1、从新指南看ARB在心衰和高血压的的地位,青岛大学医学院附属心血管病医院曹广智,代文 FDA批准治疗心衰适应症,ARB与心衰,中国慢性心力衰竭诊断治疗指南2007于2007年12月发布，该指南在ACC/AHA成人慢性心衰诊疗指南 2005以及其他国家心力衰竭 指南的基础上，由中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会结合中国的实际制定。,心力衰竭为各种心脏病的严重阶段，其发病率高，致残率高，病死率高（5年存活率与恶性肿瘤相仿）。近年来随着我国人口寿命的延长，老龄化的加快，心力衰竭的发病率呈持续增长趋势，正在成为21世纪最重要的心血管病。,心力衰竭的概况,心衰 - 心血管事件链的最后阶段
2、,危险因素 糖尿病 高血压,动脉粥样硬化 左室肥厚,心肌梗死,左室重构,心室扩张,终末期心脏病死亡,充血性 心力衰竭,心血管事件链是一系列以病生理为主线， 将心血管危险因子和临床疾病连接而成的链条,心衰危险因素,高血压是 心衰最主要的危险因子 使心衰危险增加3倍 (AHA 2005) 75% 的心衰患者曾患高血压 (AHA 2005) 约 65% 的心衰由冠状动脉疾病引起。 35% 由非缺血性疾病如瓣膜疾病、心脏毒性药物、心肌炎或原发性心肌病引起 (Chobanian et al. 2003) 年龄和冠心病是心衰的主要决定因素，其他预测因子包括高血压、糖尿病、吸烟和肥胖,心力衰竭的发病率,中国
3、慢性心力衰竭诊断治疗指南2007,据国外统计，人群中心力衰竭的患病率约为1.5%2.0%，65岁以上可达6%10%，且在过去的40年中，心力衰竭导致的死亡增加了6倍。 在我国对3574岁城乡居民共15518人随机抽样调查的结果：心力衰竭患病率为0.9%，按计算约有400万心力衰竭患者，其中男性为0.7%，女性为1.0%。,心衰预后,心衰患者死亡率高，平均寿命低于多种常见类型肿瘤; (Ho et al. 1993) HF 高死亡率： 25% 新发患者在1年内死亡 (ESC 1999 1979 年至 1999年间, 心衰引起的死亡增加 145% (AHA 2005) HF 中位生存时间约为诊断后
4、1.73.2 年 (Kannel et al. 1988; Kannel 1991) 心衰反复入院治疗很常见，超过50% 患者半年内即再入院治疗 (Krumholz et al. 1997, Vinson et al. 1990, Burns et al. 1997),心力衰竭的预后与常见恶性肿瘤的百分率比较,据我国部分地区42家医院，在1980、1990、2000年3个全年段，对心力衰竭住院病例共10714例所作的回顾性调查，病因中冠心病由1980年的36.8%上升至2000年的45.6%，居各种病因之首；高血压病由8.0%上升至12.9%；而风湿性心瓣膜病则由34.4%下降至18.6%。此
5、外，各年龄段心力衰竭死亡率均高于同期心血管病住院的死亡率。心力衰竭的死亡原因依次为：泵衰竭（59%）、心律失常（13%）、猝死（13%）。,中国慢性心力衰竭诊断治疗指南2007,我国心力衰竭的住院病人情况,心衰的四个阶段与NYHA 心功能分级,心力衰竭各个阶段的治疗,阶段A（前心衰阶段）：本阶段主要指心衰高危人群如高血压、冠心病、糖尿病、肥胖、代谢综合征等，此外还包括酗酒、风湿, 心肌病家族史等。本阶段是可以预防的。60%-80%心衰患者有高血压 。高血压导致39%男性心衰和59%女性心衰；控制高血压可使新发心衰的危险降低约50% 。治疗应针对控制危险因素和积极治疗高危人群原发病：有多重危险因
