1、第十章 激素类药物 学习要求 授课内容 学习小结 重点难点 激素（ hormone）是由高度分化的内分泌细胞合成并直接分泌的化学信息物质，通过调节各种组织细胞的代谢活动来影响人体的生理活动。 本章介绍的激素类药物包括甾体激素和胰岛素，包括天然激素和人工合成激素。 学习要求 掌握 甾体激素的结构特点和分类；掌握雌甾烷、雄甾烷、孕甾烷的结构特点；掌握典型药物雌二醇、己烯雌酚、甲睾酮、黄体酮、醋酸地塞米松、胰岛素、格列本脲的结构、理化性质及临床用途； 熟悉 甾体激素的命名原则；熟悉枸橼酸他莫昔芬、苯丙酸诺龙、炔诺酮、米非司酮、醋酸氢化可的松的结构、理化性质及临床用途； 了解 雌激素、雄激素、孕激素、
2、肾上腺皮质激素及降糖药物的发展；了解降血糖药物的作用特点；了解甲苯磺丁脲、盐酸二甲双胍的结构、理化性质及临床用途。 重点难点 知识重点： 甾体激素的结构特点和分类； 雌甾烷、雄甾烷、孕甾烷的结构特点； 典型药物雌二醇、己烯雌酚、甲睾酮、黄体酮、醋酸地塞米松和胰岛素的结构、理化性质及临床用途。 知识难点： 甾体激素的结构特点和分类； 甾体激素药物间的化学区分。 授课内容 第一节 甾体激素 概述 雌激素及抗雌激素 雄激素和蛋白同化激素 孕激素及抗孕激素 肾上腺皮质激素 第二节 胰岛素及口服降血糖药 胰岛素 口服降血糖药 第一节 甾体激素 甾体激素（ steroidal hormones），是在研究
3、哺乳动物内分泌系统时发现的内源性物质，按药理作用，可分为 : 性激素和肾上腺皮质激素，前者又包括雌激素、雄激素和孕激素。 甾体激素具有极重要的医药价值，在维持生命、调节生理功能、影响发育、调节免疫等方面有重要作用。 一、概述 掌握甾体药物的基本骨架 A B C D 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 17 16 15 14 环戊烷并多氢菲的母核，其中 A环、B环、 C环为六元环， D环为五元环。 1 81 9 甾核四个环中共有 6个手性碳，但由于四环连并在一起，互相牵制，碳原子相对固定，难以转动和翻动，现知甾体激素均以最稳定的全反式的刚性甾核而存在。 雌甾烷 13-CH
4、3 雄甾烷 10-CH3 13-CH3 孕甾烷 10-CH3 13-CH3 17-C2H5 根据其化学结构，又可分为雌甾烷类、雄甾烷类和孕甾烷类。 甾体化合物命名规则： 用 -表示取代基处于环平面的上方，用实线连接； 用 -表示取代基处于环下方，用虚线连接。 用 “ 去甲基 ” 或 “ 降 ” 表示比原母核失去一个甲基 或环缩小一个碳原子；用 “ 高 ” 表示环扩大一个碳原子。 双键的位次可用阿拉伯数字表示，亦可用 “ ”来表示。 1234567891 01 11 21 31 41 51 61 71234567891 01 11 21 31 41 51 61 71 ， 41 ， 5 （ 1 0
5、 ）二、 雌激素及抗雌激素 雌激素（ estrogens）是最早发现的甾体激素，由卵巢分泌，其生理作用为促进女性性器官的发育成熟和维持第二性征；与孕激素一起在性周期、妊娠、授乳等方面发挥作用。 天然雌激素有 雌二醇 (estradiol) 雌酮 (estrone) 雌三醇 (estriol) 雌二醇、雌酮及雌三醇的生物活性强度比是100 10 3。三种天然雌激素在体内可相互转化： O HH O H OOO HH OO HH OO HO雌 二 醇 脱 氢 酶雌 二 醇 脱 氢 酶1 6 - 羟 化 酶1 6 - 羟 化 酶雌 二 醇 雌 酮雌 三 醇16-羟化酶 16-羟化酶 结构特点： 以雌甾
