1、心力衰竭及其治疗,周成华 中国药科大学,2006年执/从业药师继续教育,【心衰的流行病学】,美国1990至1999年间：每年因初诊心衰而住院的患者从81万人增至100万人约500万美国居民患有心力衰竭每年新增患者超过55万每年有1200万1500万就诊人次，650万住院日心衰的诊治医疗费超过其他任何疾病，2005年因该病而花费的直接和间接卫生健康费用估计在279亿美元,【心衰的流行病学】,美国Framingham心脏研究：心衰的发病率随着年龄增加而增加50岁年龄段为1%，80岁年龄段升至10%心衰年发病率45-54岁为0.2%，85-94岁为4.0%仅25%的男性患者和38%的女性患者存活期达
2、5年曾经住院治疗过的心衰患者的年均死亡率高达30%-50%,【心衰的流行病学】,欧洲：47个国家的10亿人口中，心衰患者约占总人口数的5%。我国近50家医院统计：心衰占心血管病住院患者的20%,占病死率40%以上。,【心衰诊疗指南制定的权威机构】,美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）欧洲心脏病学会（ESC）,【心力衰竭的定义】,心力衰竭是指各种心脏病导致心功能不全的一种综合征，多是心肌收缩力下降使心脏排血量不能满足机体需要，器官、组织血液灌流不足，同时出现肺循环和（或）体循环淤血的表现，少数情况是心肌舒张功能受损，左室充盈压异常升高，使肺静脉回流受阻，导致肺循环淤血。,【心衰的分类】
3、,美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级级:日常活动无心衰症状 级:日常活动出现心衰症状级:低于日常活动出现心衰症状级:在休息时出现心衰症状,【心衰的分类】,NYHA心功能分级的缺点：心功能和心衰症状之间没有密切关系只能反映病人当时的心功能状况，不能 反映预后,【心衰的分类】,2001年版美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）指南心衰分类A期:心衰高危患者无器质性心脏病B期:患者存在心功能不全,但从未发生症状 C期:患者过去或目前有心衰症状 D期:患者有严重心衰症状,【心衰的分类】,ACC/AHA指南心衰分类的优点：充分考虑了心衰的危险因素和器质性心脏 病基础将心衰作为一个病,反映了
4、病情的不同阶段分期与预后相关,【心衰的病理生理机制】,心衰 液体潴留前向动脉泵血障碍 静脉回流障碍肾血流 静脉压肾静脉 肾微循环 回流障碍 障碍 水钠排泄障碍 水钠排泄障碍水肿 前向衰竭假说 反向衰竭假说,40年代,【心衰的病理生理机制】,心衰 泵功能障碍长期动静脉收缩周围至中央循环 心输出量 前后负荷重新分布肺血管压力 骨骼肌灌注 左室肥厚/扩张肺充血运动能力,60年代,【心衰的病理生理机制】,心衰 神经激素过度激活长期神经激素过度激活 细胞因子水钠潴留 冠脉及全身血管收缩 血管紧张素 过度氧化和儿茶酚胺心肌耗氧量 毒性作用水肿 肺充血 心肌细胞功能障碍及坏死血流动力学异常心肌重塑 心肌细胞
5、凋亡,近代,心肌重塑,神经激素激活,心功能恶化,【心肌重塑】,定义：是由于一系列复杂的分子和细胞机制导致 心肌结构、功能和表型的变化。这些变化包括：心肌细胞肥大、凋亡；胚胎基因和蛋白的再表达；心肌细胞外基质(ECM)量和组成的变化临床表现为：心肌重量、心室容量和心室形状的改变(横径增加球状),【心衰的临床表现】,左心衰症状：呼吸困难,咳嗽：粉红色泡沫痰,【心衰的临床表现】,左心衰,体征：,心脏扩大 心率增快 舒张期奔马律 肺部对称性湿啰音,【心衰的临床表现】,右心衰,体征：,肝肿大 双下肢水肿 颈静脉怒张 肝颈回流征（）,症状：食欲不振、恶心、腹胀,【心衰的临床表现】,【警惕老年人“隐性心衰”
6、】,心衰气喘 老年人稍事劳作或运动后常有气不够用的感觉，安静休息后便会好转，这是年老体弱的表现。但如夜间睡眠必须垫高头，平卧时出现咳嗽气喘，睡眠中常憋醒，须坐起来喘息一阵才缓解，这就是心衰气喘的症状。,【警惕老年人“隐性心衰”】,心衰咳喘 与老年慢性支气管炎患者的咳喘不同，若咳喘多为泡沫性痰，或带有少许血丝，坐位时轻，卧位时重，用抗生素效果不明显，两肺底持续存在细小啰音时，应考虑隐性心衰。,【警惕老年人“隐性心衰”】,倦怠、乏力、失眠、烦躁 冠心病或肺心病患者出现倦怠乏力，反应迟钝，淡漠或烦躁不安，失眠或嗜睡，睡中常憋醒，是患者心衰造成组织供血和脑血流量灌注不足出现的症状。,【警惕老年人“隐性
