A et al. J Allergy Clin Immunol. 2016;137:1347-1358.,美泊利单抗3期疗效研究：DREAM,随着时间发展的急性发作累计次数,39% P=0.0005,48% P0.0001,52%
35、P0.0001,FEV1,外周血嗜酸性粒细胞基线范围：230-280/L 背景对照（安慰剂）急性发作频率=2.4/年，使用3种不同剂量的美泊利单抗，患者急性发作频率都显著降低 与安慰剂相比患者肺功能没有显著提高，ACQ和AQLQ评分没有显著提高,Pavord ID et al. Lancet. 2012;380:651-659,一项多中心、双盲、安慰剂对照的试验纳入621例具有重度哮喘急性加重复发史的患者，随机分为4组（1:1:1:1），分别接受不同剂量（75 mg、250 mg或750 mg）的美泊利单抗静脉注射和安慰剂注射（100 mL 0.9%NaCl），13次注射间隔4周。,美泊利单抗
36、3期疗效研究：MENSA,FEV1,外周血嗜酸性粒细胞基线范围：280-320/L 背景对照（安慰剂）急性发作频率=3.6/年，使用3种不同剂量的美泊利单抗，患者急性发作频率都显著降低 与安慰剂相比患者肺功能有显著提高，ACQ评分有显著提高（P0.001）,53% P0.0001,47% P0.0001,哮喘急性发作,Ortega HG et al. New Engl J Med. 2014;371:1198-1207.,一项随机、双盲、双模拟研究纳入576例具有哮喘急性加重复发史的患者，随机分为3组，分别接受不同剂量（75 mg、或100 mg）的美泊利单抗静脉注射和安慰剂注射，每4周注射一
37、次，共32周。,瑞利珠单抗16周疗效研究,FEV1改变（研究1）,FEV1改变（研究2）,仅嗜酸性粒细胞400细胞/L的患者在16周的观察中FEV1具有明显提高（瑞利珠单抗组与安慰剂组相比）,1. Bjermer L et al. CHEST. 2016. doi: 10.1016/j.chest.2016.03.032. 2. Corren J et al. CHEST. 2016. doi: 10.1016/j.chest.2016.03.018.,一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组、固定剂量的3期试验纳入315例哮喘患者，随机分为三组，分别接受0.3 mg/kg或3.0 mg/kg瑞利珠
38、单抗或安慰剂注射，每4周一次，共4次剂量1,一项随机、双盲、安慰剂对照的3期试验纳入492例哮喘患者，瑞利珠单抗组（n=395, 3 mg/kg剂量）或安慰剂（n=97），每4周静脉注射一次，共4次剂量2,瑞利珠单抗疗：3期研究疗效不佳,外周血嗜酸性粒细胞基线范围：610-696/L，背景对照（安慰剂）急性发作率=2.1/年，患者急性发作率降低了54%，首次发作时间延后。 与安慰剂相比患者FEV1在第4周显著提高，并维持了52周，患者哮喘症状和生活质量有明显改善,哮喘发作时间,FEV1改变,Castro M et al. Lancet Respir Med. 2015;3:355-366.,一
39、项为期52周、随机、双重复、多中心、双盲、平行组、安慰剂对照的3期试验纳入953例哮喘患者，患者外周血嗜酸性粒细胞均400/L。瑞利珠单抗组（n=477, 3 mg/kg剂量）或安慰剂（n=476），每4周静脉注射一次，持续一年。,小结,3期研究表明IL-5单抗可以显著降低哮喘患者的急性发作率3,4在MENSA研究中，美泊利单抗显著改善了患者的FEV1及哮喘控制情况，但是在DREAM研究中效果不明显。瑞利珠单抗显著改善了嗜酸性粒细胞400/L的哮喘患者的FEV1及哮喘控制情况上述治疗所显示的不良事件发生率与安慰剂对照相当1,2,Bleecker et al. Lancer. Epub Ahea
40、d of Print,Sep 5,2016. DOI: http:/dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(16)31324-1. 2. FitzGerald et al. Lancer. Epub Ahead of Print,Sep 5,2016. DOI: http:/dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(16)31322-8. 3. Mepolizumab prescribing information. Triangle Park, NC. GlaxoSmithKline, 2015. 4. Reslizumab prescribing in
41、formation. Frazer, PA Teva Pharmaceuticals, 2016.,重症哮喘降低患者生活质量，也给患者带来沉重的经济负担1。重症哮喘存在异质性，使用生物标记物或针对机制特异性、个体化疗法是未来的发展方向2。 嗜酸性粒细胞是免疫应答中主要效应细胞，IL-5在嗜酸性粒细胞的存活及细胞凋亡抑制过程中具有核心作用。在阻断IL-5后，其他嗜酸性粒细胞调节因子也可促进嗜酸性粒细胞的存活；而IL-5R与特定抗体结合后，可诱发抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC），引起嗜酸性粒细胞的凋亡3,4,5。 3期研究表明IL-5单抗与安慰剂相比，显著降低了哮喘患者的急性发作率，耐
42、受性良好6,7。,总结,1.GINA 2016 . 2. Lang DM. Allergy Asthma Proc. 2015;36:418-424 3. Shen Z, Malter JS. Apoptosis. 2015;20:224-234. 4. Mukherjee M et al. World Allergy Organ J. 2014;7:32. 5. Kolbeck R et al. J Allergy Clin Immunol. 2010;125:1344-1353. 6. Mepolizumab prescribing information. Triangle Park, NC. GlaxoSmithKline, 2015.7. Reslizumab prescribing information. Frazer, PA Teva Pharmaceuticals, 2016.,
