1、PD药物治疗策略,北京天坛医院神经内科 冯涛,Current Medications for Parkinsons Disease,多巴胺受体激动剂,早期、较年轻PD患者首选的单药治疗选择。 复方多巴疗效减退或者出现运动并发症的联合药物治疗选择之一。 目前常用多巴胺受体激动剂的优势之一是其半衰期长，对多巴胺受体的刺激优于复方多巴的“脉冲样刺激”，而是接近生理状态的持续性多巴胺能刺激（CDS）,多巴胺受体激动剂作用机制,多巴胺受体激动剂可能具有神经保护作用,多巴胺受体激动剂与复方多巴对早期PD疗效比较,大约50的PD患者在3年内可以采用多巴胺受体激动剂单药治疗达到满意的疗效。 大约30以上的PD
2、患者维持多巴胺受体激动剂单药治疗5年以上。,DR激动剂:麦角类衍生物,溴隐亭( bromocriptin) :具有DR2 激动作用, 微弱DR1 拮抗作用,轻度DR3 激动作用,血浆半衰期为3h。剂量7. 515mgPd。 协良行、硫丙麦角林(pergolide):对DR1 与DR2 均有激动作用。半衰期长,可达30h。剂量0. 3751. 5mg/ d ,最大不超过2mg/ d。 麦角乙脲(lisuride)：为DR2激动剂,半衰期2. 2h。该药可供静脉输注或皮下泵入,主要用于“开关”现象患者。 Cabergoline：为长效DR2 激动剂。半衰期为70h。剂量为2 10mg,DR激动剂:
3、非麦角类衍生物,罗匹尼罗( Ropinirole)：为DR2 激动剂,对DR3 也有作用,对DR1无作用。半衰期6h。有效剂量6mg/d。 普拉克索( Pramipexole):为DR2 激动剂,对DR3 、DR4 也有作用。半衰期812h。平均剂量1. 54. 5mg/d。 泰舒达缓释片( Trastal SR):对DR2与DR3均有激动作用,对DR1也有作用。临床治疗改善PD: 肌张力增高为31%,震颤为41%,运动障碍为48%。与左旋多巴合用可增加疗效,减少服药次数,延迟并发症和增加耐受性。剂量为150250mg/d。,多巴胺受体激动剂,局限性 剂量需滴定法增加Dosage 初始副作用包
4、括恶心和眩晕 精神方面副作用（幻觉和错觉）增加Mental side effects 日间困倦 下肢水肿 强迫症,优势 直接激动多巴胺受体 不依赖多巴胺能末梢神经功能 减少发生异动症的风险 不受食物中蛋白质的影 延迟运动并发症,DR 激动剂应从小剂量开始,逐渐增加至适当剂量,既能控制症状又不出现副作用如体位性低血压、精神症状、水肿、红斑。 需注意日间困倦的风险 早期小剂量药物滴定可避免头痛、恶心等常见不良反应。,金刚烷胺,金刚烷胺为抗病毒药物,1969年开始用于治疗PD,认为有效作用仅维持0.51年,经临床观察可维持长期疗效。长期服药可出现下肢网状青斑与踝部水肿。 20世纪90年代后期发现其对
5、运动障碍有效。 机制：可促进DA神经末梢的释放,阻滞DA再摄取,并有抗乙酰胆碱能作用,同时也是一种NMDA拮抗剂,具有神经保护作用。,不良反应：体位性低血压(1%-5%), 精神症状,恶心,网状青斑。 肝功能不全的患者可以不调整剂量。 对于心功能衰竭、外周水肿和体位性低血压的患者需较少剂量。 出现精神症状建议停药。,B型单胺氧化酶抑制剂(MAOBI),B型单胺氧化酶抑制剂(MAOBI),司来吉兰(selegiline) 是选择性MAO - BI 抑制DA再摄取,抑制突触前膜的DR。 促进DA的释放和加速DA 的合成,增加脑内DA 含量,有效治疗PD ,阻止氧自由基生成,加速自由基的清除. 具有
6、神经元保护作用 改善左旋多巴替代治疗后产生的症状波动、剂末现象与开- 关现象,增加和延长左旋多巴的疗效减少左旋多巴用量和副作用。 一般剂量为2.5mg,bid或5l0mg,qd。不宜傍晚用药,以免引起失眠。,COMT抑制剂,COMT:抑制剂 显著”关” 期， L-dopa剂量（ the L-dopa AUC by about 50% without Cmax or Tmax）. COMT适合用于作为左旋多巴/卡比多巴的辅助药物治疗出现剂末效应 可产生“持续性多巴胺能刺激”,Levodopa代谢,DDC = dopa decarboxylase; COMT = catechol-O-methyl
7、transferase; 3-OMD = 3-O-methyldopa; BBB = blood-brain barrier; MAO-B = monoamine oxidase-B; DOPAC = 3,4-dihydroxyphenylacetic acid; HVA = homovanillic acid; 3-MT = 3-methoxytyramine.,carbidiopa,entacapone and tolcapone,-,-,Blood,Brain,A 4-week, double-blind, crossover study (n=23). UPDRS = Unified
8、Parkinsons Disease Rating Scale. Adapted with permission from Ruottinen HM et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1996;60:36-40. BMJ Publishing Group.,COMT抑制剂延长左旋多巴疗效,L-dopa With COMT Inhibition,L-dopa alone,COMT抑制剂分类,恩他卡朋,药物动力学: 口服生物利用度35%,主要在肝代谢。 不良反应: 异动、恶心、尿液变色、腹痛、腹泻 (典型的在开始治疗后412周）。 可能 levodopa剂