7、心衰”】,白天尿少，夜尿增多 患者心功能不全、心肌收缩力减弱、肾脏血液灌流不足时，会导致白天尿量少；夜间平卧后，患者心脏负荷相对减轻，心排血量增加，肾灌注血量也增加，夜尿便明显增多，提示有隐性心衰。,【警惕老年人“隐性心衰”】,心率、心律有改变 患者感到心慌心跳，脉搏增快，每分钟80次以上，稍加活动超过100次，并有强弱不同的交替脉，或有间歇脉，说明患者已出现心律失常，应尽早做心电图检查。,【警惕老年人“隐性心衰”】,无痛性心梗 心肌梗塞是心力衰竭的重要原因之一，在心肌梗塞患者中，约有25患者是“无痛性心梗”，只有一般性胸闷、气促或胸部不适等症状。因此，警惕无痛性心梗不仅对预防心肌梗塞，而且对
8、防止心衰有重要意义。,【警惕老年人“隐性心衰”】,纳差、腹胀 由于右心吸纳血液的能力下降，使体循环的静脉压升高，导致内脏淤血，严重者还可引起胃肠平滑肌痉挛，表现为食欲不振、纳差、腹胀、恶心、呕吐，少数人还出现腹痛、腹泻，偶尔出现消化道出血。,【心衰的诱因】,1.感染：病毒性上感和肺部感染 2.体力过劳、精神压力过重或情绪激动 3.心律失常：尤其是快速性心律失常 4.治疗不当：如洋地黄类用量不足或过量；利尿过度 5.输血、输液或摄盐量过多 6.严重贫血、甲亢 7.环境、气候的急剧变化,【心衰的诱因】,何宇迪等对378例患者发生心衰的诱因进行分析，其中显示，6079岁患者心衰发病诱因以心律失常（3
9、3.33%）、劳累（32.58%）、呼吸道感染（24.90%）为主。80岁以上患者心衰发病诱因以呼吸道感染（25.87）、情绪激动（23.08%）及心律失常（22.38%）为主。,【心衰的诱因】,金航等对82例心衰患者进行分析发现，其恶化因素主要是患者的饮食及服药不遵守医嘱（64.6%）、血压控制不良（43.6%）、心律不齐（28.7%）、环境因素（18.8%）、其它治疗不充分（16.8%）、呼吸道感染（11.9%）等。,【心衰的诱因】,案例1：情绪能导致心衰患者病情恶化,病人XXX，男，65岁，因为用美元对换人民币（不是在正规的银行）受骗，而引发心衰入院，在积极的治疗救治后无效而死亡。,【心
10、衰的诱因】,案例2：情绪能导致心衰患者病情恶化,在美国某位教育工作者工作的学校，有一天一个男学生突然暴毙，死于心力衰竭。调查后发现，这个男孩之所以心衰是多年来老师对他的刻薄评价造成的。男孩在幼稚园的时候老师对他的评价还是非常的肯定。可是在小学，由于他性格相对内向，老师对他的印象也就是呆呆笨笨的。这种错误的印象改变了老师对他的态度和评价，而这种评价又在一任接一任的老师之间流传下去。这个学生因为老师对他的不公正评价变得越来越内向和孤僻，也因为这种不公正的遭遇造成他的封闭,父母对他的情况一无所知，他的学习越来越糟，老师对他的评价也越来越恶毒，最后,男孩终于在也无法承受，死于抑郁之中.,【心衰的诱因】
11、,案例3：肥胖也能导致心衰,一位居住在伦敦东区的孟加拉裔女孩，年纪只有3岁，却因体重严重超标导致心力衰竭而离开人世，这是英国首个儿童因肥胖而丧命的案例。死前她的体重达到40公斤，是正常3岁儿童的近3倍，她的体重指数高达39.5，而她这个年龄的正常体重指数介于20至25之间。,【心衰的诱因】,案例4：过度疲劳也能导致心衰,2005年在韩国大丘市的一家网吧，一名男子在连续50个小时几乎不间断地玩电脑游戏后，终因过度疲劳心力衰竭而死。据报道，这名男子从8月3日就开始在网吧玩一种在线的枪战游戏。在接下来的3天里，他除了上厕所和小睡了几次外，一直坐在电脑前疯狂地沉迷在游戏世界里。由于没有按时回家，这名男
12、子的同事受他母亲之托来网吧里找他，但他说要等游戏结束后才回家。没想到，几分钟后，还没等游戏结束就命丧黄泉了。,【心衰患者是医院获得性感染的易感人群】,李秀玲等对737例心衰患者发生医院感染进行回顾性分析，结果显示：737例心衰患者发生医院获得性感染57例65例次，感染率7.73%，例次感染率为8.82%，而且以肺部感染最多。其次为上呼吸道感染，胃肠道感染居第3位，泌尿系感染及其他部位感染较少见，并且医院获得性感染多发生于6080岁，发现心衰患者医院感染集中在住院前3周内，多发生于春季。 感染是诱发心衰的常见原因，所以慢性心衰病人无论何种感染，均需早期应用足量的抗生素。有些体弱病人感染时症状不典
