1、新疆医科大学硕士学位论文应用倍他乐克治疗心力衰竭患者靶心率的观察姓名：李孝华申请学位级别：硕士专业：心血管内科学指导教师：程祖享20061020摘 要应用倍他乐克治疗心力衰竭患者靶心率的观察研究生：李孝华导 师：程祖亨 教授摘 要目的：通过应用 24 小时动态心电图观察服用倍他乐克治疗心衰的患者在症状有效缓解前后的心率变化及相关事件的发生情况，探讨-受体阻滞剂治疗心衰患者不同心率指标的合理性。方法：选取 2001年 1 月 1 日至 2004 年 12 月按 NYHA 分级 280 例心功能 2 3 级心衰患者，随机分为两组，治疗组与对照组，上述全部患者入科后行 24小时动态心电图、 6 分钟
2、步距、心脏超声 EF 值等指标测定，经过相关治疗后，治疗组给与逐步加用倍他乐克到靶剂量，期间严密随访其心率变化，以静息心率初步观察指标，当静息心率被控制至 55 70次 /min 左右，在 3 月 (平均 4.5 月 )后给与复查 24 小时动态心电图、 6分钟步距测定及心脏超声，分析患者前后心功能改善、三种心率指标（平均心率、静息心率、清晨静卧时的心率）的变化及相关事件的发生情况，从而探讨患者的靶心率的临床意义。对照组除不加用倍他乐克外，其他治疗同治疗组。结果：心功能明显改善有效率为 87.5%，对照组为 72%。倍他乐克治疗心衰时既可治疗心律失常、也可导致心律失常，又会对心率节律有明显影响
3、，治疗组与对照组有所不同，治疗组不同心率指标间对比观察发现：治疗后平均心率和静息心率、清晨卧位心率有明显差异，而治疗前这种差异不明显，同时观察到 :如以同一心率（平均 67 次 /min1）为标准，不同心率指标，不良事件的发生也有差异，如以平均心率为靶目标，相对不良事件发生率要高于统一标准下的静息心率及清晨卧位心率，而静息及清晨卧位心率之间这种差异却不明显。对照组中不使用倍他乐克的患者三种心率间1新疆医科大学医学硕士学位论文治疗前后似乎无明显差异。结论：治疗中采 用静息心率及清晨静卧心率为靶目标指标观察 -受体阻滞剂治疗心衰较为安全且实用，而用平均心率则应注意相关缓慢心律失常的发生，不建议常规
4、使用。关键词：- 受体阻滞剂 倍他乐克 心力衰竭2心率AbstractTarget heart rate observation of heart failurepatients treated with betalocgraduate student: li xiaohuatutor: chen zuhengAbstractObjectives: The present study was performed to find rationalitylinking the heart rate of betaloc with the observed long-term effects inp
5、atients with heart failure. Methods: In this randomized double-blindcontrol trial, 280 patients with chronic heart failure with NYHA F Ca n d , were randomly assigned into two groups. The trial group withbetaloc, doses were increased at 13 months intervals from 50 to 150mg.Response was assessed by h
6、eart rate(mean heart rate, resting heart rateand fell flat resting heart rate in morning),a quality of life questionnaire,New York Heart Association class, exercise capacity (6-min walk test),LV ejection fraction, two-dimensional echocardiography measurement ofLV dimensions and diastolic filling and
7、 24-h electrocardiographmonitoring to assess heart rate variability. The control group were treat assame as the trial group except for betaloc. Results: There were producedhighly significant improvement in heart function class ,symptoms (p0.001), exercise capacity (p 0.05) , LV ejection fraction (p
