1、急性淋巴细胞白血病的治疗,中国医学科学院 血液病医院(血液学研究所) 白血病诊疗中心 秘营昌,Induction,Consolidation/ Intensificaton,Maintenance,CNS Prophylaxis,Vincristine Anthracycline Corticosteroid L-AsparaginaseHigh-dose cytarabine Mitoxantrone,目的：尽快恢复正常造血,Hyper-CVAD (hyperfractionated CTX, alternating with high-dose cytarabine/ methotrexa
2、te) SCT,目的：预防耐药克隆的出现和清除MRD,目的：维持治疗反应、延长DFS,6-Mercaptopurine Methotrexate Vincristine/ prednisone,成人ALL的治疗(整体综合治疗),诱导缓解治疗 自发缓解 VCR + Pred（VP）诱导， CR3667% VCR + DNR + Pred （VDP）诱导，CR7085%VCR + DNR + L-Asp + Pred（VDLP）缓解期延长 VCR + DNR + CTX + Pred（VDCP）,诱导治疗是最关键的阶段，往往会出现较重的毒副反应，需要较强的支持治疗。,诱导缓解治疗又可以人为分为两个
3、阶段。 诱导缓解(I)常用方案(1984年以后)为长春新碱、泼尼松、蒽环类药物的联合，可以同时联合门冬酰胺酶(ASP)和环磷酰胺(CTX)。(VDCLP)任何对诱导治疗方案的修改均应以：(1)降低诱导缓解后的残留病水平和改善长生存；(2)减少诱导治疗的毒性为目的。,诱导治疗(I)中需注意的问题： (1)蒽环类药物：可以连续应用，如DNR45-60mg/m2/d2-3天；也可每周用药一次； (2)地塞米松替代Pred：地塞米松有更强的抗白血病作用(?)，在脑脊液中浓度较高、维持半衰期长(易导致严重的败血症和真菌感染)。 (3)应注意L-ASP的主要副作用血栓并发症和高血糖。诱导治疗中由于同时应用
4、糖皮质激素，限制了L-ASP的应用。,缓解后的巩固治疗缓解后强烈的巩固治疗可提高疗效(尤其是HR组患者)。最常用的方案是包括6-8个疗程的治疗: 其中2-4个疗程为含大剂量MTX、Ara-C、L-ASP的方案，1-2个疗程再诱导方案。Ara-C1-3g/m2(4-12个剂量)；MTX1-1.5g/m2，可以用到3g/m2(T-ALL 2.5-5g/m2),诱导治疗(II)：不管缓解与否均可采用CTX、巯基嘌呤(6-MP)和阿糖胞苷(Ara-C) (CAM方案)。,Bassan R. J Clin Oncol，2011,29(5): 532,长期维持治疗：巩固治疗结束后应予长期的维持治疗。维持治
5、疗一般是口服巯基嘌呤/日、MTX/周，持续2年以上。维持治疗期间可予周期性的再强化治疗(VCR、泼尼松等药物)。维持治疗在B-ALL是必需的，但对T-ALL的疗效影响较小，对成熟B-ALL的疗效几乎无影响。,Bassan R. J Clin Oncol，2011，29(5): 532,Br J Haematol, 2008, 144: 468,一.部分成人ALL系统治疗的经典方案,Rowe JM. Blood. 2005;106:3760,60mg/m2,(一)MRC UKALL XII/ECOG E2993临床试验,CR后所有患者接受3疗程的HD-MTX强化：3g/m2，d1、8、22；fo
6、llowed by L-ASP 1万IU d2、9、23和四氢叶酸钙解救.,未移植的患者接受4疗程的巩固治疗，后维持治疗至缓解后2.5年。,Cycle 1：AraC 75 mg/m2，d 1 to 5; EOAP VP16 100 mg/m2, d 1 to 5; VCR 1.4 mg/m2, d 1, 8, 15, and 22; Dex 10mg/m2 (口服) d 1 to 28. Cycle 2：(第一周期后4周开始) EA AraC 75mg/m2，d 1 to 5 VP16 100 mg/m2, d 1 to 5. Cycle 3: (第二周期后4周开始) DNR 25 mg/m2
7、， d 1, 8, 15, and 22； CTX 650mg/m2，d 29； AraC 75 mg/m2，d31-34和38-41； 6TG 60 mg/m2，d 29-42. Cycle 4：同第二周期，第3周期完成后8周开始。,维持治疗：VCR 1.4 mg/m2/每3个月 Pred 60 mg/m2，5天/每3个月, 6-MP 75 mg/m2/天 MTX 20 mg/m2/周.(自强化开始2.5年),MRC UKALL XII/ECOG E2993中Ph-ALL的危险因素 高危(符合任何一条) 标危(以下所有条件) 35岁 35岁 达CR时间超过4周 达CR时间4周 WBC30x1