6、烷为母核 A环芳构化 3， 17-二醇 雌二醇 H OH HHHCO HH 3雌二醇肌肉注射给药起效迅速，但作用时间短；在胃肠道及肝脏中迅速失活，因此口服无效。 对雌激素的改造，不以增强药效为目的。而是： 延效和口服 延效： 3和 /或 17位酯化和醚化 前药原理 O HOOH OO苯 甲 酸 雌 二 醇 戊 酸 雌 二 醇C H 3O口服： 17 引入乙炔基 延效、口服： 炔雌醚 雌激素在动物体内含量较少，天然来源非常有限，从 4-3-酮型甾体转化为芳香化 A环的合成非常复杂，所以雌激素来源困难。 因此研究雌激素类药物的另一个方向就是： 寻找结构简单、制备方便的代用品 一些非甾体雌激素结构类
7、型： 雌激素结构活性的基本要求 Schueler（ 1946年）提出 刚性甾体母核两端的富电子基团（ OH、 =O、 NH等）之间的距离应在 1.45nm， 分子宽度应为 0.388nm。 0.72nm 1.45nm H 3 CC H 3H OO H己烯雌酚 结构： 1.反式有效，平面结构，双键氢化无效 2.酚羟基酸性 在研究己烯雌酚类雌激素过程中，发现了三苯乙烯类化合物氯米芬 (clomifen)，它与雌激素受体有强而持久的结合力，但不能产生雌激素效应。这一发现激发了科学家们的研究兴趣，从其构效关系入手，寻找更具潜力和作用时间更长的化合物。在这一类药物中他莫昔芬 (tamoxifen)因没有
8、严重的不良反应而被广泛应用于不育症和乳腺癌的治疗中。 抗雌激素 C lONC H 3C H 3ONC H 3C H 3H 3 C氯 米 芬 他 莫 昔 芬典型药物 H OH HHHCO HH 3雌二醇 estradiol 化学名为雌甾 -1， 3， 5（ 10） -三烯 -3，17-二醇。 【 性质 】 1.为白色结晶性粉末，不溶于水。 2.和硫酸作用显黄绿色荧光，加三氯化铁呈草绿色。 3.氢氧化钠溶液与苯甲酰氯反应生成苯甲酸酯。 【 用途 】 治疗卵巢功能不全雌激素低下所引起的疾病。 雌二醇 C H 3H 3 CH OO H己烯雌酚 diethlstilbestrol 化学名为（ E） -4
9、， 4-（ 1， 2-二乙基 -1，2-亚乙烯基）双苯酚。 【 性质 】 1.为白色结晶性粉末。 2.本品和硫酸作用显橙黄色（己烷雌酚为淡黄色），加水稀释后，颜色即消失。 3.本品的稀乙醇溶液，加三氯化铁溶液，生成绿色配合物，缓缓变成黄色。 【 用途 】 本品主要用于卵巢功能不全或垂体功能异常引起的月经紊乱 ， 也可大剂量用于治疗前列腺癌 。 己烯雌酚 枸橼酸他莫昔芬 Tamoxifen Citrate 化学名为（ Z） -N， N-二甲基 -2-4-（ 1， 2-二苯基 -1-丁烯基）苯氧基 -乙胺枸橼酸盐。 ONH 3 CC H 3C H 3，O HOO HH OOO HO 【 性质 】
10、1.白色或类白色结晶性粉末 。 2.本品与醋酐 -吡啶（ 1 5）混合，水浴加热，溶液颜色由黄色变为红色。 【 用途 】 本品主要用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌。 枸橼酸他莫昔芬 三、雄激素和蛋白同化激素 雄激素 (androgens)主要由睾丸产生，具有促进男性性器官发育成熟和维持男性第二性征的作用。同时，还具有蛋白同化作用，能促进蛋白质合成和骨质形成，从而使肌肉增长，体重增加。 1931年，科学家从 15吨男性尿中提取到15mg雄素酮 (androsterone)。 1935年，科学家从公牛睾丸中分离出睾酮(testosterone)，活性为雄素酮的 610倍。 H OOOO雄 素 酮 睾 酮