13、型，体温不一定很高，仅表现为食欲不佳、倦怠等，应密切观察病情变化，预防心衰发生。,【天热 中年人须防心衰】,中年男性外表强壮，其实“内心脆弱”。最新医学研究显示，男性患心衰的风险是女性的1.24倍。由于男性承受的家庭、社会压力较女性大，很有可能发生高血压、冠心病等一系列心血管疾病，造成心功能衰竭。,【天热 中年人须防心衰】,由于炎热的天气人体每天排出大量的汗水，使得血液循环比平时大大加快，对高血压、心脏病者，会额外增加血液循环负担。由于高温时人体皮肤血管扩张，造成大脑及心脏相对缺血，这也将加重心脏和大脑的负担。高温酷暑使人心情烦躁，情绪不稳定，易引起血压波动，增加心衰、心梗的危险。,【天热 中
14、年人须防心衰】,夏天饮食宜清淡新鲜，及时补充水分保持充足的睡眠和良好的心态患有高血压、心脏病者，夏天更要经常测量血压，不要自行停药心衰患者一定要戒烟，避免过量饮酒,【心衰的诊断】,ESC心力衰竭工作组推荐的标准是：静息或劳力时出现心力衰竭的症状；静息时心功能不全的客观依据；对心力衰竭的治疗有反应（当心力衰竭诊断不 明确时出现第三条支持诊断）。,【心衰的诊断】,临床上：若患者有器质性心脏病学的客观依据，肺静脉或 体循环静脉淤血的症状和体征，即可考虑心力衰竭的诊断。,【心衰的诊断】,病例: 患者，女，68岁，12年前，发作“急性下壁心肌梗死”，8年前，再发“急性正后壁心肌梗死”，冠脉造影示“三支病
15、变”。8年来，劳力性呼吸困难。2个月来，呼吸困难加重，夜间不能平卧。查体：双肺闻及水泡音，叩诊心界扩大，肝肋下触及，双下肢水肿。,【心衰的治疗】,治疗观念的转变 20世纪5080年代：纠正血流动力学异常 治疗措施：主要是强心、利尿、扩血管 治疗效果：虽改善了心衰的短期症状,但不能明显 提高长期生存率,【心衰的治疗】,治疗观念的转变 20世纪90年代：限制神经内分泌过度激活,修复 衰竭心肌的生物学特性 治疗措施：阻断神经激素作用的药物，如ACEI 和受体阻滞剂,【心衰的药物治疗】,治疗目的,生存率病残率运动能力生活质量神经激素变化充血性心衰的发展症状,【心衰的药物治疗】,RAAS抑制剂,受体阻滞
16、剂,利尿剂,洋地黄类,其他,RAAS抑制剂:肾素-血管紧张素-醛固酮系统,受体阻滞剂,RAAS 抑 制 剂,【心衰的药物治疗】,【RAAS抑制剂】,血管紧张素原,非ACE途径 (例如:糜蛋白酶),收缩血管 交感神经激活 钠/水储留 细胞生长,肾素,血管紧张素I,血管紧张素II,ACE,缓激肽,非活性片段,扩张血管 抗增殖(激肽),醛固酮,AT2,AT1,(),(),血管舒张 咳嗽 血管性水肿,【RAAS抑制剂】,根据作用靶点不同，RAAS抑制剂分为: 1 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 2 AT1受体阻断剂（ARB） 3 醛固酮拮抗剂 4 肾素抑制剂,【RAAS抑制剂】,根据作用靶点不同，
17、RAAS抑制剂分为: 1 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 2 AT1受体阻断剂（ARB） 3 醛固酮拮抗剂 4 肾素抑制剂,【血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）】,ACEI：改善生活质量，延长生存期；首选药；不仅对心衰有治疗作用，而且可以防止无症状收缩功能不全者发生心衰。自1981年第一个口服有效的卡托普利问世以来，已批准上市的ACEI有近20种。可用于治疗心衰的有：卡托普利、依那普利、雷米普利、群多普利、赖诺普利等。,【ACEI治疗心衰的机制】,抑制Ang转变成活性很高的Ang，从而取消了Ang收缩血管、刺激醛固酮释放以及促进心室重构的作用。抑制缓激肽的降解，增加循环中NO和前列环素的水
18、平，从而扩张外周血管，减轻心脏前后负荷。,【ACEI治疗心衰的机制】,抑制心衰时过度激活的交感神经系统，降低 循环血中儿茶酚胺的水平（其活性水平直接与心衰患者预后相关），因而ACEI在扩张血管的同时不伴有反射性心动过速和继发性去甲肾上腺素水平的升高。使心衰患者下调的1受体密度上调，恢复心肌对儿茶酚胺类物质的反应性。,【ACEI对心衰的治疗作用】, 改善心衰患者心功能，提高运动耐量及生活质量缺血性心脏病（尤其是心梗后）心衰扩张型心肌病心衰 研究表明，用依那普利治疗12个月时心衰患者 24h平均心率减少12%，短轴缩短率从17%增至21%，心室造影测定的左心室射血分数从35%增至43%，舒张期末心
