1、第十九章 药物流行病学,山东大学公共卫生学院 流行病与卫生统计学研究所,ADR的定义,药物不良反应（adverse drug reaction, ADR）： 在疾病的预防、诊断、治疗或人体的机能恢复期，药物在正常用量时发生的有害或非预期的反应”（WHO，1968）。 合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。包括副作用、毒性作用、后遗效应、过敏反应、继发反应、特异性遗传素质等。 （ADR监测管理试行办法 ，1999） 药源性疾病(drug-induced diseases, DID)：不仅包括药物正常用法用量情况下产生的不良反应，还包括由于超量、误服、错误应用以及不正常使
2、用药物等情况而引起的疾病。,ADR的分类（1）,根据与剂量是否有关可将ADR分为 A类反应：与剂量有关，因而是可预期的，包括过度作用（over effect）、副作用（side effect）、毒性反应（toxic reaction）、首剂反应（first-dose response）、继发反应（secondary reaction）、停药综合症（withdrawal syndrome）。B类反应：与常规的药理作用无关，反应的发生与剂量也无关，因此难以预测。B类反应可进一步分为遗传药理学不良反应和变态反应。,ADR的分型（2）,A型ADR：是由于药物的药理作用增强所致，其特点是可以预测，通常与
3、剂量有关，停药或减量后症状很快减轻或消失，发生率高，但死亡率低。通常包括副作用、毒性作用、后遗效应、继发反应等。B型ADR：是与正常的药理作用无关的一种异常反应，一般很难预测，常规毒理学筛选不能发现，发生率低，但死亡率高。C型ADR：一般在长期用药后出现，潜伏期较长，没有明确的时间关系，难以预测。其发病机理：有些与癌症、畸胎的发病机理有关，有些机理不清，尚在探讨之中。,ADR的危害性,上世纪国外曾发生16起重大药害事件，累计死亡2万余人，伤残万余人。美国近期一项meta分析表明，住院患者中6.7%发生严重ADR，0.32%为致死性ADR，由此推算全美国每年有220万住院病人发生严重ADR，10
4、.6万人因此死亡，居住院病人死因的46位。我国约有5000万8000万残疾人，1/3为听力残疾，其致聋原因6080与使用过氨基甙类抗生素有关。,定义,药物流行病学是应用流行病学的知识、方法和推理研究药物在人群中的效应(疗效和不良反应)及其利用。药物流行病学是研究人群中与药物有关的事件的分布及其决定因素，以进行有效的药物治疗”(Last 1988)。药物流行病学是应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应的一门应用科学（中国，1995）。,二、研究内容,方法学研究 挑选和推荐经过科学评价的药品 上市后监测方法规范化与实用化 研制实用ADR因果关系判断程序图 研究处方者的决策因素 对常
5、见病、多发病的用药进行重点研究,三、用途,提高上市前临床试验的质量 主要用于上市后研究1. 补充上市前研究中未获得的信息(1) 确定ADR发生率或是有效效益的频率；(2)了解药物对特殊的人群组的作用；(3)研究并发疾病和合并用药的影响；(4)比较并评价新药是否更优于其它常用药物。,三、用途,主要用于上市后研究2. 获得上市前研究不可能得到的新信息(1)发现罕见的或迟发的不良反应，并用流行病学的方法和推理加以验证；(2)了解人群中药物利用的情况；(3)卫生经济学评价。,第二节 资料来源及收集,常规资料 生命统计资料 人口资料 死亡资料 疾病资料 有关机构收集的资料药厂及药商拥有的资料 医院的资料
6、 专题资料,第三节 基本研究方法,描述性研究 分析性研究 实验性研究,1.病例报告,药物上市后引起罕见的不良反应，甚至DID的初次报道多来自医生的病例报告。 病例报告没有对照组，不能进行因果关系的确定； 一旦对某种药物的怀疑被公布，常引起医生和病人的过度报告，导致偏性结论； 对药物与常见或迟发的ADR或DID的联系，在个体水平很难探测，因此病例报告的作用较小。,Non-sedating antihistamine drugs and cardiac arrhythmias - biased risk estimates from spontaneous reporting systems?,T