6、素者可应用ACEI或ARB。,中国慢性心力衰竭诊断治疗指南2007,阶段B（前临床心衰阶段）：积极治疗极其重要，关键是阻断或延缓心肌重构。治疗措施：阶段A的措施。ACEI或ARB，阻滞剂可应用于左室射血分数低下的患者，不论有无心肌梗死史。冠心病血运重建术。有严重的瓣膜狭窄或反流的患者瓣膜置换或修补术。ICD用于MI后、LVEF30%、预计存活时间大于一年者。,中国慢性心力衰竭诊断治疗指南2007,心力衰竭各个阶段的治疗,阶段C(临床心衰阶段)：本阶段的治疗包括第A、B阶段的措施，并常规应用利尿剂、ACEI或ARB 、受体阻滞剂。为改善症状可加用地高辛 。醛固酮受体拮抗剂、硝酸酯类等可应用于某些
7、选择性患者。 心脏再同步治疗、ICD可选择合适病例应用 。,中国慢性心力衰竭诊断治疗指南2007,心力衰竭各个阶段的治疗,阶段D(为难治性终末期心衰阶段)：这一阶段患者预后极差，平均生存时间仅3.4个月。本阶段的治疗包括所有第A、B、C三阶段的措施，并可应用以下手段：心脏移植、左室辅助装置、静脉滴注正性肌力药以缓解症状；如果肾功能不全严重,水肿又变成难治性,可应用超滤法或血液透析。,中国慢性心力衰竭诊断治疗指南2007,心力衰竭各个阶段的治疗,心力衰竭的治疗观念已经发生根本性转变，即从短期的、血流动力学或药理学措施(强心、利尿、扩血管)转变为长期的、修复性的策略。大量的研究表明，应用神经内分泌
8、拮抗剂阻断心肌重塑之间的恶性循环，是治疗的关键。 新的以神经内分泌拮抗剂为主的 “常规治疗”或“标准治疗” ： ACEI/ARB、受体阻滞剂、利尿剂、有时加用地高辛,心衰治疗决策的演变,A 阶段,ACC/AHA成人慢性心衰诊疗指南 2001-2005 ARB地位的提升,患者主要危险因素,高血压 糖尿病 代谢综合征 动脉粥样硬化 心脏损伤,ACC/AHA 2005成人慢性心力衰竭诊断治疗指南 代文对于心衰全面的一级预防作用,缬沙坦 H, DN,ACEI用于有心梗病史或有EF降低的患者。（I, A)ACEI/ARB 对高血压和左室肥厚病人有益。 （a, B）心肌梗死后，射血分数降低,且不能耐受AC
9、EI的病 人应使用ARB 。（I, B）,ACEI用于有心肌梗死病史。（I，A）ACEI用于射血分数降低患者。（I,，B）,B 阶段,ACC/AHA成人慢性心衰诊疗指南 2001-2005 看ARB在心衰治疗中地位的提高,2001年指南,2005年指南,ARB治疗未被推荐,ARB在心力衰竭应用的循证医学证据,近年ARB在心衰治疗方面的研究包括4个大的临床试验和一些小的试验，主要有ELITE 、Val-HeFT、VALIANT、RESOLVD、ARCH-J、CHARM、I-PRESERVE等。这些研究均表明ARB对心衰患者在降低死亡、心血管死亡、心血管事件，改善预后方面有显著效果，即使与ACEI
10、比较大多数也得到了非劣势的结果，为我们在心衰患者中使用ARB提供了很多有力证据。,ARB在心力衰竭应用的循证医学证据,CHARM试验中，对不能耐受ACEI的心衰患者换用坎地沙坦治疗，使心血管病死亡或心衰恶化住院率降低23%。Val-HeFT试验在ACEI基础上加用缬沙坦使死亡和病残联合终点事件发生率降低13%，并改善心功能分级、LVEF和提高生活质量，且只用缬沙坦的亚组死亡率亦下降。在AMI后心衰患者中进行的VALIANT试验也显示缬沙坦与卡托普利有相等的降低死亡率的效益。近年来随着ARB临床观察资料的积累，尤其是CHARM等试验的结果，提高了ARB类药物在心衰治疗中的地位。,中国慢性心力衰竭
11、诊断治疗指南2007,ARB在心力衰竭治疗中的药理学优势,ACEI可导致顽固性咳嗽、血管神经性水肿等不良反应，成为限制ACEI临床应用的问题。此外，长期应用ACEI后，组织局部和血浆中血管紧张素(Ang )的水平会逐渐恢复到原有水平，可导致ACEI的获益减少。过高浓度Ang 的不利作用主要通过AT1受体介导。ARB在阻断AT1受体的同时，增加的Ang 与AT2受体结合，可激活激肽、NO系统及细胞凋亡等许多心脏保护作用，并避免了ACEI的逃逸现象。,1000,代文,厄贝沙坦,替米沙坦,氯沙坦,坎地沙坦,Siragy AJH 2002,30000,8500,3000,10000,AT1/AT2受体
