1、ANCA相关性小血管炎的诊治,简 介,ANCA相关性小血管炎：ANCA-associated-vasculitis (AAV) 包括： 韦格纳肉芽肿 ：Wegeners granulomatosis(WG) 变应性肉芽肿性血管炎：ChurgStrauss syndrome (CSS) 显微镜下多血管炎：Microscopic polyangiitis (MPA),主要临床表现,ANCA（+），PR3或MPO； 坏死性小血管炎，累及多个脏器； 肾脏表现：寡免疫复合物型（型）新月体肾炎,肺受累的表现,90%肺受累 50%肺出血 咳嗽、咯血、呼吸困难胸片 阴影、结节和空洞 易误诊为感染、肿瘤和结核
2、弥漫性肺泡毛细血管炎 易误诊为感染、肺水肿,小血管炎肾损害,血尿、蛋白尿、RPGN 可隐袭起病 多为非少尿性 易误诊为CRF 免疫病理和电镜 Pauci-immune? 光镜 襻坏死 新月体形成 病变不平行,头颈部受累的表现,多数病人可分别受累，问诊 眼 “红眼病”、畏光流泪、视力下降 耳： 中耳炎：耳鸣，听力下降 鼻 鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大 咽喉 咽鼓管炎，声门下狭窄,其他脏器受累,外周神经系统：约50% 多发性单神经炎 感觉过敏、迟钝 关节肌肉痛 皮肤-皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑 消化道-约2/3受累。食道炎，溃疡，出血 前列腺炎，睾丸炎,皮肤，肌肉和外周神经受累,实验室检查,一般
3、指标 ESR多大于100mm/h，CRP（+） Hb低，WBC和PLT高 C3正常或偏低 特异性指标-ANCA 诊断，指导治疗，判断复发,如何诊断ANCA相关小血管炎？,临床表现 非特异性症状：发热、乏力、体重下降：消耗性疾病 多脏器受累 符合诊断标准？ 病理学证据：金标准 ANCA pANCA/抗MPO抗体、cANCA/抗PR3抗体：99%,综合分析，一元论？,如何判断病情活动？,临床病理表现 BVAS积分高滴度的ANCA其它指标 ESR，CRP（+）,BVAS积分系统,分为9大类或系统（63） 全身非特异性表现（3） 皮肤（6） 粘膜（6） 耳鼻喉（6） 肺（6） 心血管（6） 胃肠道（9
4、） 肾脏（12） 神经系统（9）,耳鼻喉 无 0 鼻分泌物/鼻堵 2 鼻窦炎 2 鼻出血 4 鼻痂 4 外耳道溢液 4 中耳炎 4 新发听力下降/耳聋 6 声嘶/喉炎 2 声门下受累 6,BVAS达到25即为高危,判断复发？,缓解期再次出现症状，如何与感染鉴别？ 症状与首次发病一致：70% 降钙素原ANCA 重新阳性或滴度4倍升高ESR和CRP？,研究进展-抗MPO抗体的模型,MPO免疫Mpo-/-小鼠 抗MPO抗体和脾细胞Rag2-/-小鼠 Pauci-immune CrGN 补体旁路途径参与发病机制药物诱发的血管炎：丙基硫氧嘧啶（PTU） 抗MPO抗体：致病性？,小血管炎肾损害,免疫病理和
5、电镜 Pauci-immune Ig 和补体（-）,ANCA阳性小血管炎肾脏免疫病理,原发性：8/40（20%）：Ig沉积+ 有免疫沉积：蛋白尿多PTU诱发者：7/10有Ig沉积 儿童： 6/9有Ig沉积,临床和病理怀疑血管炎及时检测ANCA 血管炎合并其他疾病？,治 疗 进 展,以前为致命性疾病； 对于重症患者，糖皮质激素不能改善预后。 1983年，Fauci等报道，糖皮质激素+环磷酰胺可以挽救生命。 上述治疗带来许多近期及远期并发症，有些并发症为致命性的。,ANCA相关小血管炎的治疗策略,诱导缓解治疗,长期保护肾功能 减少复发,维持缓解治疗,尽快控制炎症 争取完全缓解,治疗 目标,减少副作
6、用,治 疗 建 议,ANCA相关性血管炎的治疗应按疾病严重程度分为不同的等级，并以此决定治疗的力度(level of evidence 2B, grade of recommendation B)EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis -Ann Rheum Dis 2009;68:310317.,诱导缓解期的治疗,对于全身性AAV患者，糖皮质激素+环磷酰胺为首选的诱导缓解方案。,静脉与口服环磷酰胺的比较,研究对象：149例伴有肾脏受累的AAV患者 方案： 静脉C
7、TX，15 mg/kg，每2-3周1次(76例) 口服CTX，2 mg/kg/day(73例) 与强的松龙合用 随诊时间：9月Pulse Versus Daily Oral Cyclophosphamide for Induction of Remission in Antineutrophil Cytoplasmic AntibodyAssociated Vasculitis - 2009 American College of Physicians,静脉与口服环磷酰胺的比较,结果： 9月后缓解率、中位缓解时间、肾功能改善程度：两组间无差异 复发例数：静脉组13例，口服组6例 达到缓解所需C
8、TX累积剂量：静脉组明显低于口服组(8.2 vs 15.9 g, P0.001) 副作用：白细胞减少的发生率静脉组低于口服组（26 vs 45%，P=0.016）,诱导缓解期的治疗,对于重症AAV患者，尤其Scr500mol/L时，在上述糖皮质激素+环磷酰胺方案的基础上，血浆置换可改善肾脏预后。,血浆置换与甲强冲击的比较,研究对象：137例AAV患者，Scr500mol/L 随机分为两组 血浆置换组（n=70），接受7次血浆置换 甲基强的松龙组（n=67），接受共3000mg的静脉输注甲基强的松 两组均合用口服激素与环磷酰胺Randomized trial of plasma exchange
