1、ACS双联抗血小板治疗的必要性 及特殊情况下抗血小板治疗的处理原则,目录,GRACE研究中国亚组分析提示： 非血运重建治疗的ACS患者比例超过50%,Steinberg BA, et al. Am J Cardiol. 2007; 99: 1212-1215. 2009年急性冠状动脉综合征非血运重建患者的抗血小板治疗中国专家共识 2011年美国不稳定型心绞痛和非ST段抬高心肌梗死治疗指南,胸痛、 胸闷发作,确诊 ACS,血运重建治疗* 的ACS患者,非血运重建治疗 的ACS患者,冠心病患者,病情稳定 后出院,高龄(75岁) 不稳定心绞痛(冠脉狭窄程度50%3) 伴合并症(CKD、糖尿病、心衰等
2、) 多支血管弥漫性病变 造影剂过敏 经济条件不佳 其他,急诊/门诊,入院治疗,门诊,*血运重建治疗：包括PCI、CABG和溶栓治疗,临床实践中接受非血运重建治疗的 ACS患者主要有三大类,尚缺乏大规模临床试验研究，因此指南证据不充分的高龄或合并多种高危疾病的ACS患者,临床实践中未能遵循指南进行血运重建的患者,遵循指南采用非血运重建治疗的患者,这两部分人群更加值得关注,Fox KA, Carruthers KF, Dunbar DR, et al. Eur Heart J. 2010;31(22):2755-64.,GRACE研究，即全球急性冠脉事件登记研究，是世界上首个于多个国家进行的针对所
3、有类型、未经筛选ACS患者的前瞻性观察研究。研究于1999年4月启动，迄今全球共有30个国家、247家医院参与，入选ACS患者102341例。,No. of Subjects Events Censored Median Survival (95% CL) STEMI 1403 22% (313) 78% (1090) NA (3569 NA) Non-STEMI+UA 2020 26% (521) 74% (1499) NA (3611 NA),GRACE研究5年随访结果证实：UA/NSTEMI与STEMI患者具有同样高的长期死亡风险(P=0.21)。,ACS患者存在长期高死亡风险 UA/N
4、STEMI与STEMI长期死亡率相当,STEMI Non-STEMI + UA,随访时间(天),0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,0,1000,2000,3000,4000,HR (95% CI): 1.026 (0.89, 1.18),生存率,非血运重建ACS患者院内死亡风险更高,CRUSADE研究在2001年7月至2006年12月共随访了美国400多家大型急救中心的超过200000例NSTEMI患者和后期的8800余例STEMI患者，按照调整的PURSUIT危险评分模型以三分法分为低、中、高三个危险级别进行早期介入策略对临床结局的评估，院内死亡率是其主要的结局指标。结果发现无论何种危
5、险等级患者，非介入治疗患者院内死亡率均显著高于接受介入治疗患者。,三组中p均小于0.001,Bhatt DL, et al. JAMA. 2004;292(17):2096-2104. 400.2015.016.023,目录,1个月,1 年,急性 1天,1个月 晚期血栓 1年,亚急性 1天 - 1个月,早期血栓 1 个月,超晚期血栓 1年,ARC：美国学术研究联合会,ARC 对支架血栓的定义,0 天 1天 1个月,到1天 到1个月 到1年 1年,急性支架血栓 亚急性支架血栓 晚期支架血栓1年 超晚期支架血栓,Cutlip DE, et al. Circulation. 2007;115(17)
6、:2344-2351. 300.2015.004.008,DES减少新生内皮的形成 是增加支架血栓(ST)形成倾向的关键,西罗莫司/紫杉醇洗脱支架置入后对在局部血管壁的作用,抑制EPC 归巢/增生,TF诱导,抑制再内皮化,抑制内膜新生,EPC：内皮祖细胞；TF：组织因子,西罗莫司 紫杉醇,西罗莫司和紫杉醇通过抑制血管平滑肌迁移和增殖减少新生内膜形成(绿色箭头)。但是，该药物也抑制内皮化，从而导致动脉愈合延迟，同时诱导组织因子(TF)表达，并可防止内皮祖细胞归巢和增殖(红色箭头)，这些因素都将为支架内血栓形成创造潜在环境,Lscher TF, et al. Circulation. 2007;1