19、室容量及心室内压均明显下降。,【ACEI对心衰的治疗作用】, 逆转心肌肥厚，预防或减轻心室重构研究证实，心肌炎病毒诱发的心衰大鼠应用卡托普利后可使心脏重量、左心室厚度及左心室腔大小均明显减少、心肌纤维直径缩短、心肌纤维破坏程度减轻，其作用强度优于Ang受体拮抗剂氯沙坦。,【ACEI对心衰的治疗作用】, 对抗室性心律失常 血管扩张剂-心力衰竭（V-HeFT）依那普利组室速发生率比对照组下降27%病死率下降52%对病死率的降低平行于对室速发生的抑制作用,【ACEI对心衰的治疗作用】, 降低心衰病人病死率ACEI是目前心衰治疗药物中确能延长心 衰患者寿命的少数治疗药物之一,【ACEI对心衰的治疗作用
20、】,北斯堪的纳维亚依那普利生存合作性研究（CONSENSUS-I）,研究目的：依那普利对重度心衰患者死亡率的影响研究设计：多中心、随机、双盲、安慰剂对照患者：253例（126例安慰剂组，127例依那普利 组），NYHA心功能IV级，心脏尺寸男性 600ml/m2 体表面积， 女性 550ml/m2，平均随访188天。治疗方案：在常规抗心衰药物治疗基础上，给予依那普利，2.5mg/天至20mg 一天两次，或安慰剂,【ACEI对心衰的治疗作用】,北斯堪的纳维亚依那普利生存合作性研究（CONSENSUS-I）,p=0.002,40% reduction,p=0.001,31% reduction,【
21、ACEI对心衰的治疗作用】,北斯堪的纳维亚依那普利生存合作性研究（CONSENSUS-I）,All-cause mortality,Placebo,(n=126),No. (%),P,Mortality at 6 months,(180 days),Mortality at 1 year,(360 days),Total mortality,55,66,68,40,31,27,0.002,0.001,0.003,All-cause mortality,Placebo,(n=126),No. (%),Enalapril,(n=127),No. (%),CONSENSUS Trial Study
22、Group. N Engl J Med 1987;316:142935.,(44),(52),(54),33,46,50,(26),(36),(39),Reduction in,relative risk,(%),【ACEI对心衰的治疗作用】,北斯堪的纳维亚依那普利生存合作性研究（CONSENSUS-I）,P,Cardiac death within 24 h of,new symptoms,Sudden cardiac death,(within 1 h of new symptoms),Progression of congestive heart failure,Other cardia
23、c death,19,14,44,1,Cardiac causes of death,Placebo,(n=126),Enalapril,(n=127),CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med 1987;316:142935.,20,14,22,2,0.25,0.25,0.001,No. of deaths,【ACEI对心衰的治疗作用】,北斯堪的纳维亚依那普利生存合作性研究（CONSENSUS-I）,由于依那普利效果显著，该研究提前终止 结论：在严重心衰患者，依那普利可以： 降低所有原因的死亡率 降低因心衰进展而引起的死亡率 对突发心脏事件引起的死亡
24、率无影响,【ACEI对心衰的治疗作用】,左室功能障碍研究（SOLVD）,研究目的：探讨依那普利能否改善有左室功能障碍、伴或不伴明显充血性心衰史的患者的长期生存率研究设计：随机、双盲、安慰剂对照患者：年龄为21-80岁的男性和女性，左室射血分数 0.35。预防试验：4228例无明显充血性心衰的患者；治疗试验：2568例有明显充血性心衰的患者。随访3年治疗方案：依那普利，最初2.5或5mg，每天两次，两周后增至5或10mg，每天两次（建议10mg，每天两次），或安慰剂,【SOLVD治疗试验】,All Cause Mortality,N Engl J Med 1991;325:293-302,16%
