1、指南循证证据实践 谈基础胰岛素的临床应用 四川省人民医院 四川省医学科学院 陈 树,高血糖和心血管风险,越来越多的2型糖尿病患者出现心血管并发症 占到80%UKPDS 表明高血糖和心血管疾病之间存在流行病学上的关联,2型糖尿病自然病程,Adapted from International Diabetes Center (IDC) Minneapolis, Minnesota,肥胖 糖尿病诊断 未控制的高血糖,0,2.8,5.6,8.3,11.1,13.9,-10,-5,0,5,10,15,20,25,30,糖尿病病史（年）,血糖 (mmol/L),相对功能 (%),胰岛素抵抗,胰岛素水平,2
2、.8,5.6,8.3,11.1,13.9,16.7,19.4,空腹血糖,餐后血糖,2型糖尿病病理改变的特点,胰岛素抵抗血管内皮功能障碍 血管狭窄 缺血性病变 胰岛细胞功能衰竭 胰岛素介导的供能障碍 细胞凋亡病变持续发展 细胞修复和功能恢复差而慢,动脉粥样硬化的成因,实验室发现：380余种 2005年 欧洲心脏年会遗传、增龄、高血压、糖尿病、血脂紊乱、胰岛素抵抗（肥胖）、吸烟、久坐不运动生活方式、少吃蔬菜而不喝红酒（法国）目前人类对动脉粥样硬化的预防和治疗的药物不到 理想的水平,第1步,一经诊断生活方式干预 + 二甲双胍,第 2步,生活方式干预+二甲双胍 + 基础胰岛素,生活方式干预+二甲双胍
3、+ 磺脲类a,第3步,生活方式干预+二甲双胍 + 强化胰岛素,首选: 充分验证的核心治疗,次选：尚未充分验证的治疗,生活方式干预+二甲双胍+吡格列酮 -无低血糖 -水肿/CHF-骨丢失,生活方式干预+二甲双胍 + 吡格列酮 + 磺脲类a,生活方式干预+二甲双胍+GLP-1激动剂b -无低血糖 -体重减轻-恶心/呕吐,生活方式干预+二甲双胍 + 基础胰岛素,ADA/EASD共识：首选基础胰岛素，尽早降糖达标,使用口服降糖药3个月，A1C仍7%时，首选加用基础胰岛素；,Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32 193-203.,生活方式干预,如血糖控制不达标（
4、HbA1c7%），则进入下一步治疗,主要治疗路径,备选治疗路径,一线药物治疗,二线药物治疗,四线药物治疗,三线药物治疗,二甲双胍,胰岛素促分泌剂或a-糖苷酶抑制剂,胰岛素促分泌剂 或 a-糖苷酶抑制剂,噻唑烷二酮药物或DPP-抑制剂,基础胰岛素 或 预混胰岛素,胰岛素促分泌剂或a-糖苷酶抑制剂 或噻唑烷二酮类药物或DPP-抑制剂,或,或,GLP-1受体激动剂,基础胰岛素+餐时胰岛素 或 每日3次预混胰岛素类似物,基础胰岛素 或 预混胰岛素,2010中国2型糖尿病防治指南： 始终将基础胰岛素作为口服药控制不佳的首选,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,Bre
5、akfast,Lunch,Dinner,Plasma Insulin U/ml),8:00,12:00,8:00,Time,基础胰岛素 控制空腹血糖,餐时胰岛素 控制餐后血糖,胰岛素治疗原则：早用+模拟生理,胰岛素的作用,胰岛素分类,按历史分,按功效分,胰岛素治疗对糖尿病患者作用,矫正胰岛素不足 改善胰岛素敏感性 改善内源性胰岛素分泌 抑制夜间过高的肝脏葡萄糖输出 降低高糖对 -细胞的毒性作用（降血糖） 促进代谢（细胞）合成,胰岛素药物药代动力学特点,人体每天生理性的胰岛素量24-48国际单位 胰岛细胞产生的胰岛素 3-5分钟到达肝脏80%肝细胞结合介导葡萄糖进入肝细胞进行代谢 皮下注射胰岛素
6、需要血液循环近40分钟才能到达肝脏进行基础胰岛素水平50%/日Svedberg J, Fatty acids in the portal vein of the rat regulat hepatic insulin clearance. J clin INVEST 1991;88:2054-2058,基础胰岛素优势,简单易行 患者依从性好 对空腹血糖控制较好 低血糖相对较少(尤其是长效胰岛素类似物),2010中国2型糖尿病防治指南,Mauro Lepore, et al. Diabetes. 2000; 49: 2142-2148.,在20名1型糖尿病患者中进行的随机、双盲交叉研究，通过24