7、15(8):1051-8. 300.2015.004.012,Lscher TF, et al. Circulation. 2007;115(8):1051-8. 300.2015.004.012,延迟再内皮化是晚期ST的基础病生理变化,3种支架置入后18个月动脉愈合过程,支架周围纤维蛋白沉积,炎细胞浸润(包括巨细胞形成),ST：支架内血栓,1个月,3个月,8个月,DES,尽管BMS在1个月时可观察到支撑物周围炎症，但是到3和8个月时，可见血管完全愈合，并形成新内膜。而Taxus支架则表现为早期纤维蛋白沉积在支架周围( )，并持续8个月，是延迟愈合的标志。相反，Cypher支架则显示早期(1和
8、3月)有大量的炎症细胞浸润，包括巨细胞形成( )，而纤维蛋白沉积在8月时更为明显( )。,BMS,Taxus,Cypher,晚期及超晚期支架内血栓(ST)形成 的危险因素,急性和亚急性ST是ACS患者急诊PCI的最主要危险因素 晚期和超晚期ST的主要危险因素为过早停用抗血小板药物 晚期和超晚期ST的其他预示因素 病人因素：糖尿病、急性冠状动脉综合征、肾功能衰竭、左室射血分数降低、30天内发生MACE、心肌梗死、对支架药物过敏、抗血小板药物抵抗 损伤因素：C型病变、分叉、钙化、多支、完全闭塞、小血管及其病变、桥血管病变 技术因素：置入支架后血流缓慢、支架未充分扩张、残余夹层、采用Crush技术,
9、ST：支架内血栓；MACE：主要心血管事件,Grines CL, et al. Circulation. 2007;115:813-818. 300.2015.004.016,临床研究证实：提前终止抗血小板治疗是ST，特别是晚期ST最主要的预示因素,ST：支架内血栓；SES：西罗莫司洗脱支架；PES：紫杉醇涂层支架,一项韩国研究纳入1911位患者，包括1545名置入SES(2045例病变)的患者及366名置入PES(563例病变)的患者，随访19.4个月。研究的主要目的是确定DES置入后，支架内血栓发病率及危险因素。研究结果显示：提前终止抗血小板治疗是ST，特别是晚期ST最主要的预示因素,Pa
10、rk DW, et al. Am J Cardiol. 2006;98(3):352-6. 300.2015.004.017,权威指南推荐： ACS患者应给予至少12个月双联抗血小板治疗,Windecker S, et al. Eur Heart J. 2014;35(37):25412619 Amsterdam EA, et al. J Am Coll Cardiol. 2014 Dec 23;64(24):e139-228 抗血小板治疗中国专家共识. 中华心血管杂志2013年3月第41卷第3期,B,B,PROSPECT研究，是一项前瞻性分析ACS冠状动脉粥样硬化自然进程的研究,Stone
11、GW, Maehara A, Lansky AJ, et al. N Engl J Med. 2011;364(3):226-35.,ACS罪犯病变与非罪犯病变引起的再发事件相当 抗血小板治疗是对全身血管的保护,697例ACS患者，给予成功的PCI和完善的后续治疗，中位随访3.4年，观察主要不良心血管事件(MACE)*。结果显示， 罪犯病变(原始治疗部位)与非罪犯病变导致再发事件的概率相当 (12.9% vs. 11.6%) 其中，近60%再发事件均发生于随访前12个月内,25,20,15,10,5,5,0,1,2,3,年,累计MAC*发生率(%),* MACE=心源性死亡、心脏骤停、MI、或
12、因不稳定或恶化型心绞痛再住院,20.4%,12.9%,11.6%,13.2%,7.9%,6.4%,所有再发事件,犯罪病变相关再发事件,非犯罪病变相关再发事件,目录,Bi YF, Gao RL, Patel A, et al. Am Heart J. 2009;157:509-516.e1.,CPACS研究显示：中国ACS患者出院后治疗不理想，氯吡格雷、他汀类等药物出院1年内治疗率下降最为明显； 氯吡格雷1年治疗率不足20%。,中国ACS患者1年内抗血小板治疗 不规范状况尤甚,ASA,BB,ACEI/ARB,CCB,他汀类,氯吡格雷,原因解析： 多种特殊情况及患者依存性差扰乱ACS抗血小板治疗,
