1、2型糖尿病的治疗 Endo Dept SRRSH,糖尿病的病因、发病机理和病程 口服降糖药 胰岛素 联合治疗 糖尿病的控制目标和治疗原则,环 境 因 素,摄食过多 缺乏活动 吸烟 药物,肥胖,遗传因素,遗传因素,环 境 因 素,胰岛素抵抗(肌肉和肝脏),-细胞功能缺陷,糖调节受损,2-DM,2型糖尿病发病机理,2型糖尿病的病理生理示意图,2型糖尿病致病机理之一,胰岛素抵抗肌肉、脂肪组织摄取利用糖障碍肝摄取糖的作用减弱,抑制肝糖输出的作用减弱高胰岛素血症对其他组织、代谢的不利影响存在FFA升高,2型糖尿病之胰岛素分泌缺陷,胰岛素分泌缺陷 对血糖变化不能作出灵敏分泌反应 第一时相反应减弱、消失 第
2、二时相分泌延缓 第一阶段:相对不足。分泌量可为正常或高于正常,但对高血糖而言仍为不足 第二阶段:绝对不足,分泌量低于正常 由部分代偿转为失代偿状态,F02-17,胰岛素分泌(纵坐标),高葡萄糖水平,第1相,第2相,基值,05 分钟,时间,胰岛素抵抗,肝糖生成,内源性胰岛素,餐后血糖,空腹血糖,内源性胰岛素,IGT, 4 7 年 ,“诊断糖尿病”,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,显性糖尿病,糖尿病的自然病程,微血管,大血管,2型糖尿病病程演变,波动性进展 胰岛素抵抗及分泌缺陷时轻时重 总的转归为逐渐加重 发展至胰岛素分泌出现衰竭 胰岛素抵抗
3、难以克服 伴随慢性并发症的逐渐进展,口服降糖药物,1。磺酰脲类(SU)作用机制: 刺激胰岛素释放,不刺激合成 增强细胞对刺激物的敏感性 外周作用:增强对胰岛素的敏感性和对葡萄糖的摄 取,降低血糖,磺酰脲类(SU),磺酰脲类(SU)作用机制示意图,磺酰脲类(SU),适用对象 2型糖尿病,有胰岛素分泌者 血糖,尤其是空腹血糖较高者 体重较轻或正常者,磺酰脲类(SU),副作用 低血糖症:最常见也最危险 体重增加:未及时调整饮食和运动者 消化道反应:偶有,中毒性肝炎少见 皮肤过敏反应:不常见,较轻 血细胞减少:偶见 神经系统反应:头晕、视力模糊、共济失调,不常见,常见的磺酰脲类降糖药,第一代(60年代
4、) 甲苯磺丁脲tolbutamide(D.860)氯磺丙脲chlorpropamide妥拉磺脲tolazamide醋酸已脲acetohexamide第二代(70年代) 格列本脲glyburide(优降糖)格列吡嗪glipizide(美吡达)格列齐特gliclazide(达美康)格列喹酮Gliquidone(糖适平)第三代(90年代) 格列美脲Glimepiride(亚莫利)格列波脲Glibornuride(克糖利),常见的磺酰脲类降糖药及作用特点,作用快而强,60,34,1、2,格列美脲,作用最强,价格便宜,50,1016,2.5,格列苯脲,作用较强,快速短效,90,24,5,格列吡嗪,作用平
5、和,肾病可用,5,13,30,格列喹酮,作用时间较长,70,1012,40、80,格列齐特,作用平和,价格便宜,100,38,500,甲磺丁脲,作用特点,低血糖,肾排率,半衰期(h),mg/片,药名,应尽可能用一天一次的磺酰脲类降糖药物!,Paes A et al. Diabetes Care. 1997,患者的顺应性研究,为什么选择一天一次?,2。苯甲酸衍生物类,作用特点: 非磺脲类胰岛素刺激物,与磺脲药受体相同,但作用位点不同 作用机制及副作用与磺脲药相似,苯甲酸衍生物类,与磺脲类差别 作用更快,持续时间更短 恢复餐后早期胰岛素分泌的作用更显著 更符合生理性 控制餐后高血糖的效果更好食物吸