8、0.001),malignant arrhythmia events, sudden death, total mortality and thetime in hospital(p 0.05)in treatment group. Whereas ,upwards II degreeatria ventricle block ,bradycardia, sex function holdback and asthmawere still significantly high in this group. Betaloc had a significantlygreater effect on
9、 heart rate, moreover, the ill events were changing withthe mean target heart rate. Conclusions: The resting heart rate and fellflat resting heart rate in morning were equally effective in observingbeta-blockade in heart failure.Key Words: Beta-blockade; Heart failure; Betaloc; Heart rate3新疆医科大学医学硕士
10、学位论文前 言心力衰竭（以下简称心衰）是一种复杂的临床症状群，是各种心脏病的严重阶段，其发病率高， 5 年存活率与恶性肿瘤相仿 2，是心血管疾病发展到一定阶段的共同表现，是老年人的常见病及多发病，其严重影响患者的生活质量及增加心血管疾病的死亡率。在过去的 14 年中，心力衰竭的治疗概念有了根本性的转变，就是从短期的、血液动力学 /药理学措施转为长期的、修复性的策略，目的是有利于改变衰竭心脏的生物学性质。因此，心力衰竭的治疗目标不仅仅是改善症状、提高生活质量，更重要的是针对心肌重塑的机制，防止和延缓心肌重塑的发展，从而降低心力衰竭的死亡率和住院率 3。近来研究表明，在心衰发生发展过程中，交感神经
11、 -体液因素起着极为重要的作用，其长期激活具有不良的生物学效应，在心衰的进程中起着十分重要的作用 4；心衰早期，交感神经 -体液的激活，能够使心脏功能得到代偿，而随着交感神经 -体液因素的过度激活，心肌发生重构，使得心肌上的受体功能下降及密度减少，从而进一步激活神经体液因素，产生恶性循环。大量研究证明，循环中儿茶酚胺水平与心衰的严重程度成正比，其水平的增加使得此恶性循环进一步加重，而 -受体阻滞剂的应用可以打断这一恶性循环，从而改善心衰预后，成为心力衰竭治疗中不可缺少的一类药物 5。众所周知，心率快是影响心血管疾病预后的危险因素之一，交感神经系统通过1 受体和 2 受体时心率增加，影响了心肌供
12、氧和需氧之间的平衡，导致了心内膜下缺血 6，从而使心衰恶化及患者的临床症状进一步加重。-受体阻滞剂的有效性与其应用的剂量及心率控制程度呈正相关，大量循证医学证据表明，只有将应用的药物剂量达到靶剂量，心率控制良好，才能使患者的预后及死亡率产生较大的获益 7。许多实验 中 已 将 目 标 心 率 指 标 范 围 控 制 在 60 70次 /min 左 右 ， 平 均 67 次/min8，而在实际应用时注意到老年患者对此类药物较为敏感，而对于要求控制的靶心率目前尚无特别的定义，目前国外及国内尚未明确资料给与相关定义，有部分学者认为应以清晨静卧时的心率为观察4讨 论点，也有部分学者认为应以 24小时平
13、均心率或是静息心率为标准，观察指标的不统一影响了临床医生对该药物的使用。本试验通过研究观察倍他乐克治疗心衰的效果及对相关心血管事件的影响、心率的变化规律，了解上述心率指标的临床意义是否一致，从而明确是否有较方便可靠的心率监测指标。资料与方法1研究对象1.11.1.1入选标准选取 2001 2004 年按 Framingham 诊断标准 9诊断心衰患者280 例 ， 均 按 美 国 1994 年 的 纽 约 心 脏 病 协 会 （ New York HeartAssociation ，即 NYHA）修订方案分级标准 10：主观表现心功能在-级，部分患者入科时心功能是级，均通过治疗加用倍他乐克时心
14、功能已恢复至，客观检查心功能在 A-C 级。患者均在自愿的并被告知后续治疗及结果有所不同的基础上被随机分为两组，即治疗组与对照组。1.1.2 一般情况：治疗组年龄组成为 65.428.81 岁，对照组 65.22 9.31 岁。性别：治疗组男 /女（ 72/68）、对照组男 /女（ 72/68）。族别治疗组中汉族 /名族为 115/25 人，对照组中汉族 /名族为： 117/23人。1.1.3 心衰患者中原发疾病谱主要组成为：高血压性心脏病、冠心病、心肌病、风心病，按上述顺序，其中治疗组中分别为 70、42、16、12 人，对照组中分别为： 73、 44、 13、 10 人。1.1.4 患者来