13、Moussa ID, Colombo A. Catheter Cardiovasc Interv. 2009, 1;74(7):1047-54.,患者不依从 48-69%,行非心脏手术 12-30%,出血并发症 (常见为消化道出血) 13-17%,其他(药物过敏等) 4-6%,ACS病人过早停用DAPT 原因分布：,DAPT=双联抗血小板治疗,-消化道出血,聚焦特殊情况下的ACS抗血小板治疗， 探索优化处理策略,出血风险评估是ACS治疗决策 的重要组成部分,Bassand JP, Hamm CW, Ardissino D, et al. Eur Heart J. 2007;28(13):159
14、8-660. Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, et al. Eur Heart J. 2011;32(23):2999-3054.,2007年ESC UA/NSTEMI指南：,2011年ESC UA/NSTEMI指南更新强调：,CRUSADE评分可有效评估ACS出血风险,Subhenwal S ,Rach RG, Chen AY et al. Circulation. 2009;119;1873-1882.,CRUSADE出血评分计算器可从http:/www.crusadebleedingscore.org/index.html获得,关于消化道出血风险的评估与预
15、防,评估和筛查消化道出血危险人群合理给予抗血小板治疗 选用低消化道风险的药物 调整至最低有效剂量，即ASA 75-100mg/日、氯吡格雷75mg/日对高危人群，应用抑酸药物或胃黏膜保护剂进行防治,消化道出血危险人群筛查流程及 相应抗血小板治疗策略,Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, et al. Circulation. 2008;118(18):1894-909. 400.2015.006.020,2008年ACCF/ACG/AHA 减少抗血小板药物和NSAIDs消化道风险专家共识推荐：,Hp=幽门螺杆菌,PPI=质子泵抑制剂 H2RA=H2受体拮抗剂,规范
16、抗血小板治疗适应证,抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组 中华内科杂志 2013:52(3):264-70 400.2015.006.021,*指阿司匹林一级预防。目前阿司匹林在心血管病一级预防中的地位还存在争议，国内外指南一致建议应该根据患者的心血管病危险分层，选择中高危患者给予阿司匹林。,一级预防*,二级预防,根据心血管病危险分层：中高危患者 参考“中国心血管病预防指南”： 选择有适应证的患者给予阿司匹林一级预防,应合理控制抗血栓药物联合应用的时间以降低出 血风险，尽量减少抗血栓药物的长期联合应用，包 括不同抗血小板药物以及抗血小板与抗凝药物的联合,合理选用抗血小板药物 氯吡格
17、雷胃肠道不良反应/出血风险低,来自CAPRIE研究，采用前瞻性、随机、双盲设计，共纳入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周动脉病患者，随机接受氯吡格雷75mg/d(N=9586)和阿司匹林325mg/d(N=9599)，平均随访1.9年。主要终点是缺血性卒中、心梗或血管性死亡。氯吡格雷整体安全性和阿司匹林相当。,CAPRIE Steering Committee. Lancet.1996;348:1329-39 400.2015.006.024,事件率%,P0.05,严重消化道出血发生率(%),P0.01,氯吡格雷,阿司匹林,小剂量阿司匹林更安全,上消化道出血相对危险度,Kelly JP,
18、et al. Lancet 1996; 348: 141316 400.2015.006.025,一项多中心病例对照研究纳入550例有黑便或呕血并经内镜确诊为上消化道出血患者，出血前7天服用阿司匹林或其他NSAIDs ，1202例对照组患者来自人口普查，按居住、性别、年龄等与病例组匹配入组。研究比较了不同剂型(普通、肠溶、缓释) 、不同剂量(325mg和325mg)阿司匹林的上消化道出血风险。结果发现肠溶和缓释阿司匹林上消化道出血风险高于普通阿司匹林，小剂量阿司匹林出血风险低。,合理选择抗血小板药物有助规避 消化道出血风险,Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, e