6、收后低血糖发生率较低 控制餐后血游离脂肪酸水平的作用较强 细胞选择性较强 瑞格列奈可慎用于肾功能轻度减退者,苯甲酸衍生物类,适用对象 2型糖尿病,有胰岛素分泌但对磺脲药效果不佳者 血糖,尤其是餐后血糖较高者 体重较轻或正常者,常见的苯甲酸衍生物类药,60mg、120mg,唐力,那格列奈,0.5、1、2,诺和龙、孚来迪,瑞格列奈,mg/片,商品名,药名,3.双 胍 类,作用机制 抑制肝脏的糖异生作用 抑制食欲及肠壁对葡萄糖的吸收 加强外周组织摄取葡萄糖和无氧酵解,抑制组织呼吸,生乳酸 不刺激胰岛素分泌,能增强胰岛素与其受体结合及作用,一定的胰岛素增敏作用,双胍类作用示意图,双 胍 类,适用对象
7、各型糖尿病,食欲较好者 体重较重者 年龄不太大,无乳酸增高之虞者,双 胍 类,副作用 消化道反应:食欲下降、恶心、呕吐、腹泻 肝肾损害:常见肝肾功能不全者 乳酸性酸中毒:老年,或者有心、肺、肝、肾病变及缺氧者易发生, 极罕见,常见的双胍类降糖药及作用特点,副作用较大,25,降糖灵、DBI,苯乙双胍,副作用小,250,500, 850,美迪康、格华止、迪化糖锭,二甲双胍,作用特点,mg/片,商品名,药名,4. 葡萄糖苷酶抑制剂,作用机制 抑制小肠葡萄糖苷酶活性 延缓葡萄糖吸收 降低餐后高血糖 不刺激胰岛素分泌,葡萄糖苷酶抑制剂作用示意图,葡萄糖苷酶抑制剂,适用对象 各型糖尿病 餐后血糖较高者 经
8、济条件较好者,葡萄糖苷酶抑制剂,副作用 拜唐苹、卡博平等服用初期有腹胀、排气多等消化道症状,坚持服用或减量可减轻 发生低血糖需要纠正时,应使用葡萄糖,进食双糖或多糖难以纠正低血糖症 副作用较小,价格较高,常见的葡萄糖苷酶抑制剂类降糖药,餐时第一口饭时嚼服,50,拜唐苹、卡博平,阿卡波糖,副作用小,0.2,倍欣,伏格列波糖,作用特点,mg/片,商品名,药名,5. 噻唑烷二酮类降糖药,作用机制及特点 通过激活核转录因子PPAR调控多种与糖、脂代谢等有关基因转录(增强或抑制),而明显提高胰岛素敏感性 (主要肌、脂组织,次要肝脏) 降低空腹及餐后血糖并降低血胰岛素、C肽、胰岛素原 降血糖作用可维持 2
9、3 年,不减弱 HOMA 细胞功能 23 年内不下降,反有上升 明显降血游离脂肪酸作用 对血脂谱可起有利影响 多项指标提示有潜在器官保护作用 多项结局性随机对照试验已启动 适用于IGT,T2D早期,及较后期的联合治疗,文迪雅通过激活脂肪中的PPAR减轻肝脏和肌肉中的胰岛素抵抗,胰岛素抵抗减轻,正常血糖,脂肪组织,提高葡萄糖转运 和 GLUT- 4,脂溶解减少,+,-,减少葡萄糖输出,血浆FFA 水平降低,文迪雅,胰腺 -细胞,胰岛 -细胞颗粒化 提高胰岛素含量,PPARg,TNFa,噻唑烷二酮类降糖药,适用对象 各型糖尿病及血糖增高阶段者 胰岛素抵抗较重者 经济条件较好者,噻唑烷二酮类降糖药,
10、副作用 低血糖发生率:0.5 水肿发生率:4.8 体重增加发生率:0.9 ALT3倍正常值发生率:0.17,常见的噻唑烷二酮类降糖药,15,30,45,瑞彤,艾汀,卡司平,吡格列酮,2,4,8,文迪雅,维戈络,罗格列酮,mg/片,商品名,药名,葡萄糖,胰岛素,I,I,I,I,I,I,I,I,G,G,G,G,G,G,G,G,I,G,G,G,脂肪组织,肝脏,胰腺,肌肉,肠,I,G,碳水化合物,胃,Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40.,口服抗糖尿病药物的主要作用位点,胰 岛 素,胰 岛 素,几乎
11、所有类型糖尿病控制血糖的重要手段 直接降低血糖 通过降低高血糖而改善细胞功能和胰岛素抵抗 抗炎症和抗动脉粥样硬化 不刺激内源性胰岛素释放,胰岛素,应用指征 1型糖尿病 2型糖尿病 糖尿病合并妊娠或妊娠糖尿病 其他因素引起的糖尿病:垂体性糖尿病、胰源性糖尿病等,胰岛素在2型糖尿病中的应用指征,长期适应证 胰岛细胞功能衰竭 由于肝肾功能不全及药物的副作用,无法坚持口服药物治疗者 严重的糖尿病慢性并发症:如3期及以上的视网膜病变、临床糖尿病肾病等,胰岛素在2型糖尿病中的应用指征,短期适应证 严重急性代谢并发症:糖尿病酮症酸中毒、非酮症高渗性昏迷、乳酸性酸中毒 急性或慢性应激状态:严重感染、急性脑卒中