15、源：主要以住院心衰患者为主及部分符合条件的门诊心衰患者（大部分患者为武警新疆总队医院心内科的住院病人及部分外院或本院门诊随访患者）。1.1.51.1.624 小时动态心电图均未提示有窦房结及房室结功能病变者。与服药观察药物相关的禁忌症：24 小时动态心电图提示有窦 房 结 及 房 室 结 功 能 病 变 者 。 血 压 偏 低 ， 当 收 缩 压 （ SBP ）5讨 论点，也有部分学者认为应以 24小时平均心率或是静息心率为标准，观察指标的不统一影响了临床医生对该药物的使用。本试验通过研究观察倍他乐克治疗心衰的效果及对相关心血管事件的影响、心率的变化规律，了解上述心率指标的临床意义是否一致，从
16、而明确是否有较方便可靠的心率监测指标。资料与方法1研究对象1.11.1.1入选标准选取 2001 2004 年按 Framingham 诊断标准 9诊断心衰患者280 例 ， 均 按 美 国 1994 年 的 纽 约 心 脏 病 协 会 （ New York HeartAssociation ，即 NYHA）修订方案分级标准 10：主观表现心功能在-级，部分患者入科时心功能是级，均通过治疗加用倍他乐克时心功能已恢复至，客观检查心功能在 A-C 级。患者均在自愿的并被告知后续治疗及结果有所不同的基础上被随机分为两组，即治疗组与对照组。1.1.2 一般情况：治疗组年龄组成为 65.428.81 岁
17、，对照组 65.22 9.31 岁。性别：治疗组男 /女（ 72/68）、对照组男 /女（ 72/68）。族别治疗组中汉族 /名族为 115/25 人，对照组中汉族 /名族为： 117/23人。1.1.3 心衰患者中原发疾病谱主要组成为：高血压性心脏病、冠心病、心肌病、风心病，按上述顺序，其中治疗组中分别为 70、42、16、12 人，对照组中分别为： 73、 44、 13、 10 人。1.1.4 患者来源：主要以住院心衰患者为主及部分符合条件的门诊心衰患者（大部分患者为武警新疆总队医院心内科的住院病人及部分外院或本院门诊随访患者）。1.1.51.1.624 小时动态心电图均未提示有窦房结及房
18、室结功能病变者。与服药观察药物相关的禁忌症：24 小时动态心电图提示有窦 房 结 及 房 室 结 功 能 病 变 者 。 血 压 偏 低 ， 当 收 缩 压 （ SBP ）5新疆医科大学医学硕士学位论文3 个月（平均 4.5 个月）后给予复查 24 小时动态心电图、 6 分钟步距测定，分析患者前后心功能改善、选取观察的心率指标（平均心率、静息心率、清晨静卧时的心率）变化及相关事件的发生情况，从而探讨患者的靶心率的意义。2.1.2 对照组处理：入选在对照组的另外 140 例同样按 Framingham标准诊断的患者，入科（或接诊后）按 NYHA 标准进行心功能分级符合标准后，行 24 小时动态心
19、电图、心脏超声、 6 分钟步距测定。入科后均告知暂不加用倍他乐克，治疗方式主要以利尿剂、 ACEI 类药物及其他扩血管药物调整治疗为主及必要时加用强心药物，使用药物情况同治疗组比较除不加用倍他乐克外基本与治疗组相同。 20017新疆医科大学医学硕士学位论文年 1 月 2002 年 4 月的 63 名患者在在 3 个月（平均 4.5 个月），给予复查 24 小时动态心电图、 6 分钟步距测定，同样进行分析患者前后心功能改善、选取观察的心率指标（平均心率、静息心率、清晨静卧时的心率）变化及相关事件的发生情况，在上述资料收集完成后，而后逐步加用倍他乐克，方法同治疗组。 2002 年 4 月 2004
20、 年 12 月间 77 名患者 2 个月（平均 2.5 个月）后，同样给予复查 24 小时动态心电图、 6 分钟步距测定，并同样进行分析患者前后心功能改善、选取观察的心率指标（平均心率、静息心率、清晨静卧时的心率）变化及相关事件的发生情况，资料完成后，后续治疗同上。2.2 药品及剂量 : 药品美托洛尔，商品名：倍他乐克，生产厂商：阿斯特拉公司，包装为： 25mg20 片。初始计量为 6.25mg， Bid，口服，目标剂量为 100 150mg/日。2.3 观测仪器：动态心电图：动态心电图机为 Landcom 24 小时动态心电图记录仪（ HS-3S120 记录盒），测定方法：平均心率（自动）
21、静息心率：动态心电记录的休息时间和患者休息 30 分钟以上测得的心率，静息卧位心率：选取患者清晨未起床前 15 30 分钟动态心电图记录时段的平均心率。心脏超声：使用东芝 PV-6000 型超声多普勒，用二维超声心动图测定心脏形态与室壁运动幅度，用超声多普勒测定血流频谱，利用精确测量的参数和公式，可提供大多数的心功能指标。6 分钟步距测定：观察患者 6 分钟内在适宜步态的情况下所能行走的最大距离。3指标判定有效以下指标达到 3 项以上（ 1、 2 为必须指标）： 1、患者自觉症状改善，心功能级别改善 1 2 级。 2、心率下降，至少观察指标有一项达到目标值， 50 70 次 /min，平均67
