1、小儿急性淋巴细胞白血病 诊断治疗进展,徐酉华教授 重庆医大儿童医院血液/肿瘤科,小儿急性白血病概述,白血病(Leukemia)是造血系统的恶性增生性疾病。是造血组织中某一系过度增生，进入血流并浸润各组织器官，引起一系列临床表现。 10岁发生率3-4/10万，男高于女，学龄前和学龄期多见。小儿白血病95%为急性，70-85%急性淋巴细胞白血病、15-30%急性髓细胞白血病。慢性占3-5%。,小儿急性白血病概述,50年代小儿白血病缓解率极低 60-70年代ALL缓解率有提高，但复发率亦高 80年代后由于强烈联合化疗和重组细胞因子应 用,ALL的 CR达80%左右，年无病生存率 60%-70% 90
2、年代后国际先进水平治愈率达80%。因此白 血病已不是不治之症,小儿急性白血病概述,病因 尚不明了 病毒感染 (RNA的逆转录病毒)人类T细胞白 血病病毒可引起人类T淋巴细胞白血病。物理化学因素 电离幅射局部放疗小儿白血病发 生率较正常小儿高10倍。妊娠妇女照射腹部新 生儿白血病发生率较未照射者高17.4倍。苯及衍生物、氯霉素、保太松、细胞毒药物等均可诱发白血病。,遗传素质 白血病不属于遗传性疾病，但家族中多发性恶性肿瘤。同卵孪生儿一个患白血病，另一个患病几率为20%，比双卵孪生儿发病率高12倍。患有其他遗传性疾病如21-三体综合征Fanconi贫血及严重联合免疫缺陷病等，比一般小儿明显增高。,
3、小儿急性白血病概述,发病机理 原癌基因的转化 调空细胞增殖、分化和衰老死亡。致癌因素作用机体原癌基因点突变、染色体重排或基因扩增，转化为肿瘤基因，从而导致白血病发生。 抑癌基因畸变 正常人体存在抑癌基因，如RB、P16、WT1等。其突变、缺失等变异时，失去抑癌活性，癌细胞异常增殖肿瘤 细胞调亡受抑 基因调控下细胞主动性自我消亡过程。白血病时抑制调亡基因（Bcl-2、Bcl-XL等）常高表达，促进调亡基因（P53、Fas、Bax等）表达降低或突变。人体组织器官发育中细胞不能正常清除，异常增殖。(Survivin Livin-IAP),小儿急性白血病概述,小儿急性白血病概述,临床表现 发热 白血病
4、性及感染，热型多样 贫血 进行加重 出血 血小板减少、肝脏损害、毛细血管性及DIC(M3) 浸润 肝脾淋巴结肿大、骨和关节、CNS、睾丸、绿色瘤、皮肤粘膜、心脏、肾脏,小儿急性白血病概述,完全缓解（CR）临床表现外周血 WBC4109/LHb90g/LPt100109/L骨髓 红系及巨核系统正常原始幼稚细胞,小儿急性淋巴细胞白血病分型,MICM分型 形态学（FAB，M） 免疫（I） 细胞遗传学（C） 分子生物学（M）,ALL形态/组化分型 M,ALL免疫分型I,细胞遗传学改变 C,分子生物学分型 M,IgH基因重排 TCR基因片段重排 融合基因 ETV6-CBFA2 预后好 BCR-ABL P
5、h+ALL,预后差 MLL-AF4 预后差 TEL-AML E2A-PBX1 需强化治疗,临床危险度分型,预后相关的危险因素 年龄12个月的婴儿白血病或10岁的年长儿 诊断时外周白细胞50X109/L 诊断时已发生CNSL（中枢神经系统白血病）/TL(睾丸白血病） 免疫表型为T细胞白血病 不利的遗传学特征：染色体数目为45的低二倍体，核型为t(1:19)且有E2A-PBX1融合基因，MLL基因重排或t(9:22)且有BCR-ABL融合基因异常 早期治疗反应不佳者，包括泼尼松诱导试验不良效有应者，以及化疗第19天骨髓幼稚淋巴细胞5%者 诱导失败,临床分型,低危ALL(LR-ALL):不具备上述任