12、、急性心血管事件、大手术、慢性活动性肺结核、慢性活动性肝炎等 “糖毒性”状态,尤对于FBG15mmol/l,胰岛素制剂分类(一),按来源: 动物胰岛素(牛、猪、牛-猪混合胰岛素)半合成人胰岛素生物合成人胰岛素(诺和灵、优泌林)胰岛素类似物(速效 Lispro、Aspart; 特慢 Glargine、Detemir),胰岛素制剂分类(二),按作用时间:超短效胰岛素(Aspart诺和锐 or Lispro优泌乐)短效胰岛素(诺和灵R、优泌林R、RI)中效胰岛素(诺和灵N、优泌林N、NPH)长效胰岛素(Glargine or Determir 、PZI) 预混胰岛素(诺和灵30R或50R、诺和锐30
13、、优泌乐25、优泌林70/30、甘舒霖30R等),按作用时间分类的胰岛素,14-18,10-16,双峰,0.5-1,50/50(50% NPH 50%RI),14-18,10-16,双峰,0.5-1,70/30(70%NPH 30%RI),预混胰岛素,20-24,18-20,10-16,4-6,长效胰岛素(PZI),14-18,10-16,6-10,2-4,中效胰岛素(NPH),6-8,3-6,2-3,0.5-1,短效胰岛素(RI),4-6,3-4,0.5-1.5,0.25-0.5,超短效胰岛素(IA)类似物,持续时间(h),作用时间(h),峰值时间(h),起效时间(h),胰岛素制剂,糖尿病的
14、联合治疗,口服药物的联用 胰岛素和口服药物的联用,2型糖尿病药物联合治疗,联合疗法提出的基础单一治疗糖尿病药物的继发性失效率: 磺脲类(SU)每年约10 % 二甲双胍(MET)每年约10 %,原发性失效: 严格控制饮食,药量已达最大,持续2周,但血糖仍未达良好控制或未能降低30%以上继发性失效: 定义:在最初成功控制血糖后药物失去疗效;注意:失效并非无效,UKPDS:2型糖尿病治疗的经验,UKPDS单一药物长程治疗的效果 磺脲类、胰岛素、二甲双胍类 第1年效果最佳,FPG、HbA1c下降显著 以后FPG、HbA1c逐年回升 至第6年回复到开始治疗前水平 第6年,22%二甲双胍组患者和33%磺酰
15、脲类组患者换用胰岛素,UKPDS: 单一药物长期疗效 (磺酰脲类、胰岛素、饮食控制),Cull CA et al. Diabetologia 1997, suppl Abst 1366,3年 6年 9年,UKPDS: 2型糖尿病单一药物疗效,单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍(肥胖) HbA1c控制在8%以下病例3年 半数6年 35-38%9年 16-21% 结论: 单一药物治疗疗效差,逐年减退。早期联合治疗对 强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要,2型糖尿病诊断时: 50% 的患者已经有并发症1 超过 50% 的 细胞失去功能2 现今的治疗: 2/3 的患者HbA1C不达标 3,
16、4,有必要对2型糖尿病进行早期强化治疗,1UKPDS Group. Diabetologia 1991; 34:877890. 2Holman RR. Diabetes Res Clin Prac 1998; 40 (Suppl.):S21S25.3Saydah SH, et al. JAMA 2004; 291:335342. 4Liebl A, et al. Diabetologia 2002; 45:S23S28. 5Turner RC, et al. JAMA 1999; 281:20052012.,更早的治疗达标 最小剂量的联合应用几种药物,而不是使用单一的药物剂量递增,将会减少副作