22、 次 /min。 3、活动耐力增强， 6 分钟步距，增长 300 米以上。 4、恶性心律失常次数降低（房速、房性早搏、阵发房颤及室速发生率减低）。5、EF 值增加。无效：8讨 论上述指标达标 2 项或心衰症状加重及住院或因心血管事件而终止。4统计学方法应用 Excel 软件录入数据并建立数据库，使用 SPSS13.0 软件进行统计学处理，计量资料以均数标准差表示，两均数比较使用 t 检验，有效性比较、事件发生率比较采用卡方检验。规定 p 0.05 有统计学意义。1治疗前情况比较结 果1.1 两组间一般情况（年龄、性别、族别、心功能级别、平均心率）的比较两组开始共计收入心衰患者 280人，其中治
23、疗组与对照组各为 140人；在性别方面，治疗组男 /女为 72/68，对照组男 /女为 68/72，统计学比较， P0.05，无统计差异；年龄方面，治疗组为 65.428.81岁，对照组为 65.22 9.31岁，两者之间比较， P0.05，无统计差异 ;族别方面，主要以汉族为主，治疗组民 /汉为 25/115，对照组民 /汉为 23/117，统计学对比 P0.05，亦无统计学差异 ;心功能级别方面初始情况，治疗组为 2.900.71，对照组为 2.900.71，统计学无差异。两组治疗前动态心电图平均心率水平统计学无明显差异，（见表 1）。表 1 两组一般情况比较项 目例数（男 /女）年龄族别
24、 (民 /汉 )心功能级别治疗前平均心率实验组140（ 72/68）65.428.8125/1152.900.71100.5910.97对照组140（ 68/72）65.229.3123/1172.900.72100.858.22统计量 (X2或 t)0.221.450.100.071.66P0.630.140.750.940.099讨 论上述指标达标 2 项或心衰症状加重及住院或因心血管事件而终止。4统计学方法应用 Excel 软件录入数据并建立数据库，使用 SPSS13.0 软件进行统计学处理，计量资料以均数标准差表示，两均数比较使用 t 检验，有效性比较、事件发生率比较采用卡方检验。规定
25、 p 0.05 有统计学意义。1治疗前情况比较结 果1.1 两组间一般情况（年龄、性别、族别、心功能级别、平均心率）的比较两组开始共计收入心衰患者 280人，其中治疗组与对照组各为 140人；在性别方面，治疗组男 /女为 72/68，对照组男 /女为 68/72，统计学比较， P0.05，无统计差异；年龄方面，治疗组为 65.428.81岁，对照组为 65.22 9.31岁，两者之间比较， P0.05，无统计差异 ;族别方面，主要以汉族为主，治疗组民 /汉为 25/115，对照组民 /汉为 23/117，统计学对比 P0.05，亦无统计学差异 ;心功能级别方面初始情况，治疗组为 2.900.7
26、1，对照组为 2.900.71，统计学无差异。两组治疗前动态心电图平均心率水平统计学无明显差异，（见表 1）。表 1 两组一般情况比较项 目例数（男 /女）年龄族别 (民 /汉 )心功能级别治疗前平均心率实验组140（ 72/68）65.428.8125/1152.900.71100.5910.97对照组140（ 68/72）65.229.3123/1172.900.72100.858.22统计量 (X2或 t)0.221.450.100.071.66P0.630.140.750.940.099新疆医科大学医学硕士学位论文1.2 原发疾病谱比较两组间心功能原发病疾病的对比分布， 疾病分布分别为
27、高血压、冠心病、心肌病、风心病，治疗组中按上述顺序分别为 70、 42、 16、12人，对照组中分别为： 73、 44、 13、 10人，原发疾病谱对比无统计学差异， P0.05。见表 2。表 2 两组间原发病比较组 别 高血压 冠心病 心肌病 风心病 合计实验组对照组7073424416131210140140合 计 143 86 29 22 280X2= 3.90 P =1.021.3 随访失访情况比较治疗组最终随访 128人，失访 12人，对照组最终随访 125人，失访15人。失访人数间统计无差异（ X2=0.452治疗后两组情况的比较P=0.500.05）。2.1 实验组与对照组的总有
28、效率比较 :治疗组的总有效率为 87.50%，对照组为 72.00%， P 0.05，有统表 2-1 实验组与对照组治疗效果终点 有效 无效 合计实验组对照组合计112（ 102.2）90（ 99.8）20216（ 25.8）35（ 25.2）5112812525387.500072.000079.8419X2= 9.4402 P = 0.0022.2 实验组与对照组的 EF值比较治 疗 组 与 对 照 组 的 EF值 自 身 前 后 对 比 ， 治 疗 组 治 疗 前 EF值 为42.65 9.08，治疗后为 45.08 7.69，而对照组治疗前后分别为 42.708.95及 45.077.