7、小时正葡萄糖钳夹试验，比较甘精胰岛素或NPH的PK/PD,甘精胰岛素作用24小时，平稳无峰，低血糖风险低,时间(h),400,300,200,100,0,6,6,10,14,18,22,2,血浆葡萄糖(mg/dL),2糖尿病人（未治疗）,正常,进餐,进餐,进餐,20,15,10,5,0,血浆葡萄糖(mmol/L),空腹血糖升高，餐后血糖“水涨船高”,Adapted from Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.,空腹血糖正常化是全天血糖控制的基础,2糖尿病人（甘精胰岛素治疗后）,甘精胰岛素治疗后空腹血糖下降，餐后血糖“水落船低
8、”,基础胰岛素起始和调整方法,空腹血糖目标 4.4-6.0 mmol/L，60岁以上且合并心血管者控制到小于7.0 mmol/L 起始剂量为 0.2U/(kgd) 12U/日 通常每35天调整1次 根据2，4，6方案调整血糖水平*，非内分泌专业医师可根据1,2,3方案调整。,2005 IDF Global Guideline for Type 2 Diabetes 2010中国2型糖尿病防治指南 *中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范,甘精胰岛素剂量优化的246方案 （0.2单位/公斤体重起始）,根据个体情况，60岁以下患者空腹血糖控制在4.46.0mmol/L；60岁以上又合并有心血管疾病7
9、.0 mmol/L。基础胰岛素的起始剂量可为0.2单位/公斤体重，根据最近的空腹血糖水平每3-5天调整一次基础胰岛素剂量,中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范,FPG 10 7.8 6.0 4.4 ( mmol/L),+4,+2,0,-2,+6,基础胰岛素 剂量调整,IU/天,5.6 mmol/L,Rosenstock J ,et al, Diabetes. 2001;50(2):A520 Diabetes Care. 2005;28(2):254-9 LAPTOP,该方案源于众多循证研究,中国糖尿病患者胰岛素治疗情况不理想,2011COMPASS 研究：一项国内多中心、前瞻性研究大型，纳入3
10、000例 T2DM患者，评估胰岛素治疗的现状 胰岛素治疗平均HbA1c为8.53%,2011 CDS 全国学术年会,入组条件： A1C 7.511%，且FPG7.5mmol/L； 接受饮食和运动治疗及当前OAD治疗（SU或MET）超过最大剂量的1/2 未使用过胰岛素,Target 研究,OADs组：加用另外一种OAD（SU或MET）n=194,中国多中心，随机、开放性，平行对照研究 比较一种OAD治疗血糖不佳的2型糖尿病患者中加用甘精胰岛素或增加第二种OAD治疗的疗效、安全性 探讨早期启动基础胰岛素治疗对胰岛B细胞是否有保护作用,L组：加用甘精胰岛素 n=193,1 OAD 血糖控制不佳 n=
11、387,随机,-2周,0 周,24 周,调整甘精胰岛素剂量和OADs第2种OAD剂量使FPG达到并维持在5.6mmol/L,杨文英等 中华糖尿病杂志2012，4（2），9094,基线情况,加用甘精胰岛素组的患者病程较长，基线HbA1c较高，餐后2小时C肽较低，提示该组患者的病情较重,杨文英等 中华糖尿病杂志2012，4（2），9094,甘精胰岛素组控制FPG和2hPG效果更优,P0.0001,P0.001,P=0.1641,杨文英等 中华糖尿病杂志2012，4（2），9094,甘精胰岛素组的低血糖发生率与OAD组相似,P0.05,杨文英等 中华糖尿病杂志2012，4（2），9094,亚组分析,
12、将L组进一步分为 剂量未充分优化组（L1组）（日剂量0.2 IU/kg，n72） 剂量充分优化组（L2组）（日剂量0.2 IU/kg，n114）,杨文英等 中华糖尿病杂志2012，4（2），9094,甘精胰岛素的剂量充分优化后降糖效果显著,P0.05,N114,N72,N189,P=NS,杨文英等 中华糖尿病杂志2012，4（2），9094,启示,在积极调整基础胰岛素剂量的前提下，1种OAD联合基础胰岛素的方案较两种OAD联合治疗降糖效果更好 尽早起始基础胰岛素，可能通过较少刺激内源性胰岛素分泌使患者细胞得到一定程度休息，进而长期保护细胞功能，延缓糖尿病的进展 甘精胰岛素更佳地模拟了人体基础胰