17、用 可以使不同的口服降糖药作用得以互补 可延缓疾病的进展 多数患者在一段时间后需要多种药物同时治疗Only approximately 25% of patients in the UKPDS treated with monotherapy achieved their glycemic goals after 9 years and required polypharmacy.5,联合治疗的潜在益处,2型糖尿病联合疗法的目的,改善糖代谢 改善细胞功能,延缓其衰退 减轻胰岛素抵抗状态 延缓、减少并发症的发生率,降低病死率,2型糖尿病联合疗法的原则,掌握指征:单一药物不能满意控制血糖 联合应用
18、作用方式不同的治疗糖尿病药物 发扬不同类型药物的优点 减轻不同类型药物的不足之处 提高药物疗效,加强药物安全性 一般联合应用2种药物,必要时可用3种药物 考虑费用效果因素,二种药物联合应用的可能选择,磺脲类 笨甲酸衍生物,噻唑烷二酮类,-糖苷酶 抑制剂,二甲双胍,不同联合降糖疗法的评价标准,非结局性指标 (临床及实验室) 血糖控制良好程度 基础及餐后血糖,长期血糖稳定 对血胰岛素水平的影响 明显增加,中度增加,影响不明显,下降 对HOMA 细胞功能测验长期的影响 对血脂谱影响 TC,LDL-C,HDL-C,TG 对血游离脂肪酸的影响 轻度降低,显著降低,联合降糖疗法的评价标准,对体重的影响 明
19、显增加,轻度增加 不变,稍减 低血糖 发生率 严重程度 对器官损害的危险因子的影响 尿白蛋白排量,血PAI-1水平等 反映炎症因子的指标 C-反应性蛋白 (CRP) 血基质金属蛋白-9 (MMP-9)等,联合降糖疗法评价标准,结局性指标 糖尿病相关死亡率 所有原因死亡率 微血管病变发生率 肾脏:明显蛋白尿,肾衰 视网膜病变、神经病变 心血管病变(大血管病变) 心肌梗死、卒中、外周血管病变,联合降糖疗法的模式 胰岛素促泌剂与胰岛素增敏剂合用,针对2型糖尿病的两大发病机制 搭配合理,临床上可取得良好效果 有多种可能的选择磺脲 二甲双胍磺脲 格列酮格列奈 二甲双胍格列奈 格列酮,评价不同联合用药方案
20、的利弊,磺酰脲类加二甲双胍空腹及餐后血糖、HbA1c皆显著下降对脂代谢可起有益的作用体重的增加较单用SU明显减少血浆胰岛素水平较低历史悠久、价格低廉,阿卡波糖(拜唐苹 )的联合用药,与磺酰脲类合用 改善糖代谢:PBG下降20%以上 FBG轻度降低 HbA1c明显下降 磺酰脲类用量平均减少18% 餐后PIn升幅较低, 减轻胰岛细胞负担,与二甲双胍合用糖代谢改善餐后90min血糖峰值下降63 mg /dl FBG均值下降27 mg/dl HbA1c下降0.8% (与安慰剂比较),与胰岛素合用 糖代谢改善 餐后90min血糖峰值下降50mg /dl HbA1c下降0.4% (与安慰剂比较) 胰岛素用
21、量减少,1/3病例减少15%以上,口服药物加胰岛素联合疗法 治疗2型糖尿病的评价,口服抗糖尿病药加睡前胰岛素(NPH) 无需住院治疗 小剂量 血浆胰岛素水平升高轻微 体重增加轻微 降低空腹血糖,加强口服药疗效,磺酰脲类加睡前Ins(NPH) 血糖(空腹、餐后)及HbA1c皆显 著下降 低血糖发生率较多 体重增加较多 血浆胰岛素水平略高 不同磺酰脲品种有差别,二甲双胍加睡前Ins(NPH) 血糖改善(空腹、餐后)及HbA1c下降皆甚显著 低血糖发生率较低 对脂代谢可起有益的作用 体重增加较单用In明显较少 血浆胰岛素水平较低 心血管危险因子较少,糖尿病的控制目标和治疗原则,1Standerd o