29、52有统计学差异，两组自身前后比较均有统计学差异， P均 0.05，但经治疗后治疗组与对照组的 EF值组间比较无统计10讨学差异， P 0.05。见表 2-图 1：论2.3 表示两组的不良事件的比较两组之间总体事件发生统计学无明显差异（ X2=0.601，P 0.05），而在细分中，恶性心律失常、心衰恶化再次住院次数比例低于对照组，但在度以上房室传导阻滞、心动过缓及严重心动过缓需起搏器治疗、哮喘发作、性功能障碍用量等事件发生率要稍高于对照组，但未能有明确的统计学意义，见表 3。表 3 不良事件在治疗组与对照组中的分布比较不良事件心衰恶化再次住院恶性心律失常缓慢心律失常（ 度房室传导阻滞）哮喘发
30、作性功能障碍实验组686(3)44对照组1317220人数1925864合 计 28 34 62X2= 0.601 P =0.89610.052.3.1 实验组与对照组对比观察各项心率指标变化实验组中治疗前三组心率观察指标平均心率、静息心率、清晨静卧时的心率分别为 100.8811.2、 100.8611.9、 100.7311.31，对照组在治疗前三组心率观察指标平均心率、静息心率、清晨静卧时的心率分别为 100.858.22、 100.8311.02、 100.488.22，组间相互比较11新疆医科大学医学硕士学位论文无统计学差异， p 0.05；实验组中治疗后三组心率观察指标平均心率、静
31、息心率、清晨静卧时的心率分别为 71.256.34、 61.805.17、61.835.14，对照组在治疗后三组心率观察指标平均心率、静息心率、清晨静卧时的心率分别为 74.795.76、 74.775.56、 74.765.69，治疗后实验组与对照组各组心率均下降，自身前后对比，治疗组平均心率下降 29.6311.7，静息心率下降 38.8611.2，清晨卧位心率下降为39.1911.24，均有统计学意义，p均 0.05；对照组平均心率下降 26.05 10.57，静 息 心 率 下 降 26.24 11.77，清晨卧 位 心 率下降为 26.7311.55，而心率下降幅度实验组较对照组有统
32、计学差异，各组心率 p0.05，见图表 4示。2.3.2 治疗后实验组间与对照组心率指标比较实验组中平均心率与静息心率、清晨卧位心率两两比较有统计学差异， p均 0.05，而静息心率与清晨卧位心率之间比较无明显差异，p 0.05；在对照组中治疗上述三种心率指标无此差异，组间比较，各组 P 0.05。见图表 5。123组间的相关情况比较讨 论3.1 实验组组间在不同心率指标下事件发生比较按心率指标平均 67次 /min标准进行分组比较，在 24小时平均心率（后简称平均组）被控制67次 /min的 34例患者中，不良事件出现 15人次，阳性率要偏高，而同一标准下的静息心率组（静息组）、清晨卧位心率
33、组（清卧组）不良事件分别为 6人次、 7人次，发生 率 各占16.67%，见表 6。表 6 不良事件分别在同一标准下的平均心率组及静息组静卧组、的分布组 别 不良事件 无不良事件 人数 阳性率（ %）平均组静息组清卧组15（ 8.5）6（ 9）7（ 10.5）19（ 25.5）30（ 27）35（ 31.5）34364244.1116.6716.66合 计 28 84 112 25.003.2 实验组组间在不同心率指标下发生事件两两比较按平均组、静息组、清卧组进行两两比较，平均组与静息组比较，X2=6.2745、 P=0.00122 0.05，统计学有差异，平均组与清卧组比较，X2=6.884