7、able Results of logistic regression analysis, overall and before and after the regulatory action in 1998（De Bruin, M. L， 2002）,2.生态学研究,生态学谬误,生态学研究中，我们并不知道每个个体的暴露与疾病状况，也无法控制可能的混杂因素，因此，这种方法只是粗线条的描述性研究，在结果解说时必须慎重。 生态学上某疾病与因素分布一致，可能是该因素与疾病之间确有联系，但也可能在个体水平二者毫无联系，此即所谓的生态学谬误(ecological fallacy)。,3.ADR监测,始于
8、 “反应停事件”1968年WHO制订了一项由10个国家参加的国际ADR监测试验计划，并于1970年正式成立WHO ADR 监测中心。我国ADR监测从1988年开始进行试点，并于1989年成立国家ADR监测中心。1998年3月我国正式加入WHO国际药品监测合作计划并开始履行其成员国义务。,报告时限,五年以内的药品必须每三个月报告一次该产品的所有ADR和ADE，包括其药品说明书上已经注明的不良反应。严重或罕见的不良反应随时报告，必要时可以越级报告。 具体报告时限在ADR监测管理办法中规定： 严重或罕见的ADR要在15个工作日之内报告给本地ADR中心； 如为防疫药品或普查用药出现的ADR或ADE应在
9、10个工作日之内向地区中心报告； 地区中心在收到报告72小时之内做出初步的调查、分析并提出关联性评价意见后，上报给国家ADR监测中心，并同时向本省市药监局和卫生厅（局）报告”。,ADR监测方法,自愿报告制度（spontaneous reporting system; SRS） 义务性监测（mandatory or compulsory monitoring） 重点医院监测（intensive hospital monitoring） 重点药物监测（intensive medicines monitoring） 速报制度（expedited reporting） 药物流行病学研究方法（pharm
10、acoepidemiology）,1.病例对照研究 (case-control study),在研究ADR时，可将研究对象按ADR的有无分成病例和对照两组，调查既往可疑药物服用情况，以判断药物暴露与不良反应有无关联以及关联程度大小，这是药物流行病学研究设计中经常用到的方法。精彩范例： 孕妇服用反应停与婴儿短肢畸形 早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症 经期使用月经棉与中毒性休克综合症 口服避孕药与心肌梗塞 母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌,苯丙醇胺(PPA)与出血性中风的相关性 出血性中风项目(HSP)最终报告,Ralph I. Horwitz, Lawrence M. Brass, W
11、alter N. Kernan, Catherine M. Viscol,PPA和出血性中风的相关性 结 果,讨 论,HSP研究显示： 18-49岁的患者中，服用PPA与出血性中风危险性增高是相关联的。 PPA当作食欲抑制剂和首次使用时其发生中风的危险性增加明显。 首次服用PPA的原因常常是感冒咳嗽，故危险发生在PPA治疗的常见适应症中。 在所有患者及女性中服PPA与出血性中风危险的关联是明显的。尚不能确定男性是否不同于女性。对HSP发现的其他解释： 残留混杂因素 HSP中AOR与OR并没有明显的不同 研究设计中的偏倚 机会的作用,2.队列研究 (cohort study),队列研究主要用于检