12、选择性,1000,依普沙坦,代文 : 最高AT1受体的选择性，更好的保护,缬沙坦 H, DN Post-MI,ACC/AHA 2005成人慢性心力衰竭诊断治疗指南 代文对于心衰全面的一级预防作用,ARB在ACEI心力衰竭治疗中的联合应用,研究发现ACEI与ARB联合应用对降低尿蛋白效果更好，RCT研究也得出相同的结果。Val-Heft研究结果显示：缬沙坦与ACEI联合应用的患病率和病死率、再住院率均减低，心衰症状与LVEF改善比单用ACEI更好。CHARM-Added研究对于已经服用ACEI和受体阻滞剂的慢性心衰患者，加用坎地沙坦可减少心血管死亡和住院治疗的危险15%。在RESOLVD研究中，
13、三重疗法（ACEI，受体阻滞剂，ARB）可以起到最大限度地逆转心室重构的效应。故心力衰竭患者采用三重疗法是可行的。,ARB在心力衰竭应用的剂量,中国慢性心力衰竭诊断治疗指南2007,ACEI用于LVEF降低的心衰患者。（I, A)不能耐受ACEI的LVEF降低的心衰患者应用ARB。（I, A)ARB可替代ACEI用于轻到中度心衰和LVEF降低的患者。(a, A ）,ACEI对所有心衰患者有益（I，A）ARB只用于已使用洋地黄、利尿剂和受体阻滞剂且不能耐受ACEI的或者(a,A)在已经使用ACEI的基础上加用ARB。（b, B）,C 阶段,ACC/AHA成人慢性心衰诊疗指南 2001-2005
14、看ARB在心衰治疗中地位的提高,2001年指南,2005年指南,ARB仅用于 非常局限的患者群,VALSARTAN HEART FAILURE TRIAL 缬沙坦治疗心力衰竭试验,心衰治疗的里程碑,研究回顾,代文 降低所有原因病死率与发病率联合终点13.2%,Cohn JN. Circulation. 2000;102:2672-2676.,0,65,70,75,80,85,90,95,缬沙坦,安慰剂,100,* p=0.009,月,无事件概率 (%),代文 降低心力衰竭住院*27.5%,0,65,70,75,80,85,90,95,100,* p0.00001,月,无事件概率,*First
15、hospitalization.Cohn JN. Circulation. 2000;102:2672-2676.,缬沙坦,安慰剂,27.5% 危险降低*,代文降低所有原因病死率和病残率联合终点44%,未接受ACEI基础治疗亚组,* p0.00002,月,无事件生存率,Maggioni AP, Anand IS et al. JACC,2002),缬沙坦 n = 185,安慰剂 n = 181,44% 危险降低*,50,100,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,生存率 (%),60,70,80,90,随机分组后 (月),* P = 0.017,代文降低所有原因死亡率33
16、%,Maggioni AP, Anand IS et al. JACC,2002),缬沙坦 n = 185,安慰剂 n = 181,未接受ACEI基础治疗亚组,33% 危险降低*,代文，显著延缓心衰疾病进程， 明显改善心衰患者预后的有效药物 2002年FDA正式批准缬沙坦用于心力衰竭的治疗2005年8月4日，FDA进一步批准代文的适应征扩大至广泛的心力衰竭患者，而不限于不能耐受ACEI的患者代文已被世界70个国家用于心力衰竭的治疗,代文： 已被FDA批准为心衰一线治疗药物,缬沙坦 H, DN Post-MI Post-MI, HF,ACC/AHA 2005成人慢性心力衰竭诊断治疗指南 代文显著