34、0 P=0.010 ， 而 静 息 组 与 清 卧 组 之 间 比 较 无 差 异 ， X2=013新疆医科大学医学硕士学位论文P=1.000，统计学上表明统一标准下平均心率不良事件的发生率要高于静息组与清晨卧位心率组，而静息组与清晨卧位心率组两组间事件的发生并无差异，见表 7。表 7 不良事件在不同观测指标下发生率比较组别不良事件无不良事件*平均组1519静息组630平均组1519清卧组735静息组630清卧组735合 计 34 36 34 42 36 42*X2= 6.2745 *P = 0.012 X2=6.8840 P=0.010 X2=0 P=1.000讨 论1倍他乐克治疗心衰的效果
35、由于分子生物学的发展， 20世纪 90年代以后，对心力衰竭 (心衰 )发生发展机制的研究和认识正在深化，并出现了一线曙光，而国际上大规模人群、随机双盲、有对照的临床试验又对心衰的治疗提供了大量的实证。过去一向认为，慢性心衰是一不可逆的、终末期过程，目前的观点则是：慢性衰竭心脏结构和功能的内源性缺陷，可以有真正的生物学的改善 11。心衰发生机制中，交感神经长期激活具有不良的生物学效应，在心衰的进程中起着十分重要的作用 12，循环儿茶酚胺的水平与心衰的严重程度成正比，而且血清中去甲肾上腺素水平越高，越差 13。因此心衰患者中存在着这样一个恶性循环，即心排血量降低激活交感神经系统，交感神经系统活性增
36、加进一步加重心衰， - 受体阻滞剂发挥的阻滞作用正可以阻止这一恶性循环，从而成为治疗心衰的机制之一， MDC实验、 MERIT-HF实验均提示倍他乐克（美托洛尔）治疗心衰有效，能够很好地降低患者的死亡率、住院率及恶性心律失常的危害，改善患者的生活质量 .在最早研究-受体阻滞剂 MDC试验中提示：复合终点事件减少了 34%，主要心脏 移 植患 者 数 明 显 减 少 ， 但 死 亡 率 并 没 有 显 著 降 低 。 在 MDC之 后 进 行 的MERIF-IT-HF研究中探讨了美托洛尔控释片对降低心衰患者死亡率的14新疆医科大学医学硕士学位论文P=1.000，统计学上表明统一标准下平均心率不良
37、事件的发生率要高于静息组与清晨卧位心率组，而静息组与清晨卧位心率组两组间事件的发生并无差异，见表 7。表 7 不良事件在不同观测指标下发生率比较组别不良事件无不良事件*平均组1519静息组630平均组1519清卧组735静息组630清卧组735合 计 34 36 34 42 36 42*X2= 6.2745 *P = 0.012 X2=6.8840 P=0.010 X2=0 P=1.000讨 论1倍他乐克治疗心衰的效果由于分子生物学的发展， 20世纪 90年代以后，对心力衰竭 (心衰 )发生发展机制的研究和认识正在深化，并出现了一线曙光，而国际上大规模人群、随机双盲、有对照的临床试验又对心衰的
38、治疗提供了大量的实证。过去一向认为，慢性心衰是一不可逆的、终末期过程，目前的观点则是：慢性衰竭心脏结构和功能的内源性缺陷，可以有真正的生物学的改善 11。心衰发生机制中，交感神经长期激活具有不良的生物学效应，在心衰的进程中起着十分重要的作用 12，循环儿茶酚胺的水平与心衰的严重程度成正比，而且血清中去甲肾上腺素水平越高，越差 13。因此心衰患者中存在着这样一个恶性循环，即心排血量降低激活交感神经系统，交感神经系统活性增加进一步加重心衰， - 受体阻滞剂发挥的阻滞作用正可以阻止这一恶性循环，从而成为治疗心衰的机制之一， MDC实验、 MERIT-HF实验均提示倍他乐克（美托洛尔）治疗心衰有效，能
39、够很好地降低患者的死亡率、住院率及恶性心律失常的危害，改善患者的生活质量 .在最早研究-受体阻滞剂 MDC试验中提示：复合终点事件减少了 34%，主要心脏 移 植患 者 数 明 显 减 少 ， 但 死 亡 率 并 没 有 显 著 降 低 。 在 MDC之 后 进 行 的MERIF-IT-HF研究中探讨了美托洛尔控释片对降低心衰患者死亡率的14讨 论作用，这项研究中收入了 3991例血液动力学稳定的患者，经治疗后住院率及死亡率均明显下降 14。上述试验均说明了-受体阻滞剂治疗心衰的有效性，总之， -受体阻滞剂心衰治疗中的作用已经被的个临床试验所证实，这些试验入选了包括妇女老年人、各种病因、不同程