25、 Risk Reduction p = 0.0036,Mortality or Hospitalization for CHF,N Engl J Med 1991;325:293-302,26% Risk Reduction p0.0001,【SOLVD治疗试验】,提示 依那普利治疗每 1,000 人在3年内：可减少 50 例死亡可减少 350 例住院,【SOLVD治疗试验】,【SOLVD预防试验】,All Cause Mortality,Risk Reduction 8%,P=0.30,N Engl J Med 1992;327:685-91,Death or Development of
26、CHF,Risk Reduction 29%,p0.001,N Engl J Med 1992;327:685-91,【SOLVD预防试验】,First Hospitalization for CHF,Risk Reduction 36%,p0.001,N Engl J Med 1992;327:685-91,【SOLVD预防试验】,【SAVE/AIRE/TRACE研究荟萃分析】,年,安慰剂,Flather MD, et al. Lancet. 2000;355:15751581,OR: 0.74 (0.660.83),ACE-I: 702/2995 (23.4%),安慰剂: 866/2971
27、 (29.1%),总死亡率,Risk Reduction 26%,心梗高危患者,【ACEI对心衰的治疗作用】,妇女、老人和不同病因、不同程度心衰患者及伴或不伴有冠心病者ACEI都能使死亡的危险性显著下降，并能延缓心室重塑，阻止心室扩大的发展。奠定了ACE抑制剂作为心力衰竭治疗的基石和首选药的地位。,【ACEI治疗心衰的适应症】,欧、美及我国的心衰治疗指南一致认为：全部心衰患者，包括无症状性心衰，均需应用ACEI，除非有禁忌证或不能耐受，而且需无限期的终生应用。,【ACEI治疗心衰的不良反应】,与ACEI的药物作用机制有关 与Ang抑制有关：低血压、肾功能恶化、高血钾 与缓激肽积聚有关：咳嗽、血
28、管神经性水肿,【ACEI治疗心衰的不良反应】,与ACEI的化学结构有关 皮疹 白细胞减少 味觉障碍 常见：低血压、咳嗽和高血钾。,【ACEI治疗心衰的禁忌症】,急性心衰 收缩压小于80mmHg 血肌酐大于265.2mol/L 双侧肾动脉狭窄 血钾大于5.5mmol/L,【ACEI治疗心衰的临床应用原则（一）】, 左室收缩功能不全的病人不论有无症状，ACEI治疗均能获益。 应让病人知晓，部分病人开始用药时可能会有咳嗽，但随后长期应用有可能耐受。 部分病人心衰症状缓解不明显，但仍可延缓病情发展，从而延长寿命。 ACEI不是救命药，它的适应症是慢性心力衰竭的长期治疗。,【ACEI治疗心衰的临床应用原
29、则（二）】, ACEI应尽量达到临床试验中证实有效的靶剂量。 使用方法：应从小剂量开始，逐渐增加至最大耐受量或靶剂量，并严密观察病情变化。用药12周后复查血钾、肾功能。血钠130mmol/L者，表示RAAS明显抑制，易在用药后发生低血压反应，应予注意。各种ACEI的起始剂量及靶剂量见下表。,【ACEI治疗心衰的临床应用原则（三）】, 少数病人出现首次剂量低血压反应者，在适当调整内环境后，再次用药往往可以耐受。 疗效一般在用药12个月后才显现。 ACEI在增量的过程中如出现低血压或低灌注时，应首先将利尿剂减量或停用其他对心衰无价值的扩血管药物如钙拮抗剂、硝酸盐制剂等。肾功能轻度异常，血肌酐小于2
30、00mol/L，血钾小于5.5mmol/L者，仍可继续使用。,【ACEI治疗心衰】,提倡早期应用 症状出现之前尚未应用利尿剂 症状出现早期与利尿剂同时应用,【RAAS抑制剂】,根据作用靶点不同，RAAS抑制剂分为: 1 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 2 AT1受体阻断剂（ARB） 3 醛固酮拮抗剂 4 肾素抑制剂,【AT1受体阻断剂（ARB）】,作用机理：ARB对ACE途径及非ACE途径（如糜酶途径）生成的AngII都有拮抗作用，从而完全阻断 AngII的有害作用：血管收缩、水钠潴留ARB不会产生醛固酮逃逸现象阻断AT1受体反馈性升高血浆AngII水平，从而间接增加对AT2受体的刺激，表