9、量(10-30%)。 注意与口服离子制剂隔2h以上。,抗胆碱能药物,对服用金刚烷胺或复方多巴后震颤控制不佳者可加用抗胆碱能药物安坦(artane) 。 可以治疗患者流涎,每日12mg ,bid。 主要副作用有口干、视物模糊、便秘、排尿障碍,可有幻觉。 有青光眼及前列腺肥大者忌用。 因该药可影响记忆力,老年患者要慎用。,PD药物选择顺序,PD运动波动和异动的治疗,恩他卡朋和雷沙吉兰可以减少关期（A类证据）。 培高立特、普拉克索、罗匹尼罗和托卡朋可减少关期（B类证据）。 阿扑吗啡、卡麦角林、司来吉兰可减少关期（C类证据）。 现有研究未证实这些药物在减少关期方面的优劣（B类证据）。 不建议用卡比多巴
10、/左旋多巴缓释剂、溴隐停缓释剂减少关期（C类证据）。,金刚烷胺可减少异动（C类证据） STN-DBS可改善运动症状，减少关期、异动以及药物剂量（C类证据） 术前的左旋多巴反应性可以预测STN-DBS的疗效（B类证据）,左旋多巴诱导的运动障碍,左旋多巴开始治疗帕金森病,效果十分显著。 大约1/3患者在服用美多芭后5年出现并发症。神经系统副作用有症状波动与运动障碍。,左旋多巴治疗的常见问题,C. Warren Olanow wt al An algorithm(decision tree) for the management of Parkinsons diseases 2001:Treatme
11、nt Guideline 2001 Neurology 56(suppl.5):S1-88,PD运动并发症的分类,运动波动： 疗效减退(weaking off ) 剂末恶化(endof dose deterioration) 开-关现象(on-off phenomenon) 冻结现象(freezing phenomenon) 运动障碍包括: 剂峰运动障碍(peak dose dyskinesia) 双相运动障碍( biphasic dyskinesia) 肌张力障碍(dystonia),左旋多巴诱发的运动障碍机制,药物浓度,症状波动多与LD给药时间选择关系密切,并与药物的血浆浓度明显相关,更与
12、中枢效应部位的药物浓度直接相关。 剂末恶化,在LD给药间隔期末出现运动性降低,这与血浆药物浓度的降低同步。 开关现象代表无法预知的突然发生、突然终止的症状恶化,虽与血药浓度无明显相关性,但可能与中枢效应部位药物浓度的迅速涨落有关。,运动的波动既可来自中枢(脑) 的影响,也可来自外周(胃) 的影响,而中枢的影响起了最重要的作用。 外周药代动力学因素对运动波动的影响是由于:延迟胃的排空,导致左旋多巴在小肠的吸收减少;食物中的蛋白与左旋多巴相互竞争,使左旋多巴吸收到血中的量减少。,黑质细胞神经末梢多巴胺的储存能力下降,中枢的药代动力学机制包括左旋多巴脉冲释放作用与纹状体内的多巴胺受体的减少,并且由于
13、进行性的黑质纹状体神经原的丢失,使多巴胺储存功能遭受破坏,因而脑对多巴胺能活性下降缺乏代偿能力。这就使得当左旋多巴的血浓度下降时,临床症状加重。 PET研究：与症状稳定者相比,症状波动者的纹状体对18-氟多巴及其代谢产物摄取显著减少,这意味着突触前膜黑质细胞神经末梢多巴胺的储存能力下降(重摄取位点减少)。,多巴胺受体,随着PD发展,基底节多巴胺不断耗竭,纹状体突触后多巴胺受体出现超敏、受体数目增加的代偿性上调效应。 长期LD替代疗法,2受体下降至正常水平,突触前2受体减少50%,随着多巴胺神经元的变性,突触前、后受体数目与亲和力降低。,多巴胺受体,通过PET 检测DR 浓度,在发生运动障碍与未
14、发生运动障碍的两组患者中，在壳核或尾状核的D1或D2受体的结合作用上并无区别,说明运动障碍并非由于多巴胺受体的原发性紊乱。 可能与纹状体苍白球回路中DR2 调节的间接通路激活作用增加有关。,NMDA受体敏感性上调,PD患者纹状体的-氨基丁酸浓度上升, 上升水平与多巴胺减少水平之间存在显著负相关。在壳核,特别是在多巴胺丧失最严重的尾核亚区,-氨基丁酸水平上升显著,而在多巴胺减少较少的尾核神经元,-氨基丁酸稍稍上升(26%)。 帕金森病大鼠纹状体-甲基-天冬氨酸受体与其受体拮抗剂MK801的结合亲和力增加了35%,符合NMDA受体敏感性上调的假说。,神经电生理变化,LID 在形式上和时间上是多样的
15、。在肌电图上LID 表现为拮抗肌中神经元的同步或不同步放电的不规则爆发。 LID 是由于多巴胺受体受到搏动性的刺激,引起下游的神经元中基因和蛋白质调节障碍,导致神经元放电形式的改变。这种异常可能来自基底核回路中的改变,并且可能包括其平均放电速率的变化,或者是细胞-细胞交通形式的调制的改变。,左旋多巴诱导运动障碍对策,疗效不理想,剂末效应,剂末效应： 服药后24h 后,左旋多巴的疗效下降,帕金森病的症状复出。典型的运动波动现象,具有规律性和可预测性。 左旋多巴的疗效持续越短,剂末反应的运动波动的症状就越严重。这直接与左旋多巴血浓度的下降有关。,剂末效应,剂末效应对策,药物失效反应,药物失效反应是