17、降低心衰患者的全因死亡率和发病率,ARB与心力衰竭小结,ACEI （ARB）以及阻滞剂已经成为心力衰竭治疗基石。随着ARB的广泛应用，循证医学研究的不断深入，ARB在心力衰竭治疗中的地位不断提高。新近完成的一些临床试验清楚地表明，心力衰竭患者足量使用ARB（缬沙坦160 mg bid或坎地沙坦32 mg qd)，可以显著降低心血管事件的死亡率和病死率。特别是当ACEI不能耐受时，ARB的此种效应更为明显，甚至与ACEI相当。ARB的应用为在ACEI和（或）受体阻滞剂基础上进一步降低心力衰竭患者死亡或心血管事件的风险提供了更大的可能性。缬沙坦与其他ARB比较具有较为充分的循证医学依据和良好的应用
18、前景。,2007 ESC/ESH高血压诊疗指南,强调对患者总心血管危险程度的评估。 高血压病治疗的主要目的是最大限度地降低患者长期的心血管病的总风险 高血病治疗的疗效依赖于血压的降低 新指南制定了开始治疗的血压阈值和目标血压值的标准。指南工作组主席Prof. G. Mancia,2007年6月19日，2007版欧洲高血压学会（ESH）/欧洲心脏学会（ESC）高血压指南在17届ESH年会上公布。,高血压的治疗目标,基本目标是血压达标，降低长期心血管总危险。 治疗高血压及其可逆的危险因素。 目标至少应低于140/90mmHg，如能耐受，全部病人均可进一步降低血压水平。 对高危/很高危患者（卒中、心
19、梗、肾功能不全、蛋白尿）。血压目标至少低于130/80mmHg。 对老年人，糖尿病和一般伴心血管病者SBP降至140mmHg是困难的，联合治疗是必要的。 为更易使血压达标，抗高血压治疗应在心血管损害发生前开始。,2007 ESC/ESH高血压诊疗指南,依据FEVER研究提示，SBP140mmHg即开始抗高血压治疗。 依据危险分层，高危/很高危病人应当药物治疗。当血压处于正常高值（130-139/85-89mmHg）时药物干预取决于危险水平。 有无靶器官损害及伴随疾病，如冠心病、脑卒中、肾脏病、糖尿病、哮喘、周围血管病等。 注意联合用药的相互作用。 药物降低心血管危险的循证医学证据。 患者长期治
20、疗的经济承担能力。,抗高血压治疗应注意的问题,高血压药物治疗的用药原则,1、利尿剂，阻滞剂，钙拮抗剂，ACEI，ARB五类降压药物平衡对待，均可作为起始和维持治疗。但阻滞剂尤其与利尿剂合用不适于代谢综合征或糖尿病高危者。2、对轻、中度高血压，任何药物开始治疗时应从小剂量开始，以减少副作用。3、尽量应用每日一次（T/P50%），作用持续24小时的长效药物。4、合理选择联合用药以达到最大的降压效应、最少的副作用。联合治疗可作为多数高血压患者的首选方法，尤其对心血管危险水平增高或显著增高者。,单药与联合治疗的考虑,为使血压达标，常用一种以上降压药，联合治疗耐受性好。 如需要，初始治疗可用单药或小剂量
21、两种药物联合。 单药治疗用于轻型高血压伴低危/中危者。初始联合治疗用于2-3级或高危/很高危者。 固定复方制剂可简化治疗程序，改善依从性。 对两种药物联合治疗不达标的，可用3种或多种药物联合。,降压是只是手段，降低心血管危险，减少靶器官损害，改善预后才是硬道理！,指南推荐的优化方案,实线表示在一般情况下优先考虑的联合方案，加框的药物是对照性试验证实有益的药物,高血压药物治疗的选择 ARB适用更广泛的高血压人群,在新版治疗指南中, ARB类药物的适应证在糖尿病肾病、蛋白尿、左心室肥厚、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)不耐受的基础上又增加了心力衰竭、心肌梗死、房颤和代谢综合征。大量的临床试验结果
22、被2007版ESH/ESC高血压治疗指南引用,有力地支持了ARB类药物未来应用的方向。,高血压药物治疗的选择,MARVAL: 两组降压疗效相同 代文显著降低白蛋白排泄（AER）,Viberti G, Wheeldon NM, et al. Circulation. 2002;106:672-8,-11.2,-6.6,-11.6,-6.5,SBP,DBP,与基线相比 24 周平均 BP 变化,(mm Hg),0,4,8,12,18,24,(p 0.001),-8%,-44%,AER的变化,时间(周),(%),代文,氨氯地平,代文,氨氯地平,代文降压疗效与氨氯地平相同,4周时血压平均下降值 (mm