9、 or high-dosage methylprednisolone as adjunctive therapy for severe renal vasculitis. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 21802188.,血浆置换与甲强冲击的比较,结果： 3个月时患者存活且脱离透析比例，血浆置换组（69%）明显高于甲基强的松龙组（49%） 12个月后进入ESRD风险血浆置换组明显降低 患者生存率及不良事件两组间无差异.,诱导缓解期的治疗,对于无重要脏器受累的AAV患者，建议使用甲氨蝶呤+糖皮质激素作为诱导缓解方案，以避免环磷酰胺的毒性反应。,CTX与MTX的比较,对于较
10、轻型且肾功能正常的AAV患者，MTX组与CTX组相比缓解率相同 MTX组达到缓解所需时间较长 MTX组复发率较高Randomized trial of cyclophosphamide versus methotrexate for induction of remission in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis.Arthritis Rheum 2005; 52: 24612469.,其它免疫抑制剂在诱导缓解阶段的应用,利妥昔（ Rituximab, RTX） 与CTX相比 完全
11、缓解率两组间无差异 对于初治患者，肾功能改善程度、不良事件和复发率两组间无差异 对于复发患者，RTX疗效明显优于CTXRituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis. N Engl J Med 2010; 363: 211220. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2010; 363: 221232.,其它免疫抑制剂在诱导缓解阶段的应用,霉酚酸酯 甲氨蝶呤 硫唑嘌呤,维持缓解期的治
12、疗必要性,缺乏维持性治疗的AAV患者复发率高 维持性治疗至少应持续1824月 一部分患者不需长期维持性治疗（MPO阳性，无呼吸道受累）,维持缓解期的治疗小剂量激素,应长期维持，但具体维持时间有争论。 长时间维持激素治疗：复发率14停用激素：复发率43,诱导缓解期的感染问题,成为住院期间或前3个月致死的主要原因 可有机会性感染，类似免疫缺陷？ 真菌 卡氏肺孢子菌 混合感染 防治要点 老年人：免疫抑制治疗不可过于积极 检测T细胞计数，CD4+T细胞计数 预防治疗？ 复方新诺明？,维持缓解期的治疗硫唑嘌呤,研究对象：144例AAV患者，诱导缓解方案为口服激素CTX至少3月，达到缓解 随机分为2组：
13、CTX组：1.5 mg/kg/d AZA组：2 mg/kg/d 两组均继续使用激素 随访18个月A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. N Engl J Med 2003; 349: 3644.,维持缓解期的治疗硫唑嘌呤,结果： 复发率：AZA组 11/71(15.5%),CTX组 10/73 (13.7%, P=0.65). 严重副反应：AZA组 8/71(11%),CTX组 7/73 (10%).,维
14、持缓解期的治疗AZA与MMF,研究对象：156例AAV患者，诱导缓解方案为口服激素CTX，严重者可给予血浆置换或大剂量激素冲击治疗，达到缓解 随机分为2组： MMF组：2000 mg/d AZA组：2 mg/kg/d 两组均继续使用激素Mycophenolate mofetil vs azathioprine for remission maintenance in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized controlled trial. JAMA 2010;e-pub ahead of
15、print; doi:10.1001/jama.2010.1658.,维持缓解期的治疗AZA与MMF,结果： 复发率：AZA组 30/80,MMF组 42/76，(P=0.03). 严重副反应：AZA组 13/80,MMF组 8/76, (P=0.12). 肾功能及蛋白尿改善两组间无差异,维持缓解期的治疗MTX,与AZA相比，副作用较多，但无统计学意义。 与来氟米特（LEF）相比，因复发率过高（MTX组46），研究被迫中止。,维持缓解期的治疗LEF,与AZA相比，复发率相似(13.1/100 patient-years vs 10.3/100 patient-years) 副作用较多，尤其肝损
16、害。,缺乏循证医学证据。建议：病情出现小的波动（minor relapse）时，可适当增加激素和免疫抑制剂的剂量病情出现大的反复（major relapse）时，重新开始诱导缓解治疗。,复发的治疗,调整治疗时机,目前无明确结论 提示血管炎活动的临床表现消失 ANCA滴度,结 论,AAV的治疗应分阶段进行，并根据病情严重程度进行调整。 对于全身性或严重的AAV，激素CTX是诱导缓解的首选方案。 当出现肾功能衰竭或致命性疾病时，血浆置换可以作为上述治疗的补充。,结 论,对于不能使用CTX的患者，RTX可用于诱导缓解治疗。 对于轻症AAV患者，可以使用毒性较低的MTX作为诱导缓解的方案。 在维持缓解治疗阶段，应使用AZA、MMF、MTX、LEF等药物替代CTX。,谢谢！,