19、t al. Circulation. 2008;118(18):1894-909. 抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识(2012更新版). 中华内科杂志. 2013:52(3):264-70.,对已存在溃疡的患者,其他：,对既往无溃疡的患者,局部+全身损伤 促进溃疡形成,无直接损伤作用,阿司匹林,肯定延缓愈合 直接刺激消化道粘膜 破坏胃黏膜的疏水保护屏障 抑制环氧化酶(COX)，减少前列腺素的合成，从而减少胃黏膜血流量，不利于胃黏膜修复,可能延缓愈合 抑制血小板聚集，可能抑制内皮生长因子，影响溃疡的愈合,如 氯吡格雷,对于高危患者 指南推荐加用PPI预防消化道损伤,Levine G
20、N, et al. Circulation. 2011;124(23):e574-651. Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2011;32(23):2999-3054. 400.2015.006.028,消化道出血后的应对策略,抗血小板治疗 根据不同出血状况，调整用药出血治疗 急性消化道出血的处理 Hp根除治疗 内镜检查及治疗,消化道出血是否停用抗血小板药物？,仅表现为消化不良，可不停用抗血小板药物，而给予抑酸药 对于因停用抗血小板药物会增加血栓事件风险患者，建议尽量避免停用 过早停用抗血小板药物者临床结局更差 联用多种抗血小板药物和抗凝药物时，应考虑减少药物种类和剂
21、量,考虑心血管风险,考虑消化道损伤风险,严重消化道出血威胁生命时，可能需暂时停用所有的抗凝和抗血小板药物，停药3-5天后，如出血情况稳定，可重新开始使用阿司匹林或氯吡格雷，尤其心血管病高危风险的患者,抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组 中华内科杂志 2013:52(3):264-70 400.2015.006.030,长期抗血小板药物消化道损伤的管理,临床医生和患者均需注意监测长期服用抗血小板药物治疗时的消化道损伤，注意有无黑便，定期行粪便潜血及血常规检查双联抗血小板治疗时，如需合用PPI，建议连续使用不超过6个月，此后可换用H2RA或间断使用PPI服用氯吡格雷的患者需联合使用P
22、PI时，尽量避免使用奥美拉唑及埃索美拉唑对于阿司匹林所致的溃疡、出血患者，推荐联合PPI治疗发生消化道损伤时是否停药，需根据患者的心血管事件风险和消化道损伤风险评估，指导治疗方案调整,400.2015.006.031,抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组 中华内科杂志 2013:52(3):264-70,PARIS研究：因出血等因素 计划外停用DAPT显著增加MACE风险达50%,PARIS研究(2013)：与持续DAPT治疗者相比，因出血或不依从而中断DAPT治疗者的2年MACE校正HR为1.50，较持续治疗者风险增加50%；中断治疗后7天内、830天和30天以后的校正HR逐渐降
23、低，分别为7.04(3.3114.96)、2.17(0.974.88)和1.30(0.971.76)。,医生建议停用DAPT,因手术等暂停DAPT,因出血或不依从中断DAPT,持续DAPT,PARIS Registry,Mehran R, Baber U, Steg P G, et al. The Lancet, 2013, 382(9906): 1714-1722.,不同停药模式相应的MACE风险,校正因素包括：年龄、性别、是否为急性冠脉综合征、地域、支架类型、置入支架数 MACE=主要心脏事件(心脏死亡/确定及可能的支架内血栓/心梗/靶血管血运重建),HR;(95%Cl),P值,研究,预期