8、09/L(B-ALL) WBC30x109/L(B-ALL) WBC100x109/L(T-ALL) WBC100x109/L(T-ALL),OS,DFS,Overall survival by age (ages 1560 years),MRC UKALL XII/ECOG 2993: 首次复发患者的生存情况,National Cancer Research Institute (NCRI)E2993的改进,Br J Haematol, 2008, 144, 468,(二) 儿童方案在成人ALL中的应用,年青成人ALL和儿童ALL疗效比较 (美国SEER 2000-2004资料),5年OS
9、10年OS 0-14.99岁 87.5% 83.8% 15-19.99岁 61.4% 60.4% 20-29.99岁 44.8% 30.8%,Schafer ES. Nature Review/Clinc Oncol，2011,Schafer ES. Nature Review/Clinc Oncol,2011,BFM强化方案(CCG),诱导治疗(4周)：VDCLP方案Cyclophosphamide IV 1200 mg/m2 d1Daunorubicin IV 45 mg/m2 d1, 2, 3,Vincristine IV 2 mg d1, 8, 15, 22Prednisone PO/
10、IV 60 mg/m2/d d1-21L-asparaginase SC 6000 IU/m2, d5, 8, 11, 15, 18, 22,Stock W. Blood, 2008;112:1646,巩固治疗期(9周)： CTX 1000 mg/m2 IV, d 0, 28 Ara-C 75 mg/m2 SC或IV, d 1-4, 8-11, 29-32,36-39 6-MP 60 mg/m2 PO, d0-13, 28-41 VCR 1.5 mg/m2 IV, d14, 21, 42, 49 L-ASP 6000 U/m2 IM, d 14, 16, 18, 21, 23, 25, 42,
11、 44, 46,49, 51, 53 (12次) 鞘注MTX：12 mg, d1,8,15,22 头颅放疗：无CNSL者头颅18Gy(分10次)；有CNSL者 头颅24Gy(分12次)、脊髓6Gy(3次)；(巩固治疗的前2周进行) 诊断时睾丸肿大者局部放疗24Gy(8次),临时维持治疗(过渡期，8周) (Interim maintenance phase) VCR 1.5 mg/m2 IV, d 0, 10, 20, 30, 40 MTX 100 mg/m2 IV, d 0, 10, 20, 30, 40 L-ASP 15000 IU/m2 IM, d 1, 11, 21, 31, 41 后期
12、强化(Phase I，8周)： 再诱导期(4周)(VDP) 地米 10 mg/m2 PO, d 0-20, 停7天 VCR 1.5 mg/m2 IV, d 0, 14, 21 阿霉素 25 mg/m2 IV, d 0, 7, 14,后期强化(Phase I，8周)： 再巩固期(4周) L-Asp 6000 /m2 IM, d 3, 5, 7, 10, 12, 14 VCR 1.5 mg/m2 IV d 42, 49 CTX 1000 mg/m2 IV, d 28 6-TG 60 mg/m2 PO, d 28-41 Ara-C 75 mg/m2/d SC or IV, d 29-32, 36-3
13、9 IT MTX 12 mg, d 29, 36 L-asp 6000 IU/m2 IV, d 42, 44, 46, 49, 51,53,临时维持治疗(过渡期，8周) II phase VCR 1.5 mg/m2 IV, d 0, 10, 20, 30, 40 MTX 100 mg/m2 IV, d 0, 10, 20, 30, 40(按50 mg/m2递增) L-ASP 15 000 IU/m2 IM, d 1, 11, 21, 31, 41 IT MTX 12 mg, d 0, 20, 40 后期强化( II phase，8 周) 同后期强化 I 长期维持治疗(12周) VCR 1.5
14、mg/m2 IV, d 0, 28, 56 Pred 60 mg/m2 PO, d 0-14, 28-32, 56-60 6-MP 75 mg/m2 PO, d 0-83 MTX 20 mg/m2 PO, d 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, 70, 77 IT MTX 12 mg, d 0 (总治疗周期57周),Stock W. Blood. 2008;112:1646-,缓解后治疗中各药物的累积用量比较,CCG1882-BFM CCG 1882A-BFM CALGB(n=118) (n=39) (n=112) 地米(mg/m2) 210 420 140