40、度的各种患者，结果都证实长期应用 -受体阻滞剂治疗可以减轻心衰症状，改善患者的临床状况，降低患者的死亡率和住院率 15。我国的慢性心衰治疗指南中也将 -受体阻滞剂列为必须的、有效的心衰治疗药物 16，本实验观察的结果基本符合上述结论，在改善患者生活质量、心功能状态及降低患者的死亡率、再次住院次数及降低恶性心律失常的发生率均有类似效果。但在与对照组比较患者生活质量上改善差异不明显，超声 EF值实验 组与对照组差异并未明显的显现出来，可能原因由于实验中随访的时间较短（平均 4.5月），还可能与多数患者并未达到靶剂量， 并未将-受体阻滞剂有效性发挥出来有关。2治疗后心衰患者心率变化特点根据 INT
41、J CLIN PRACT（ 1999.53： 65）登载的 Zannad报告，流行病学研究表明，承认在静息时的心率快与高血压、冠状动脉硬化心脏病和心脏猝死有关。心率快的人，一般不会长寿，美国波士顿流行病学家弗雷明 .哈里博士曾对 5000余人连续做了 40年的跟踪观 察，发现安静状态时心率超过 80次 /min与低于 70次 /min的人相比， 死亡率高2.8倍 17。同样我国李光等 2534高血压研究中证实心率与冠心病危险因素聚集性相关联 18（中华心血管病杂志 1997， 25， 4， 262），都说明了保持合适心率对人的重要性。正常成人动态心电图特征为： 24小时 平 均 心 率 范 围
42、 ， 醒 时 最 高 心 率 范 围 100 182次 /min， 平 均 135次/min，醒时最低心率范围 45 75次 /min，平均 62次 /min，睡时最高心率范围 65 120次 /min，平均 84次 /min，睡时最 低心率范围 38 66次/min，平均 50次 /min， 24小时心率范围在 60 89次 /min，平均在 76次/min19，资料表明了正常人群的心率有一定的规律性，而心力衰竭发生后，交感神经代偿性的活性逐步增强，心率增快及时交感活性增强15新疆医科大学医学硕士学位论文的反映，从而表现出正常的心率的规律性被打破，故合理有效地控制心率，可能是 - 受体阻滞剂
43、在心衰治疗中的关键。本次研究在治疗组中发现，患者在心率纠正前，心率普遍增快，各心率指标（平均心率、静息心率、清晨卧位心率）间的差异并不明显（ P 0.05），可能由于患者心衰未纠正时活动耐力减低，运动幅度降低，心率的 24小时波动的规律性被打破，即表现为平均心率与静息心率及清晨卧位心率接近，即心率的差异性减小；而心衰纠正后，平均心率、静息心率、清晨卧位心率之间却表现出差异（ p均 0.05），即平均 心率与静息心率、清晨卧位心率之间出现了差异性变化（但静息心率、清晨卧位心率之间无差异 P 0.05），分析可能由于心衰的纠正，交感神活性被抑制，患者的活动耐力逐步增强和静息心率和清晨卧位心率的有效
44、控制，这种正常的差异规律又逐渐地恢复。而对照组尽管治疗后心率也明显地下降，却没有出现这种差异的变化，可能有两个原因，一方面是未应用- 受体阻滞剂患者的交感活性未被有效抑制，另一方面考虑可能研究资料的例数较少有关，并未完全地反映出上述现象。3实验组与对照组及自身的不良反应事件比较 -受体阻滞剂的直接血液动力学效应可引起部分患者的不良反应，常见的有体液潴留、心衰恶化、心动过缓、传导阻滞和低血压，一般在开始用药时明显，但往往容易纠正，调整合并用药后往往能够缓解，在安慰剂对照的实验中， -受体阻滞剂的不良反应与对照组相似 20-22， -受体阻滞剂在低剂量时一般不引起心率减慢及传导阻滞，但在高剂量时心