16、指某次剂量的左旋多巴不能起效。 剂量的失效反应常常发生在午后,可能与药物的吸收不良或胃排空差有关。 方法:改片剂为溶液。在服药之前,先将左旋多巴溶解在水中后服用,避免蛋白食物,使用促进胃排空的吗丁啉或用阿扑吗啡均可奏效。,药物失效反应,开-关现象,“开”是指病人药物起效时的状态,病人的运动正常或几乎正常,处于相对良好的运动状态。 “关”是指药物不起作用时的状态,这时病人的运动与正常水平比较相对缓慢或运动无能状态。 开关现象是一种突然发生的不可预测的异常运动波动现象。它们的发生与左旋多巴的给药时间无关。,可以加大左旋多巴剂量,尽量使无规律的异常运动波动转化成一种可预测的现象。可是病人很难耐受大剂
17、量的左旋多巴。 持续皮下注射阿扑吗啡临床已取得成功。这种治疗方法对这严重受累的病人改善了运动异常波动的现象,减少了运动缓慢或不随意的运动症状。 不建议药物假日疗法。,开-关现象,剂末周期性肌强直,肌强直是指肌肉持续的收缩，肌肉严重痉挛。肌强直不仅仅是左旋多巴过量的体征而且剂末周期性肌强直又是左旋多巴血浓度的低水平反映。 常在早晨出现。因此,当肌强直出现时帕金森病的其它症状也同时出现。肌强直常伴有疼痛。 肌强直与左旋多巴血浓度的波动有关,左旋多巴血浓度的稳定可缓解这些症状。,晨僵,晨僵是肌强直的一种类型，可表现为多种形式。 紧张可加重晨僵,严重者常引起跌跤。 晨僵可在“开”或“关”的状态时发生。
18、 “关”时的晨僵是帕金森病的临床表现,对左旋多巴有反应。 “开”时的晨僵机制尚不清楚。 对策： 睡前口服多巴控释剂 晨起服水溶性复方多巴,Freezing,异动症,随意肌的不随意运动。 见于两臂、双下肢,双手甚至躯干。 症状多变, 出现肌肉的扭转。 异动症往往是多巴胺的过量而不是太少。,异动症,剂峰运动障碍,峰剂量运动异常,峰剂量运动异常和肌强直是指脑内的左旋多巴的浓度达到最大值,左旋多巴出现疗效高峰时,却出现运动异常和肌强直。 峰剂量运动异常和肌强直症状提示药物过量引起了帕金森病的异常运动波动。患侧肢体影响更严重。在帕金森病的过程中,异动症出现往往比肌强直早。,双向异动症,双向异动症又称异动
19、症- 改善- 异动症综合征。 患者在剂初和剂末体验到异动症状,这与左旋多巴血浓度的上升和下降有关。 这种现象的出现是由于患者个体剂量的不适当的调整导致的超域值的反应。 增加剂量可能暂时有效,控释剂也可能达到同样的疗效。,持续性多巴胺能刺激（CDS）,作用： 预防左旋多巴诱发运动障碍 方法： 复方多巴恩他卡朋/托卡朋 复方多巴多巴胺受体激动剂 左旋多巴的持续给药 皮肤、静脉、胃肠造瘘灌注泵 阿扑吗啡皮下注射泵 脑深部电刺激技术,PD的神经保护治疗以及辅助治疗,NEUROLOGY 2006;66:976-982,左旋多巴可能不加重PD的进展 没有有效的PD神经保护治疗方法 维生素不能改善PD的运动
20、功能 运动疗法有助于改善运动功能 语言训练有助于改善言语功能 无有效改善运动症状的体疗方法,PD抑郁、精神障碍、痴呆 评测和治疗,美国神经科学会质量标准委员会报告NEUROLOGY 2006;66:996-1002,常用的抑郁和痴呆评测量表也可用于PD，但需要更加特异的评测工具。 对于PD精神障碍尚无广泛应用的有效评测量表。 氯氮平可有效治疗PD合并的精神障碍症状。 胆碱酯酶抑制剂可有效治疗PD合并痴呆，但是改善程度较小并且可能导致运动障碍的加重。,PD的非运动并发症,PD合并的非运动症状,Neuropsychiatric manifestations Cognitive impairment
21、 Sleep disturbances Autonomic dysfunctions Sensory phenomena,合并非运动症状的PD患者临床特征,85 patients: Mean age 66.2 (38-85) Mean age at onset 58.9 (31-83) Mean disease duration 7.8 (0.5-33) Median H & Y 2.2 (1-5) 84.7% with motor fluctuations, all experienced one or more non-motor symptoms 47.2% with neuropsyc
22、hiatric manifestations 84.7% with autonomic disturbances 69.4% with sensory phenomena,Gunal DI et al. Can J Neurol Sci 2002;29:61-64.,出现非运动并发症的危险因素,Early age of disease onset Longer duration of disease Higher doses of levodopa Age of patient Presence of motor fluctuations,常见非运动症状波动,Witjas T et al. N
23、eurology, 2002;59:408-413.,治疗非运动并发症应考虑的因素,Medication regimen Response to medication dosing throughout the day Side-effects from medications Daily activities Dietary habits Sleep patterns Emotional state History of response to pharmacologic therapy,PD的神经精神表现,Depression Hallucination / delirium Behavi