15、VCR(mg/m2) 22.5 45 14 L-ASP(U/m2) 90000 318000 48000 阿霉素(mg/m2) 75 150 90 Arc-C(mg/m2) 1800 2400 1200 6-TG(mg/m2) 640 1680 840 6-MP(mg/m2) 4080 4080 5040 MTX(静脉或口服,mg/m2) 90 1000 100 鞘注MTX和头颅放疗 132mg+18GY 132mg 105mg或216mg、无放疗 +18GY 24GY,最近的儿童临床试验治疗青少年ALL,中心和方案 年龄 与疗效提高有关 5年EFS 5年OS(n) 的方案调整 (%) (%)
16、 Dana-Farber 15-18 大剂量ASP(强化治疗 78 81 91-01和95-01 (51) 中15-30次)；缓解后治疗中频繁的(1次/3周)的VCR和激素冲击；每3周一次Adr累积量300-360mg/m2 CCG1961 16-21 强化的BFM缓解后治疗 71.5 77.5 (262) (更多的ASP、VCR使用)，临时维持治疗中LD-MTX、6-MP的应用 St Jude 15-18 三联鞘注、清除性的放疗 86.4 87.9 XV方案 (45) 缓解后治疗中大剂量地米巩固治疗中HD-MTX(5g/m2)维持治疗6-MP+MTX的应用(最大耐受剂量),Schafer E
17、S. Nature Review/Clinc Oncol,2011,采用儿童方案的成人ALL临床试验,中心 年龄 儿童方案的组成 结果 Dana-Farber 18-50 高危儿童ALL00-01方案(早期、 2年EFS (美国) 频繁的IT，强化非骨髓抑制性药物 72.5%的应用-如ASP，早期强化、长期维持 OS 77.1% GRAALL 15-60 加强非骨髓抑制性药物的应用，晚期 42个月 (法国) 强化，缩短诱导缓解和巩固治疗的间隔 EFS 50%OS 60% 芬兰白血病组 17-25 增加VCR和激素的应用，早期和频繁IT 5年EFS早期、晚期强化，长期维持、集中治疗 60%OS
18、70% MDACC 13-83 早期、频繁IT；早期和晚期强化 3年维持治疗 OS60% PEdTeH 15-30 儿童ALL-96方案，早期和频繁IT； 6年EFS (西班牙) 加强非骨髓抑制性药物的应用； 61%；早期强化、维持 OS 69%,2010ASH会上Stock比较了CALGB和CCG两组方案的差异： CCG组方案中非骨髓抑制性药物(包括糖皮质激素、长春新碱、门冬酰胺酶)应用更多，中枢神经系统白血病的预防更早；而成人方案中更多的强调了骨髓抑制性药物如环磷酰胺、蒽环类药物的应用。 另外，在中危组青少年B-ALL的维持治疗中，骨髓抑制性维持治疗可以改善EFS。,（三）MDACC成人A
19、LL治疗(2004),Hyper-CVAD+ (8疗程) HDMTX-AraCPh+-ALL Mature B-ALL OthersAllo-SCT(in CR) Stop POMP or IFN-+AraC(2y) 维持2年,Cancer 2004;101: 2788801,强化(诱导、巩固强化)治疗阶段：1.Hyper-CVAD方案 (Courses 1,3, 5, and 7) CTX 300mg/m2/q12h，d1-3 VCR 2mg，d4、11 Dox 50mg/m2，d4Dex 40mg/d，d14、1114.2.HD-MTX-Ara-C (Courses 2, 4, 6, an
20、d 8)HD-MTX 1g/m2, d1;AraC 3g/m2/q12h，d2、3甲强龙 50mg/BID, d1-3 维持治疗：POMP维持： 6-MP 150mg/d；MTX 20mg/m2, qw VCR 2mg, 1次/月 Pred 200mg/d, 5天/月,Adverse independent factors: 年龄45岁， WBC50109/L， Ph阳性ALL; FAB L2; 1 疗程达CR; 第14天骨髓原始细胞5%。 Poor performance (ECOG score of 34)， 病例比例： Good-riskrisk score 01; 37% Interm
21、ediate risk risk score 23; 36% Poor-risk groupsrisk score 4; 27%,疗效(288例)：CR 92% 诱导相关死亡率 5%(老年患者为15%) 5y OS 38% 5y DFS 38%,ALL的维持治疗,基本方案： 6-MP 75-100mg/m2每日一次，MTX 20mg/m2每周一次。 注：6-MP晚上用药效果更好，每周一次静脉大剂量冲击用药效果不佳。遗传性硫鸟嘌呤-S-甲基转移酶缺乏患者应适当降低6-MP用量，MTX的用量不必调整。 MTX口服用药，还是胃肠外用药更好尚无定论。,ALL的维持治疗既可以在完成巩固强化治疗之后单独连