6、何一项危险因素者 中危ALL(MR-ALL):符合下列任何一条或以上1，年龄10岁的年长儿童2，诊断时外周白细胞 50X109/L，但100X109/L3，诊断时已发生CNSL和/或TL 4，免疫表型为T细胞白血病5，染色体数目为45的低二倍体，或核型为t(1:19)且 有E2A-PBX1融合基因，或有MLL基因重排,高危ALL(HR-ALL)1,年龄12个月婴儿白血病2,诊断时外周血白细胞计数100X109/L3,染色体核型为t(9:22)且有BCR-ABL融合基因4,早期治疗反应不佳者，包括泼尼松诱导试验不良效有应(PPR)，或诱导化疗第19天骨髓幼稚淋巴细胞5%者5,诱导失败 CNSL是
7、诱导治疗失败的主要因素之一 治疗反应 泼尼松试验 MIC分型,临床分型,HR-ALL(高危型ALL) 1，12月的婴儿白血病 2，诊断时 CNSL和/或 TL 者 3，染色体核型为t(4;11)或t(9;22)异常 4，小于45条染色体的低二倍体 5，诊断时外周血白细胞计数50x109/L 6，泼尼松诱导试验不良效应者 7，SR-ALL(标危ALL）诱导化疗6周不能获完全缓解（CR)者。 SR-ALL（低危型ALL） 不具备以上任何一项危险因素者,ALL治疗,化疗 按型选方案，早期连续适度化疗和分阶段长期规范治疗方针 支持 防治感染/ 输血/ 保护脏器（高尿酸血症）/ 细胞因子 干细胞移植,中
8、华儿科血液成都2004 HR-ALL方案,1，诱导缓解； 2，巩固； 3，髓外白血病预防； 4，早期强化； 5，维持及加强。,中华儿科血液成都2004 HR-ALL方案,诱导缓解 VDLP4周 长春新碱（VCR)1.5mg/m2 iv,d8，d15,d22,d28 柔红霉素（DNR,D)30mg/m2, iv, d8-10共3次 左旋门冬酰氨酶（L-ASP）5000-10000U/m2静脉滴注，d11,d13,d15,d17,d19,d21,d23,d25,d27,d29 10次; 泼尼松（Pred）40mg/m2d，d1-28(d1-7为泼尼松试验，60mg/m2/天)， d29起每2天减半
9、，1周减停 CVDLP CODP,诱导缓解化疗的第19天查骨髓结果 M1 骨髓明显抑制，原淋+幼淋5%， M1者提示 疗效和预后良好 M2 骨髓呈不同程度抑制，原淋+幼淋为5%-25%， 提示疗效较差即改用方案CAM(CTX+HDAr-C+6-MP)； M3 骨髓抑制不明显或不抑制，原淋+幼淋25%， 提示无效难治，须及时更换强烈化疗方案。,诱导缓解 巩固 诱导缓解达CR时，尽早d29-36天开始 方案1 CAM CTX1000mg/m2，快速静滴，d1；Ara-c）1g/m2,q12h6次，或2g/m2,q12h4次，d2-5/2-3,静滴； 6-MP 50mg/m2.d，qn d1-7 方
10、案2 VP16+Ara-c VP16 300mg/m2静脉滴注，然后继续滴注Ara-c 300mg/m2，d1,d4,d7 髓外白血病预防 早期强化 维持及加强,诱导缓解 巩固 髓外白血病预防 三联鞘内注射(IT) 诱导治疗d3仅用MTX+Dex，d8、d15、d22，d29用三联共5次，早期强化治疗末用1次。 HDMTX+CF后三联IT每8周一次，HDMTX+CF后三联IT每8周一次，共22次 36个月，MTX 12.5mg，Ara-c 35mg，Dex 5mg。NS12ml HDMTX+CF(大剂量氨甲喋呤-四氢叶酸)疗法：于巩固治疗休息1-3周后 颅内放疗,诱导缓解 巩固 髓外白血病预防