24、oral fluctuation -Anxiety / panic -Agitation,PD合并的抑郁症,Affects 40-50% of patients Characterized by: Feeling of guilt Lack of self esteem Loss of initiative Helplessness, remorse, sadness Causes may be endogenous, exogenous, or both,PD神经精神症状的发生率,Witjas T et al. Neurology, 2002;59:408-413.,PD神经精神症状的治疗,
25、Reduce / discontinue medications Treat underlying medical illness Antidepressants Atypical neuroleptics Anxiolytics Keep active / exercise Educate caregivers Psychological counseling,PD合并认知障碍,Affects up to 40% of patients Late feature of PD Differential diagnosis: PDD vs AD vs DLB Frontal-executive
26、dysfunction, impairments of visuo-spatial abilities, temporal ordering, memory and attention Increases caregiver burden,PD合并认知障碍的治疗,No proven medical therapy Cholinesterase inhibitor? Avoid offending medications Symptomatic behavioral treatment Caregiver education,PD合并的睡眠障碍,Insomnia REM behavior dis
27、order Nightmares Obstructive sleep apnea Excessive daytime sleepiness,PD合并睡眠障碍的治疗,Treat depression / anxiety Add controlled-release levodopa at bedtime Sleep hygiene program Short-acting sedative hypnotics Minimize nocturia夜尿症 Clonazepam for REM Behavior Disorders Discontinue tricyclic drugs and MAO
28、 inhibitors Avoid stimulants in evening Evaluate sleep disorder Judicious use of stimulants for EDS,PD合并的自主神经功能障碍,Constipation Urinary problems Orthostatic hypotension Sexual problems Impaired thermoregulation Dysphagia Siarrhea/drooling,PD合并便秘的治疗,Dietary modification Increase physical activity Stop
29、 anticholinergics Stool softener Bulk fibers Lactulose乳果糖 Mild laxative Education,PD泌尿功能障碍治疗,Nocturia, frequency, urgency Reduce evening fluid intake Elevate head of bed Medication (oxybutynin奥昔布宁, tolterodine托特罗定) Consider urologic evaluation,PD体位性低血压的治疗,Eliminate antihypertensives, if possible Beh
30、avior modification Increase salt and fluid intake Support stockings Elevate head of bed Medications (fludrocortisone, midodrine),PD感觉异常现象,Rigidity / cramps Dystonic pain Musculoskeletal pain associated with immobility Heaviness in limbs Restless leg syndrome,PD感觉异常的治疗,Stretching exercises Medication adjustment Physical therapy Baclofen NSAIDs Botulinum toxin injection Rule out rheumatologic, orthopedic, radicular and neuropathic causes,讨论,