45、动过缓与传导阻滞的发生率高达 5 10%-受体阻滞剂 1，本次试验中实验组与对照组不良事件的发生总体上无明显的差异，但总死亡率、相对恶性心律失常（阵发房速、房颤、短阵室速）的发生及再次住院的发生率上要少于对照组，而治疗组中度以上房室传导阻滞、心动过缓需起搏器治疗、哮喘发作、性功能障碍等不良事件发生率似乎要高于对照组。其中总体心律失常的水平均有所下降，在快速心律失常：阵发房速、房颤、短阵室速，实验组明显优于对照组，导致患者死亡主要原因为室速、室颤，而缓慢性心律失常16讨 论中治疗组要略高于对照组，在发生缓慢心律失常观察的 6例患者中， 4人经减量或停用药物后症状及心律失常即好转，两人减少药量后及
46、停用药物后，心率仍不能恢复，给予安置起搏器后继续用药效果良好。在试验组中观察发现各心率观察指标间存在有差异变化，经比较不同的心率观察指标控制在相同心率情况下发生不良事件情况，提示静息心率及清晨卧位心率作为观察指标方便并且安全，而平均心率可能应该较好的反映整体心率的变化即心率差异情况，但如果被降低得过于偏低，可能会导致缓慢性心律失常事件的增加，同时平均心率在临床工作中不易观察和采集，但有可能作为预测缓慢性心律失常的一个指标，总体而言，- 受体阻滞剂在心衰的治疗 过程中采用三种指标心率均能反映相应的指标意义，总体反应缓慢性心律失常情况，平均心率有明显临床意义，但作为日常监测，静息心率及清晨卧位心率
47、作为观测指标更安全也更加方便。4治疗剂量应用情况 -受体阻滞剂的有效性与其应用的剂量及心率控制程度呈正相关，大量循证医学证据表明，只有将应用的药物剂量达到靶剂量，心率控制良好，才能使患者的预后及死亡率产生较大的获益 23。但一些实验的结果表明，无论高剂量组与低剂量组均使患者的心率达到靶目标，提示患者在交感神经的阻滞作用方面达到了同样的效果；但部分临床试验表明高剂量优于低剂量，但低剂量仍能降低死亡率，因此如不能耐受高剂量，低剂量仍应维持应用 3。目标剂量如何确定，目前尚不明确，可参考临床试验所用的最大剂量。因国人缺少有关资料，而且 - 受体阻滞剂的个体差异很大，因此治疗宜个体化，以达到最大耐受量
48、，但清醒静息心率不宜 55次 /min。我国的心衰的治疗建议中指出， - 受体阻滞剂的个体差异很大，在治疗中应个体化，以达到最大耐受量为标准 3。低剂量和高剂量 -受体阻滞剂 降低死亡率方面到底有多大差异，目前直接回答这一问题的临床试验尚少，国人更缺乏有关资料。从现有的资料分析， -受体阻滞剂对心衰患者的预后影响可能存在着量效关系。如在最早研究-受体阻滞剂 MDC试17新疆医科大学医学硕士学位论文验中提示：复合终点事件减少了 34%，主要心脏移植患者数明显减少，但死 亡 率并 没 有 显著 降 低 。 在 MDC之后进行 的 MERIF-IT-HF研究中探讨了美托洛尔控释片对降低心衰患者死亡率
49、的作用，这项研究中收入了 3991例血液动力学稳定的患者，在上述患者中 64%的患者达到了目 标 剂 量 200mg/ 日 ， 比 较 服 用 美 托 洛 尔 100-150mg/ 日 和 美 托 洛 尔200mg/日，死亡率分别为 14%和 7%，提示随 着剂量的增加，心衰患者的死亡率下降。尽管 MERIF-IT-HF研究中低 剂量（ 76mg/日）和高剂量组（ 192mg/日）死亡率和住院率的降低均相似，但有专家指出，低 剂 量 组 和 高 剂 量 组 达 到 了 同 样 的 目 标 心 率 ： 67 次 /min， 提 示 在MERIF-IT-HF研究中两个不同剂量组-受体阻滞程度是相似的 7。本组治疗中并未全部达到治疗的靶剂