24、,0-7天,8-30天,30天,0.63(0.46-.086),1.41(0.94-2.12),1.50(1.14-1.97),1.00(Ref),7.04(3.31-14.95),2.17(0.97-4.88),1.30(0.97-1.76),0.004,0.101,0.004,0.0001,0.06,0.083,52,26,67,413,7,6,54,82.8,18.5,44.6,413.0,1.0,2.8,41.4,0.25,0.5,1,2,4,8,16,预期,Chan MY, et al. Am Heart J 2010;160:1056-1064.e2. 400.2015.013.0
25、30,出血后过早停用抗血小板治疗是 影响临床结局的重要因素,PURSUIT, PARAGON A & B，SYNERGY研究纳入26,451例ACS患者，32.4%(N=8582)发生院内出血。发生院内出血患者当中的9.6%(N=826)出院后停用任何抗血小板药物 6个月死亡/MI/卒中风险，出院后停用任何抗血小板药物是使用抗血小板药物的1.36倍 ( HR=1.36,95%CI=1.01-1.85 ),该研究旨在考察治疗期间发生出血的ACS患者停用抗血小板药物与其发生缺血事件的关系 纳入4项III期临床研究(PURSUIT, PARAGON A & B，SYNERGY)中接受抗血栓药物治疗的
26、非ST段抬高ACS患者，根据GUSTO定义出血；发生院内出血后的停药分为停用任何抗血小板药物和使用抗血小板药物，其中使用抗血小板药物包括使用单药(阿司匹林或噻吩并吡啶类)和使用双联抗血小板治疗(阿司匹林+噻吩并吡啶类),使用抗血小板药物,停用抗血小板药物,死亡、心肌梗死或 卒中事件率(%),停药后天数,14,%,12,10,8,6,4,2,0,0,30,60,90,120,150,180,关于出血的预防及处理的指南推荐,2011年ESC关于NSTE-ACS指南推荐1，应用已发表的出血风险评分系统(如CRUSADE)评估出血风险(I,B)，并根据患者特点进行个体化风险评估(I,C)2011 ES
27、C血栓工作组对对ACS和PCI相关出血作出如下推荐2： 小出血，除非持续性，一般不需停药(I,C) 大出血，如胃肠道、腹膜后、颅内及其他严重失血，若必要的干预不能控制出血，需中断或中和抗血小板/抗凝治疗；若局部干预能完全控制出血，则不必中断；中断抗栓治疗时要权衡缺血事件风险，尤其是对于支架植入术后患者(I,C) 输血可使临床结局恶化，故仅能在个体化评估后方可考虑。对于血液动力学稳定、无明显出血症状、HCT25%、HGB8 g/dl的患者不考虑输血(I,C)。对CABG相关出血，可根据严重程度输血或静脉应用血管活性药物，必要时还可外科手术干预,1. Hamm CW, et al. Eur Hea
28、rt J. 2011;32(23):2999-3054. 2. Steg PG, et al. Eur Heart J. 2011;32(15):1854-64. 400.2015.013.032,聚焦特殊情况下的ACS抗血小板治疗， 探索优化处理策略,-胃肠镜 - 其他非心脏外科手术,对于需行择期胃肠道内镜手术者的 出血风险评估,Becker RC, Scheiman J, Dauerman HL et al. J Am Coll Cardiol. 2009;54(24):2261-76.,PEG=经皮内镜下胃造瘘术，ERCP=内镜下逆行胰胆管造影术,2009 ACC/ACG白皮书：,根据出
29、血/缺血风险调整 择期胃肠道内镜手术者的抗血小板策略,Becker RC, Scheiman J, Dauerman HL et al. J Am Coll Cardiol. 2009;54(24):2261-76. Sherwood MW, Wang TY, Becker RC. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2011;13(1):46-56.,2009 ACC/ACG白皮书推荐： 对于PCI行支架置入者，避免停用所有抗血小板药物； 置入DES或BMS后第1个月，避免停用氯吡格雷(即使在使用ASA的情况下)； 尽可能延缓择期内镜手术至DES置入术后12