31、现AT2受体的有益作用：血管舒张、抗增殖,【ARB的作用是否更优于ACEI？】,氯沙坦的老年评价研究（ELITE）,ELITE中第一次对症状性心衰和左室收缩功能不全的患者长期应用AT1受体阻断剂，并与ACEI进行了比较。随机双盲选择心功能二四级、LVEF40%的心衰患者，分别给予一日50mg的氯沙坦（352例）和一日150mg的卡托普利（370例）治疗48周。结果：两药对心衰的改善作用相似，尽管氯沙坦治疗组总病死率为4.8%，而卡托普利为8.7%(P0.05)，但两组因心衰所致病死率却没有显著性差别(9.4%与13.2%，P=0.075)，但氯沙坦耐受性明显优于卡托普利。,【ARB的作用是否更
32、优于ACEI？】,氯沙坦的老年评价研究（ELITE）,ELITE研究了3152名条件同前的病人随机给予氯沙坦12.5mg50mg qd或卡托普利12.5mg50mg tid，随访555天，结果两组死亡率、猝死率及再入院率无差别。但是氯沙坦组的耐受性和持续接受治疗的比例高于卡托普利组。ELITE研究结果表明：ARB与ACEI治疗心衰疗效相等。,【ARB的作用是否更优于ACEI？】,ARB氯沙坦-心肌梗塞的最适治疗（OPTIMAAL）,OPTIMAAL试验在心梗后的心衰高危患者中比较了氯沙坦和卡托普利对生存率的影响，其结果与ELITE试验相似。对于所有原因的死亡、猝死或心脏复苏、非致死性心肌梗死等
33、，一日50mg的氯沙坦与一日150mg的卡托普利的作用无统计学显著差异，而氯沙坦的耐受性优于卡托普利。,【ARB的作用是否更优于ACEI？】,对1996年至2001年5月ARB治疗心衰的17个随机对照试验，共12469例患者进行分析，结果发现，与ACEI相比，未能证实在降低全病因死亡率或心血管死亡率方面ARB具有优越性，但若单用于ACEI不耐受患者，仍可获得较好的疗效。,【ARB的作用是否更优于ACEI？】,至少目前已有的资料表明： ARB并不比ACEI的临床益处更大,【ACEI和ARB联合治疗对心衰患者是否有益？】,ACEI可通过抑制缓激肽的降解使得NO和PGI2生 成增加，从而发挥扩血管、
34、降低心脏负荷作用。ARB对缓激肽代谢的影响比ACEI小。理论上可推测ARB与ACEI联合应用将提供更完 善的抑制RAAS及改善组织血管功能的作用。,缬沙坦心力衰竭研究（Val-HeFT）,研究目的：在接受常规抗心衰治疗的基础上使用ARB缬沙坦对心衰患者的疗效 研究设计：随机、安慰剂对照患者：5010例心衰患者，年龄18岁，NYHA心功能II-IV级，射血分数40，有左室扩张治疗方案：在常规抗心衰药物治疗基础上，给予缬沙坦40mg，每天两次，持续两周，而后剂量调整至160mg，每天两次，或安慰剂,【ACEI和ARB联合治疗对心衰患者是否有益？】,缬沙坦心力衰竭研究（Val-HeFT）,结果：在已
35、接受常规抗心衰治疗的心衰患者中缬沙坦能显著降低所有原因的致死和致残事件的联合终点（相对危险降低13.3%, P=0.009）因心衰而住院的事件显著减少（相对危险降低27.5%, P=0.00001）对总死亡率无显著影响（P=0.8）心衰患者不论是否正在服用ACEI均能从缬沙坦治疗中获益，而未服用ACEI者获益尤为显著,【ACEI和ARB联合治疗对心衰患者是否有益？】,缬沙坦心力衰竭研究（Val-HeFT）,Val-HeFT试验的亚组分析：在已接受ACEI和受体阻滞剂联合治疗的患者中，加用缬沙坦治疗后心血管终点事件反而增加。,【ACEI和ARB联合治疗对心衰患者是否有益？】,缬沙坦急性心肌梗死研
36、究（VALIANT）,研究目的：比较缬沙坦、卡托普利以及二者联用对心 肌梗死后高危患者死亡率的影响研究设计:随机、双盲、对照、平行组别 患者：14,703例患者，年龄18岁，急性心肌梗塞发作12小时且10天，具备心功能衰竭的临床/放射 影象学证据和/或左室收缩功能障碍治疗方案：缬沙坦，20-160 mg，每天两次，或卡托普利，6.25-50 mg，每天三次，或缬沙坦，20-80 mg，每天两次，加用卡托普利，6.25-50 mg，每天三次，三个月内剂量逐渐升级至最大耐受剂量,【ACEI和ARB联合治疗对心衰患者是否有益？】,Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al