13、岛素平稳无峰的分泌模式，低血糖发生率和OAD无显著性差异,杨文英等 中华糖尿病杂志2012，4（2），9094,甘精胰岛素剂量调整的重要性,随甘精胰岛素剂量调整，血糖控制显著改善 积极调整剂量方可体现甘精胰岛素的疗效优势 甘精胰岛素低血糖风险小，可通过剂量调整兼顾疗效与安全,巴西日裔、24周、开放、非对照和多中心临床研究。将100例使用口服降糖药而血糖控制不佳（FBG 140 mg/dl，HbA1c 8.0%11.0%）的2型糖尿病患者入组使用甘精胰岛素(睡前，剂量调整以达到空腹控制目标72100 mg/dl ）联合3mg格列美脲（早晨）治疗,积极调整剂量 日裔患者研究证实：随甘精胰岛素剂量调
14、整，FPG/PPG/A1C显著降低,治疗期间甘精胰岛素剂量与FPG、A1C的相关性,FPG,4.9 mM,PPG,6.2 mM,A1C,1.5%,Kawamori R，et al, Diabetes Res Clin Pract. 2008 Jan;79(1):97-102,终点剂量：0.57IU/kg/d,积极调整剂量 中国注册研究：LEAD研究剂量调整方案(123方案),来得时日剂量(IU),FPG(mmol/L),*,*,*,*,*,*,* IU0.5IU/kg,*,治疗期间甘精胰岛素平均剂量与FPG水平的相关性,A1C较基线降低,1.4%,终点剂量：32.5 IU/d (平均终点体重：
15、65.5 kg),吕朝晖等，中华内分泌代谢杂志2009, 25(6):617-621,中国、24周、随机、开放、NPH平行对照和多中心临床研究。将122例磺脲类药物单用或与其他口服降糖药联合应用而血糖控制不佳（FBG 120 mg/dl，HbA1c 7.5%10.5%）的2型糖尿病患者随机分入甘精胰岛素组(加口服药格列美脲）和NPH组（加格列美脲）治疗，随访11次共24周,胰岛素起始剂量0.15IUkg体重 根据空腹血糖进行剂量调整，治疗目标为FBG120mg/dL 如果没有达标，每3天增加剂量2IU,积极调整剂量，改善“甘精胰岛素治疗控制不佳”,Ligthelm RJ, et al.Endo
16、cr Pract. 2011 Jan-Feb;17(1):41-50,24周、随机、开放临床研究。将137例基础胰岛素(甘精胰岛素或NPH)与口服降糖药联合应用血糖控制不佳的2型糖尿病患者随机分入甘精胰岛素二甲双胍促泌剂组和一天两次门冬胰岛素30二甲双胍组治疗,甘精胰岛素起始剂量：0.36 IU/kg/d 甘精胰岛素终点剂量：0.63 IU/kg/d,甘精胰岛素+OAD：一天一针，实现血糖持久控制2.7年,调整剂量后， 甘精胰岛素可实现临床超过32个月的稳定血糖控制,Schreiber S, Haak T Diabetes, Obestity and Metab. 2007;9:31-38 S
17、chreiber S, Haak T Diabetes Technology 10:121-7,一项为期9个月的开放、非对照、多中心、观察性的德国研究，纳入12266例OAD控制不佳的T2DM患者，在原治疗基础上加用甘精胰岛素。其中对2721例患者延长观察至20个月，对1915例患者延长观察至32个月，了解甘精胰岛素的长期疗效与安全性,安全性：甘精胰岛素低血糖风险更小，达标更安全,低血糖更少,方便性,安全性,糖尿病治疗,患者顺应性更好,血糖达标率更高,疗 效,长秀霖（甘精胰岛素）满足不同患者治疗需求,一长一药（长秀霖+餐时OAD） 起始简单，调整方便，一天一次，依从性佳 疗效确切，安全性良好,
18、一长方案（长秀霖） 启动方便，保护细胞功能,全球已进入 基础胰岛素 治疗时代,Ref：IMS MAT 2010,34%,27%,49%,2010,越来越多的医生选择处方基础胰岛素， 而预混胰岛素的处方量在下降！,各种降糖药的疗效,Michael T.et al. Clinical Medicine 1(3): 189-200 Data available on request from Merck, Professional Services-DAP, WP1-27, PO Box 4, West Point, PA 19486-0004. Please specify information