12、验病因假设。在药物流行病学研究中，可追踪观察服药组与未服药组某种疾病(即不良反应)的发生情况，以判断药物与不良反应之间的关联.如反应停与短肢畸形，左旋咪唑与脑炎综合征等的关联就是通过队列研究确证的.,氧氟沙星、左氧氟沙星注射剂 不良反应与合理性用药的前瞻性观察,研究对象 研究现场：选择8 家北京市药品不良反应(ADR)监测信息服务网入网医院。 病例来源：调查2000年10月至2001年5 月间上述医院中使用氧氟沙星和左氧氟沙星注射剂的全部住院病人。剔除用药后由于与ADR无关的原因死亡或提前出院的病人。, 研究的内容不良反应发生情况及影响因素合理性用药经济学评价 研究方法：本研究采用多中心、前瞻
13、性的调查，并与定性调查相结合的方法 资料收集与评价 研究的质量控制,主要研究结果,ADR症状及其发生率,3.实验性研究,实验性研究，尤其随机化对照试验是评价药物疗效和生物制品预防效果的根本方法，但不能专门用于ADR的确证。,药物流行病学可以根据研究目的使用以上各种方法，尤其在重大药害事件的调查中可以灵活运用多种流行病学研究方法确定药物与不良反应的关系。,第四节 ADR因果关系评价,一、ADR因果关系评价准则,l时间方面的联系 用药与不良反应的出现有无合理的时间关系，即先因后果，且原因与结果的间隔时间应有其特性； l是否具有联系的一贯性 反应是否符合该药已知的不良反应类型，且可以重现。 l联系的
14、特异性 停药或减量后反应是否消失或减轻； l联系强度 再次使用可疑药品是否再次出现同样反应； 包括3方面的内容：量的强度、剂量-反应的强度、研究的类型方式。 l有否其它原因或混杂因素 反应是否可用并用药物的作用、患者病情的进展、其它治疗措施来解释。,二、因果关系评价方法,Karch和Lasagna评定方法,ADR处理原则,及时上报有关机构，并与医疗部门通力合作迅速采取措施。根据ADR的种类和程度，确定相应的治疗、处理原则。 A类反应： 与用药剂量（给药速度）密切相关 血药浓度测定有助于诊断和救治 降低剂量，停药或促使药物消除可使大多数的A类反应减轻或消失 严重中毒反应或后遗症应分别情况用解毒药
15、、拮抗药或对症治疗。 B类变态反应： 轻症 停止接触变应原后很快恢复 重症 必须救治 血药浓度测定一般无助诊断,药物流行病学设计原则,明确本次研究的目的和研究推论的总体人群； 根据研究目的选择正确的研究方法； 在研究设计过程中要始终坚持四项原则 代表性 可靠性 可比性 显著性,第五节 药物流行病学特殊问题,明确定义药物暴露 对所研究的药物必须按服用时间、剂量和疗程给予明确的规定; 应当尽量使用客观和定量的指标加以描述; 出示药品包装，查阅病历及原始处方; 必要时通过实验室检查确定药物暴露的程度。,药物流行病学特殊问题,明确定义异常结局 疾病发生的时间要明确定义 研究对象中要排除明显由其他原因引
16、起的病例； 还要考虑疾病的严重程度。,药物流行病学特殊问题,注意控制混杂因素 药物暴露与不良反应之间的关系经常受年龄、性别、其他疾病等因素的影响，有时甚至歪曲了真实的关系，因此药物流行病学调查研究中必须对这类混杂因素进行分析和控制。,药物流行病学特殊问题,正确使用统计分析方法 各种统计分析方法对数据均有一定的要求，如果选用的统计方法不恰当或对变量的定义、分组不正确，可能得出错误的结论。,药物流行病学特殊问题,谨慎地解说研究结果 药物流行病学研究，尤其是观察性研究中不可避免地存在一些偏性，因此这些研究中发现的药物不良反应或有益作用必须遵循病因推断的原则合理地解说，以免引起公众不必要的混乱。,面临的问题,ADR的发生率通常很低，队列研究一般不适用； 病例对照研究虽然适用，但一般只能得到病例（发生不良反应者）的资料，人群对照不易选择，医院对照难以避免选择偏倚； 许多不良反应表现为短暂的药物暴露引起的急性事件，现有方法不适用。,展望,研究内容日益拓展 药物经济学评价 药物对生命质量影响的评价 研究领域日趋纵深 ADR监测从群体水平深入到分子水平 研究设计逐渐完善 病例交叉设计 病例-时间-对照设计 研究手段不断丰富 药物基因组学和药物遗传学的应用,