37、. N Engl J Med 2003;349,缬沙坦+卡托普利 VS. 卡托普利: 危险比 =0.98； P = 0.726,VALIANT研究主要终点：总死亡率,总死亡率,总死亡率非劣效性检验,0.8,1,1.2,危险比 (97.5%可信区间),1.13,P值 (非劣效性),0.002,方案治疗患者群体 (n = 14,285),0.004,意向治疗患者群体 (n = 14,703),非劣效性成立,缬沙坦优于卡托普利,卡托普利优于缬沙坦,非劣效性不成立,非劣效性 检验界值,非劣效性检验证实ARB与ACEI作用相当,心血管死亡、心梗或心衰的发生率,Pfeffer, McMurray, Vel
38、azquez, et al. N Engl J Med 2003;349,月,缬沙坦 VS. 卡托普利: 危险比 = 0.96； P = 0.198,缬沙坦+卡托普利 VS. 卡托普利: 危险比 = 0.97； P= 0.369,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0,6,12,18,24,30,36,VALIANT研究次要终点,0,0.1,0.2,0.3,0,6,12,18,24,30,36,月,*P 0.05 vs. 卡托普利,*,*,因不良反应中止治疗的发生率,不良事件致中止用药发生率,Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2
39、003;349:18931906,缬沙坦急性心肌梗死研究（VALIANT）,【ACEI和ARB联合治疗对心衰患者是否有益？】,研究结论： 针对合并心功能衰竭和/或左室功能障碍的心肌梗死患者:缬沙坦与证实剂量的卡托普利可同样有效地降低下列事件的发生危险: 总死亡率 心血管死亡、非致死性心肌梗死、心衰住院缬沙坦与证实剂量的卡托普利联合用药未能进一步降低死亡率,同时可能增加不良反应。,坎地沙坦治疗心力衰竭（CHARM）,【ACEI和ARB联合治疗对心衰患者是否有益？】,CHARM Added,Candesartan n=1013,Completed Study n=1011,2028 patient
40、s randomised NYHA IIIV, LVEF 40% ACE inhibitor intolerant,Placebo n=1015,Completed Study n=1014,Lost to follow-up n=2,Lost to follow-up n=1,CHARM-Alternative Trial,Median follow-up of 33.7 months,CHARM-Alternative: Primary outcome CV death or CHF hospitalisation,Number at risk Candesartan 1013 929 8
41、31 434 122 Placebo 1015 887 798 427 126,CHARM-Added Trial,2548 patients randomised NYHA IIIV, LVEF 40% ACE inhibitor treated,Candesartan n=1276,Placebo n=1272,Completed Study n=1273,Completed Study n=1271,Lost to follow-up n=3,Lost to follow-up n=1,Median follow-up of 41 months,Number at risk Candes
42、artan 1276 1176 1063 948 457 Placebo 1272 1136 1013 906 422,CHARM-Added: Primary outcome CV death or CHF hospitalisation,坎地沙坦治疗心力衰竭（CHARM）,CHARM-Preserved3025名用或不用ACEI的病人被随机指定到坎地沙坦组或安慰剂组。结果：虽然坎地沙坦治疗组与安慰剂组心血管死亡率没 有明显差异，但坎地沙坦组因慢性心衰一次或多次入院的次数明显降低（230 vs 279，P0.017）。,【ACEI和ARB联合治疗对心衰患者是否有益？】,坎地沙坦治疗心力衰竭（