22、f Medical Care in Diabetes. American Diabetes Association. Diabetes care 2005; 28(Suppl. 1):S4-S36. 2American Diabetes Association. Diabetes Care 2002; 25:S35S49. 3American Association of Clinical Endocrinologists. Endocrine Pract 2002; 8 (Suppl. 1):4082. 4European Diabetes Policy Group. Diabet Med
23、1999; 16:716730. 5中国糖尿病防治指南编写组. 中国糖尿病防治指南. 北京大学医学出版社 P72-73.,NA,110150,睡前血糖, 140, 180,餐后血糖, 110,90130,空腹/ 餐前血糖,生化指标,AACE3,ADA1,2,IDF4 (欧洲),mg/dl,mmol/l,mg/dl,mmol/l,mg/dl,mmol/l, 6.0,5.07.2, 10.0, 110, 6.0,NA,NA,6.08.3, 7.8,NA,NA,NA,ADA, AACE、IDF 及中国血糖控制目标,HbA1c(%), 7, 6.5, 6.5,中国5, 6.5,mg/dl,79-110
24、,NA,NA,mmol/l,4.4-6.1,NA,NA,2型糖尿病患者治疗原则,2型糖尿病治疗为一长期过程(数十年) 应尽可能防止、延缓胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷恶化 尽可能防止、延缓慢性并发症发生 长期、良好控制血糖为治疗的关键 生活方式(饮食、运动)改进为最基本治疗 合理选用口服抗糖尿病药及胰岛素 单一药物效果差时联合用药 全面控制危险因子高血压、高血脂、肥胖等,临床治疗原则,新诊断2型糖尿病患者,超重/肥胖,体重正常,饮食控制、运动治疗23个月,血糖控制不满意,二甲双胍或格列酮类 或-糖苷酶抑制剂,磺脲类或格列奈类或 双胍类/-糖苷酶抑制剂,血糖控制不满意,两种口服降糖药合用二甲双胍+格
25、列酮类或 -糖苷酶抑制剂或磺脲类或格列奈类 +双胍类或格列酮类或-糖苷酶抑制剂,两种口服降糖药合用:磺脲类或格列奈类+格列酮类*或 磺脲类或格列奈类+双胍类或 -糖苷酶抑制剂,血糖控制不满意,胰岛素补充治疗:一种/两种口服降糖药*+胰岛素(中效或长效制剂每日1-2次),血糖控制不满意,胰岛素治疗:短效、中效或长效制剂间合用,多次注射,注:*有代谢综合征表现者可优先考虑;*肥胖、超重者可优先考虑使用 二甲双胍或格列酮类;*如胰岛素用量较大,可加用非胰岛素促分泌剂,早期联合治疗方案,如果3个月后HbA1 6.5%* 饮食锻炼的同时应 用联合治疗/胰岛素,如果诊断时 HbA1 9% 饮食锻炼的同时应
26、 用联合治疗/胰岛素,0,1,2,3,4,5,6,如果诊断时 HbA1 9% 饮食锻炼的同时应 用单一药物治疗,诊断后的月数,6个月内达到 HbA1 6.5% 的标准*,* 空腹/餐前血浆葡萄糖 110 mg/dL (6.0 mmol/L) (如果没有条件检测HbA1c) 联合治疗应选用作用机制互补的药物,Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:13451355.,强化控制血糖达标 十点建议,1. 将理想的血糖控制目标定义为HbA1c9%,则应立即给予联合治疗或注射胰岛素 9. 用不同作用机制的口服抗糖尿病药物来进行联合治疗 10. 联合多学科在相同的理念下分工协作,努力让病人得到良好的血糖控制,实现糖尿病的管理目标*注:在无法监测HbA1c 时,可用空腹血糖 110 mg/dl (6.0 mmol/l)来替代,S.Del Prato, et al, Int J Clin Pract, November 2005, 59, 11, 1345-1355,谢谢,