11、 早期强化 方案1 VDLD VCR、DNR d1、d8，L-ASPd2、d4、d6和d8，4次；Dex 8mg/m2.d，d1-14，第3周减停。接VP16+Ara-c 3次 方案2 COADex CTX800mg/m2，d1；VCR，d1；Ara-c100mg/m2.q12hx14次，皮下或肌注，d1-7；Dex10mg/m2 .d,d1-7 。接VP16+Ara-c3次 维持及加强,诱导缓解 巩固 髓外白血病预防 早期强化 维持及加强 6-MP+MTX 6- MP75mg/m2.d,睡前顿服21天； MTX每次20-30mg/m2肌注，日1次连用3周；接着VDex用1周 反复序贯 加强治
12、疗 COADex：自维持治疗起，第3和9个月各用1疗程，CTX为600mg/m2 加强强化治疗 维持治疗期每年第6个月用VDLDex或COADex，第12个月用替尼泊甙（VM26）或VP16+Ara-C 1疗程 总疗程 自维持治疗算起，女孩2.5年，男孩3年。,SR-ALL方案,诱导缓解方案同HR-ALL方案，但DNR减为2次 巩固方案-CAM CTX剂量800mg/m2，快速静滴，d1；Ara-c100mg/m2.d, 2次，d1-7；6-MP75mg/m2.d，2次，d1-7。 髓外白血病预防 早期强化 维持及加强 维持治疗 6-MP+MTX及VDex序贯 强化治疗 维持治疗期间每年强化一
13、次，第1、3年未选用VDLDex或CODDex，首选VDLDex。第二年未选用VP16+Ara-c方案HDMTX+CF 同HR-ALL，但比HR-ALL减少2次，共用6次； 总疗程 自维持治疗算起，女孩2.5年，男孩3年,支持治疗,防治感染 环境消毒/无菌病房 皮肤黏膜护理 清除感染灶/预防性使用抗生素 积极使用抗生素 广谱/ 联合 免疫球蛋白 输血 营养 高尿酸血症 细胞因子,防治感染 成分输血 红细胞 血小板 营养 高尿酸血症 水化 碱化 别嘌呤醇 细胞因子,防治感染 输血 营养 高尿酸血症 造血生长因子-1997欧洲癌症治疗组织建议 ALL 诱导/巩固期间使用有益， 体内外研究未发现白血
14、病性淋巴细胞受G-CSF刺激增殖 AML 避免HGF（G-CSF/GM-CSF）用于AML， 至少诱导期间不使用， 进一步研究。,造血干细胞移植,是一种可能根治白血病的方法 存在问题/限制性 1，异基因骨髓供者来源少 2，移植物抗宿主反应（GVHD） 3，各种感染等并发症 4，移植失败和移植后复发 5，继发性肿瘤 6，费用昂贵,ALL 治疗中复发或治疗完成后12个月内复发的ALL， 采用异基因骨髓移植 第一次缓解后是否采用异基因骨髓移植？第二次缓解后进行骨髓移植优势明显对于具有很差预后因素的ALL儿童在第一次缓解后即接受骨髓移植可能受益更大,ALL化疗与移植比较,其它治疗进展,化疗 个体化治疗 根据白血病细胞药物敏感及药代动力学选药 单抗导向药物 药物脂质体包裹 耐药基因转移/克服耐药性 生物治疗 干扰素（-INF） 肿瘤坏死因子（TNF） IL-2/ IL-3/ IL-4 GM-CSF 白血病细胞凋亡,2000年-2002年ALL的发病情况,月份,儿童ALL年龄分布图,接受化学治疗情况,坚持治疗患者的无病生存情况,