19、 package 20852883(2)-JAN.,2012ADA大会报告,Orange 实验甘精胰岛素初始干预转归研究基础胰岛素在临床应用的安全性及有效性实验,开创甘精胰岛素长期治疗疗效和安全性的新纪元,第一项正式评价胰岛素对CV转归影响的研究 迄今为止，在对比胰岛素和非胰岛素治疗的效果方面，这是一项最长、最广泛的研究 甘精胰岛素作为全球应用经验最广泛、安全性数据最多的胰岛素类似物的安全性再次得到确认,The New England Journal of Medicine,研究目的,评估甘精胰岛素治疗与标准治疗相比对心血管疾病（CV）风险的影响 研究的主要结局是非致命性心梗、非致命性卒中和心
20、血管死亡事件。继发终点结局包括原发终点结局和因心衰需要行血管重建术和住院。 研究者们同样观察了微血管结局、糖尿病事件、高血糖症、体重和癌症发病率的发生情况。,The New England Journal of Medicine,研究设计,随机对照临床试验循证医学证据的金标准 6.2年 40个国家，537个中心：中国共有22家临床中心参与研究，497例患者入组。 12537例合并CV高风险的糖尿病前期或早期2型糖尿病患者，平均年龄为63岁，35%女性 随机分为胰岛素注射组和非胰岛素常规治疗组 其中6,264名随机分组接受甘精胰岛素治疗，并达到了正常的空腹血糖水平（FPG 95mg/dL,5.3
21、 mmol/L）,The New England Journal of Medicine,研究结果血糖与HbA1c,无论是否配合口服制剂治疗，每天进行基础胰岛素注射的患者可以保持接近正常的血糖和糖化血红蛋白近6年，高危患者需要每日自我检测指末血糖水平来调整胰岛素的用量。 胰岛素组超过一半以上的受试者能将血糖水平保持在95mg/dL（5.3mmol/L），而采取口服降糖药的患者的血糖水平为123mg/dL（6.8mmol/L）。 在整个研究过程中，糖化血红蛋白水平在两组内相似。两组糖化血红蛋白的基线值是6.4%。在第四年的时候，甘精胰岛素组和标准治疗组的数值分别为6.1%和6.4%，在试验结束时
22、两组的数值分别为6.2%和6.5%。 与接受标准治疗的患者相比，分配到甘精胰岛素治疗组中的没有糖尿病的患者在第一次口服糖耐量测试时罹患糖尿病的概率要低28%。然后他们停止胰岛素治疗，在大约100天后接受第二次口服糖耐量测试，罹患糖尿病的概率要低20%左右。,The New England Journal of Medicine,研究结果CV安全性,经过长达6.2年的跟踪调查，研究者发现，对于那些早期血糖异常的受试者来说，在研究期间达到空腹血糖正常的目标并不影响CV安全性。这表明：甘精胰岛素达到了长期控制血糖的目标（空腹血浆葡萄糖水平的中位数为5.2 mmol/L，HbA1c为6.2%），且在长
23、达6.2年的随访期间得以维持。,The New England Journal of Medicine,研究结果低血糖与体重,在参与这项调查的全世界12,500多名糖尿病前期或早期2型糖尿病受试者中，采用甘精胰岛素治疗后，发生低血糖事件并不常见。严重低血糖事件的发生率仅为1次/100患者/年。 注射组相比常规组，平均增加了3.5磅体重，每年发生低血糖的风险仅增加了0.7%。,The New England Journal of Medicine,研究结果与癌症风险无相关性,再次对不同治疗组的现有肿瘤数据进行分析，结果显示： 使用甘精胰岛素与任何癌症风险升高之间没有相关性（HR：1.00；p =
24、 0.97，NS） 与任何癌症引发的死亡风险升高也无相关性 （HR：0.94；p = 0.52，NS） 所有癌症的汇总分析及各种器官类型癌症单独分析均没有提示甘精胰岛素使用者的癌症风险升高。,The New England Journal of Medicine,研究结果治疗依从性,在第二年的时候，甘精胰岛素组的90%的患者的依从性都很好，第五年的时候这一比率为85%。,The New England Journal of Medicine,“具体来说，甘精胰岛素维持血糖控制的作用非常出色，并减慢了血糖异常的进展，同时对健康没有长期的负面影响。” Hertzel Gerstein （ORIGIN 研究主要负责人 ）,The New England Journal of Medicine,早期胰岛素治疗共识：长效、平稳、安全！,作为全球第一款长效胰岛素类似物：甘精胰岛素已成为基础胰岛素治疗的金标准 真正实现24小时整体血糖控制 ！,The New England Journal of Medicine,谢 谢,