22、续使用,也可与强化巩固方案交替序贯进行。 一般应连续治疗1-3年。无论成人还是儿童，将维持治疗时间缩短到12-18个月或更短均会降低疗效。 许多学者建议维持治疗期间白细胞计数应保持在3x109/L以下。,二. 近几年ALL研究中关注的几个热点问题,(一) Ph染色体(和/或BCR-ABL)阳性-ALL,Klco KM. Am. J. Hematol. 83:901907, 2008.,P190 BCR/ABL外周血原始细胞数较高原始细胞免疫表型：CD34阳性 (可能伴髓系抗原表达)细胞遗传学： 常为含Ph染色体的复杂核型骨髓组织病理：无MPN疾病的特点 P210 BCR/ABL发病年龄小免疫表
23、型：CD34阳性率低，常无髓系抗原共表达细胞遗传学：多为隐性的Ph染色体易位骨髓组织病理：无MPN的特点,GRAAPH-2003(IM)与LALA-94(pre-IM)的比较 GRAAPH-2003 LALA-94 P 病例数 45 198 血液学CR，N/N(%) 所有患者 43/45(96) 140/198(71) .001 化疗耐药者 24/25(96) 63/105(60) .001 Allo-SCT, N/N(%) 所有CR患者 22/43(51) 62/140(44) .49 有供体的CR患者 22/22(100) 62/73(85) .06 18个月累积复发率 (%)(95%CI
24、) 30(15-57) 49(40-59) .02 18个月DFS(95%CI) 51(29-69) 31(24-39) .02 18个月OS(95%CI) 65(43-81) 39(32-46) .05,GMALL组(2006年)：06/99和07/03方案 (化疗+格列卫) 1.前期治疗(预治疗)： Dex10mg/m2/日，口服， 第1-5天 CTX200mg/m2/日， 第3-5天 2.诱导治疗(IND I)： Dex10mg/m2/日，口服， 第6-7天、13-16天 VCR 2mg， 第6、13、20天 DNR 45mg/m2, 第6、13、20天 PEG-门冬酰胺酶 100U/m
25、2，第20天,3.诱导治疗(IND II)： CTX1000mg/m2，第26、46天 AraC 75mg/m2，第28-31，35-38，42-45天 6-MP 60mg/m2，口服，第26-46天 4.巩固治疗： Dex10mg/m2/日，口服，第1-5天 VDS 3mg/m2， 第1天 MTX 1.5g/m2， 第1天 VP16 250mg/m2， 第4、5天 AraC 2g/m2， 第5天。,格列卫用药有两种方案： 1间断用药： 第二阶段诱导治疗结束后开始，开始剂量400mg/日，无反应加至600mg/日； 巩固治疗期间停用，巩固治疗结束后再开始，至干细胞移植时停药。 2连续用药： 第
26、一阶段诱导治疗结束后开始，剂量600mg/日，至干细胞移植时停药。,治疗92例患者，连续用药方案组第二阶段诱导治疗结束后完全缓解率95%，BCR-ABL融合基因转阴率52%；间断用药组的融合基因转阴率19%。 连续用药组 间断用药组 1年DFS率 71%8.5% 65%8% 2年预计DFS率 61%10% 52%9% (P=0.83),Yanada M. Br J Haematol, 2008,143, 503,Japan Adult Leukemia Study Group (JALSG) 亚洲,J Clin Oncol 2006, 24: 460-466. (80 cases),Treat
27、ment Schedule for BCR-ABL-Positive ALL in the JALSG ALL202 Study,Repeated every 4 weeks up to 2 years from the date of complete remission.,不含L-ASP,Northern Italy Leukemia Group Protocol 09/00 (Ph+ALL),方案：94例患者，分为无Imatinib组(IM-N)和Imatinib治疗组(IM-P)Imatinib用药：600mg/d，d15-21(第一疗程)；-3天至+4天(第2-8疗程)。自身干细胞移
28、植者接受2年的Imatinib维持治疗,Bassan R。J Clin Oncol，2010，28：3644,诱导缓解 所有患者 IM治疗组 非IM治疗组 全部 无L-ASP 含L-ASP (含L-ASP) (N=94) (N=53) (N=33) (N=20) (N=41) CR 82(87%) 49(92%) 33(100%) 16(80%) 33(80.5%) 达CR时间(天) 中位 27 27 27 27.5 28 范围 17-68 19-68 19-68 25-35 17-63,Imatinib as front-line treatment of elderly patients with Ph+ALL (55 patients, median age 68 years),Ottmann等，Cancer. 2007,109(10):2068-76.,