43、CHARM）,结论：坎地沙坦是目前唯一经循证医学证实可以降低心衰死亡率的ARB，可作为不能耐受ACEI的心衰患者的首选药物坎地沙坦与ACEI和受体阻滞剂联用可对心衰患者获得进一步的治疗利益所有症状性心衰患者都可以接受坎地沙坦治疗而获得临床治疗益处，同时不必考虑患者的射血分数、合并用药情况、年龄以及性别的影响,【ACEI和ARB联合治疗对心衰患者是否有益？】,尽管有试验表明坎地沙坦能降低心衰死亡率，且与ACEI合用可增强疗效，但由于该类药物用于临床时间尚短，经验不多，因此目前的建议是：ACEI仍是治疗心衰或心肌梗死后心衰高危患者的首选药物，当患者出现ACEI耐受不良（如顽固性咳嗽、血管神经性水肿
44、）时，可以选择一种ARB作为替代药物。由于ACEI的某些副作用，已有12个国家批准氯沙坦用于治疗那些不适宜于用ACEI治疗的心衰患者。,【ACEI和ARB联合治疗对心衰患者是否有益？】,【RAAS抑制剂】,根据作用靶点不同，RAAS抑制剂分为: 1 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 2 AT1受体阻断剂（ARB） 3 醛固酮拮抗剂 4 肾素抑制剂,【醛固酮拮抗剂】,醛固酮,Na+ 潴留H2O 潴留K+ 排出Mg2+ 排出,水肿,心律失常,（心肌、动脉壁、肾脏）,醛固酮拮抗剂,胶原堆积纤维化- 心肌- 血管,随机螺内酯评价研究（ RALES）,研究目的：评价小剂量螺内酯对重度心衰患者死亡率和住
45、院率影响 研究设计:随机、双盲、安慰剂对照 患者：1663名严重心衰患者(NYHA心功能级) 治疗方案：在地高辛、利尿剂、ACEI和受体阻滞剂治疗基础上，其中822例随机加用螺内酯(每日25mg)治疗，841例接受安慰剂治疗,【醛固酮拮抗剂螺内酯】,随机螺内酯评价研究（ RALES）,结果：由于螺内酯组病人情况明显优于安慰剂组，因此试验 提前终止 总死亡率下降30%，心源性死亡率下降31%，由于心衰恶化死亡和住院复合终点降低32%亚组分析结果还显示，年龄、性别、左室射血分数、不同原发病的心衰均不影响螺内酯的疗效,【醛固酮拮抗剂螺内酯】,随机螺内酯评价研究（ RALES）,该研究还发现： 严重心
46、衰患者在常规治疗基础上加用螺内酯降低死亡 率并不是由于其对水、电解质的影响，而是因为螺内酯有减轻心肌和血管纤维化作用，还可纠正单用ACEI伴发的“醛固酮逃逸现象”，从而阻止心衰的恶化。,【醛固酮拮抗剂螺内酯】,随机螺内酯评价研究（ RALES）,试验表明：小剂量螺内酯(50mg/d)与ACEI及利尿剂合用是安全的，不引起高钾血症。缺陷：目前尚未能获得醛固酮拮抗剂有效治疗轻、中度心衰的确实证据。目前建议：低剂量螺内酯可在三联疗法基础上加用于NYHA心功能级患者。,【醛固酮拮抗剂螺内酯】,【醛固酮拮抗剂依普利酮】,高度选择性醛固酮受体拮抗药与螺内酯相比，与性激素相关的副作用少，更能有效减少心肌纤维
47、化及胶原细胞的增殖，从而延缓心肌重构，降低心衰的死亡率。动物试验研究发现依普利酮可以改善急性心梗后鼠的心肌重构。,依普利酮急性心肌梗死后心力衰竭有效性和生存率研究（EPHESUS）,试验设计： 对6632例急性心肌梗死后左室功能不全和心 力衰竭的患者（入选前314天发作心脏病）在原有最佳治疗方案基础上随机给予依普利酮(开始一日25mg，一个月后一日50mg) 或安慰剂，平均随访16个月。,【醛固酮拮抗剂依普利酮】,依普利酮急性心肌梗死后心力衰竭有效性和生存率研究（EPHESUS）,【醛固酮拮抗剂依普利酮】,EPHESUS：主要终点事件,依普利酮急性心肌梗死后心力衰竭有效性和生存率研究（EPHE
48、SUS）,结果表明：依普利酮加上标准疗法可降低急性心梗后左室功能不全和心衰患者的发病率和死亡率。目前建议：依普利酮仅限于治疗高血压和急性心梗、心衰患者，并且在应用ACEI或血管紧张素II受体阻滞剂，以及受体阻滞剂的基础上加用。,【醛固酮拮抗剂依普利酮】,【RAAS抑制剂】,根据作用靶点不同，RAAS抑制剂分为: 1 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 2 AT1受体阻断剂（ARB） 3 醛固酮拮抗剂 4 肾素抑制剂,【肾素抑制剂】,特点：有效地、高度选择性地抑制 RAAS具有抗交感作用，避免了血管扩张后反射性的 心动过速能改善心衰患者的血流动力学对肾脏的保护作用强于ACEI 和ARB预期副作用小,