23、Hg),Palatini et al. J Hypertens 2001; 19: 1691-1696,舒张压,收缩压,-10.3,代文80mg,氨氯地平5mg,代文80mg,氨氯地平5mg,-20.2,P=NS,P=NS,-9.1,-19.5,n=690,双倍剂量代文降压疗效 优于双倍剂量依那普利,Fogari et al. Eur J Clin Pharmacol 2004; 59: 863-868,-13.7,-18.6,P0.01,P0.01,16周时血压较基线值的改变 (mmHg),舒张压,收缩压,代文 160mg,依那普利 20mg,代文 160mg,依那普利 20mg,不同 AR
24、B治疗后的血压下降值(mmHg),舒张压,-9.8,-6.9,收缩压,-14.1,-9.9,代文 80mg,氯沙坦 50mg,厄贝沙坦 150mg,代文 80mg,氯沙坦 50mg,厄贝沙坦 150mg,-13.8,-9.9,-7.9,-10.8,坎地沙坦 8mg,坎地沙坦 8mg,拉丁方试验证实 没有其他ARB降压的强效性超越代文,Fogari et al. Curr Ther Res 2000; 61 (10): 669-679,P0.05,P=NS,P0.05,P=NS,VALUE: 代文显著降低 高血压患者的新发糖尿病发生率,治疗组新发糖尿病患者 (%),0,2,4,6,8,10,12
25、,14,缬沙坦为基础治疗组 (n = 5254）,氨氯地平为基础治疗组 (n = 5168）,13.1%,16.4%,缬沙坦组危险下降 23%,16,18,P 0.0001,Julius S et al. Lancet. 2004;363:2022-2031.,代文可降低心肌梗死高危患者死亡率达25%,死亡率危险比,利于有效药物,利于安慰剂,Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349,0.5,1,2,三项研究的联合死亡率,(归因分析),缬沙坦可保留卡托普利99.6%的生存利益,25%,支持ARB使用的相关临床研究,心衰
26、Val-HeFT、CHARM研究 心梗后 VALIANT研究 糖尿病肾病 MARVEL、RENAAL、IDENT研究 蛋白尿/微量蛋白尿 MARVEL、IRMA-II、DROP研究 左室肥大 逆转左室肥大的研究 房颤 对房颤一级及二级预防的研究 代谢综合征 LIFE、VALUE研究 ACEI导致咳嗽,代文 ：唯一同时拥有FDA批准的 高血压、心衰、心梗后高危患者治疗指征的ARB,危险因素 糖尿病 高血压,动脉粥样硬化 左室肥厚,心肌梗死,左室重构,心室扩张,充血性 心力衰竭,终末期心脏病死亡,Adapted from Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;
27、121:1244-1263.,NAVIGATOR,VALUE,VALIANT,Val-HeFT,代文 全面干预心血管疾病进展,FDA批准 心衰适应症,FDA批准 心梗后适应症,ARB与高血压小结,ARB在目前临床应用的五大类抗高血压药物中具有充分的循证医学证据及无可争辩的重要地位，适用于大多数无或有并发症（合并症）的高血压患者。缬沙坦具有较高的T/P比率，降压作用可持续24小时以及较高的组织亲和力和生物利用度奠定了良好治疗效应的药理学基础。四大重要大型临床试验（NAVIGATOR、VALUE、 VALIANT、Val-HeFT）入选超过5万例患者与其他ARB比较循证医学证据更充分，是唯一获得FDA批准同时拥有高血压，心衰和心梗后适应症的ARB，是目前较为理想的抗高血压药物。,