30、个月。,中/低危,高危,结合患者特点评估内镜手术的出血风险,低危,中/高危,评估血栓风险,续用所有抗血小板药物,可行内镜手术，术前暂停氯吡格雷5-7天，应续用ASA,如可能延缓内镜手术至血栓风险降低，如不然，术前暂停氯吡格雷5-7天，续用ASA,手术止血后，应尽早恢复氯吡格雷与ASA治疗； 若患者为高血栓风险，可给予氯吡格雷负荷剂量。,对于行其他非心脏外科手术者 的出血风险评估,2013年抗血小板治疗中国专家共识：围术期更改抗血小板药物方案时需参考手术风险级别，评估外科手术出血风险，酌情减用或停用抗血小板药物,中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会.中华心血管病杂志,2013.1
31、83-194.,非心脏手术围手术期的抗血小板治疗策略,Singla S, Sachdeva R, Uretsky BF. J Am Coll Cardiol. 2012;60(20):2005-16.,APT=抗血小板治疗，DAPT=双联抗血小板治疗，BA=球囊扩张,非心脏手术,急诊,紧急,择期,极高风险期*,高缺血风险,高出血风险,是,否,是,否,是,否,是,否,是,否,是,否,是,否,即刻手术术后APT分层同紧急手术组,ASA 或 无APT,DAPT 或 ASA,ASA 或 无APT,DAPT,ASA 或 无APT,DAPT,ASA 或 无APT,DAPT 或 ASA,延缓手术 BA 14
32、d BMS 1月 DES 1年,目录,提升依从性需从多角度着手、多方共同参与,疾病认知不足,用药相关问题 (不耐受、不遵循服药方案),改善耐受性 和便利性,加强 疾病认知,患者不依从,多方长期管理,医生处方控制,医患交流,系统患教,合理选药,提升 依从性,相比仿制药, 服用原研药者依从性 可显著提高25.5%,Briesacher B A, Andrade S E, Fouayzi H, et al. Am J Manag Care, 2009, 15(7): 450. Hkonsen H, Eilertsen M, Borge H, et al. Curr Med Res Opin, 200
33、9, 25(10): 2515-2521.,美国国家健康中心一项分析2001-2004年美国医保赔付数据的研究,旨在评估共付额与仿制药依从性的相关性，发现相比仿制药, 服用原研药者依从性 可显著提高25.5%(P0.05),仿制原研,源自,用原研药依从性更佳1,更佳 工艺品质2,更少 不良反应2,合理选药，改善服用便利性 有助提升依从性,一项纳入76项研究的系统回顾，评价服药频率和依从性的相关性 研究结果显示：一天一次用药方案比一天两次依从性提高28%,患者依从率(%),74,58,28%,Claxton AJ, Cramer J, Pierce C. Clin Ther. 2001;23(8
34、):1296-1310.,(如氯吡格雷),(如替格瑞洛),低教育水平、缺乏用药指导的患者依从性低，提示系统性患者教育的必要性,PREMIER研究分析了500例置入DES支架，术后处方噻吩并吡啶(氯吡格雷等)的患者数据，评估DES置入后过早(术后30天)停用规范抗血小板药物的发生率和结局,高龄 教育水平低 出院用药指导不全 其他特征(经济状况、心脏康复项目参与情况、既往病史等),ACS不依从双联抗血小板治疗患者特征,ACS 患者,DAPT不依从者,Spertus J A, Kettelkamp R, Vance C, et al. Circulation, 2006, 113(24): 2803
35、-2809.,WHO：提升依从性需多学科多领域综合管理,长期依从性不佳是慢病管理共同的问题提升依从性需要通过多学科多领域综合管理，医务工作者、研究者、医疗政策制定者和决策者的共同参与医务工作者在评估和提升患者依从性中的作用举足轻重，良好的医患交流和面向医务工作者的依从性管理培训不可或缺,http:/www.who.int/chp/knowledge/publications/adherence_report/en/,小结,指南推荐ACS患者应给予至少12个月DAPT治疗，但临床现实中，因出血、手术、不依从等情况扰乱抗血小板药物长期治疗，影响患者预后；面对出血、手术，需积极权衡出血与缺血风险，以调整抗血小板治疗策略，并在事件稳定后尽早恢复DAPT治疗；长期依从性不佳是慢病管理的共同问题。合理选择药物、加强医患交流，改善患者用药依从性是优化抗血小板治疗的重要组成部分。,
