1、2型糖尿病的口服药物治疗,郑州大学第一附属医院内分泌科翟 绍 忠,糖尿病的定义,糖尿病（DM）是以血糖增高为主要表现的内分泌-代谢性疾病，主要由于胰岛素的绝对不足或相对不足及/或胰岛素的利用障碍所引起的葡萄糖、蛋白质、脂肪以及水电解质代谢障碍。临床主要有1型和2型糖尿病，其中90%为2型糖尿病。,糖尿病诊断图解 WHO Dept.of noncommunicable disease Surveillance. Geneva. 1999，,传遗背景,空腹血糖,75g葡萄糖负荷后2h血糖,7.8,6.1,7.0,11.1,mmol/L,mmol/L,NGT,IFG,IGT,DM,（静脉血浆）,胰岛
2、素分泌缺陷,2型糖尿病,胰岛素抵抗,2型糖尿病发病的两大中心环节,胰岛素分泌,胰岛素作用,空腹高血糖,餐后高血糖,胰岛素抵抗,NGT IGT 2TDM,2型糖尿病的演变过程,大血管病变,微血管病变,遗传易感性+环境的诱导,正常人的胰岛素分泌特点,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,pmol/min,胰腺胰岛素分泌,由胰岛素抵抗经IGT发展到 糖尿病的过程,胰岛素抵抗 糖代谢正常 大血管病变高胰岛素血症（细胞代偿）糖耐量异常 糖代谢失常 大血管病变高胰岛素血症 细胞轻度缺陷糖尿病早期 糖代谢异常 加微血管病变细胞缺陷 神经病变糖尿病后期 糖代谢异常加
3、重 微血管病变细胞重度衰竭 神经病变加重,Insulin resistance with normal -cells: Climbing the curve,Pathogenesis of type 2 diabetes: Falling off the curve,Bergman RN. Diabetes, 1989;38:1512-1527.,Treatment of type 2 diabetes: Getting back on the curve,Treatment of insulin resistance: Moving down the curve,Mitrakou A, et
4、 al. N Engl J Med. 1992: 326: 22-29,Insulin response at 2-hr,服糖后2小时血糖与2小时胰岛素浓度及30分钟胰岛素释放的关系,AIR低,AIR高,4年IGT累积发病率,0,10,20,30,40,AIR低,AIR高,4年dm累积发病率,Weyer Diabetes Care 24:89-94, 2001,AIR预示NGTIGTT2DM 风险,2型糖尿病胰岛素1相分泌丧失,胰岛素,正常人,IGT/糖尿病,时间,Adapted from Grodsky GM. Diabetes 1989;38:673678,1相分泌的生理意义,抑制肝葡萄糖
5、产生 直接作用于肝脏，抑制肝糖输出 抑制脂肪分解，限制游离脂酸进入肝脏 抑制胰高糖素分泌 减轻餐后血糖上升 减轻后期的高胰岛素血症,Weyer Diabetes Care. 2001. 24:89-94 Metabolism, 2000 . 49(7):896-905,Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381,1相分泌抑制肝糖生成,1相分泌减轻后期的高胰岛素血症,血糖变化,Bruce G et al. Diabetes 1988;37:736744,2型糖尿病B细胞缺陷,胰岛素分泌缺陷 胰岛素脉冲式分泌的异常 高频脉冲幅度减低，规律性减退 次昼夜脉冲规律性
6、减退 葡萄糖刺激的胰岛素分泌模式改变 选择性丧失对葡萄糖的敏感性 病程早期以1相分泌缺失为特征 胰岛素原不能有效转换为胰岛素,International Textbook of Diabetes Mellitus John Wiley & Sons, Inc,2型糖尿病脉冲幅度降低,正常人,2型糖尿病,糖尿病患者高频脉冲紊乱,Schmitz O, et al. Diabetes Metab. 2002;28 (6 Suppl.) : 4S14-4S20,正常人规律的高频胰岛素脉冲,糖尿病患者脉冲分泌紊乱,对葡萄糖刺激敏感性的选择性丧失,Polonsky KS et. al N. Engl. J
7、. Med. 1988,2型糖尿病,-健康对照,IRI U/ml,60,40,20,0,-60,10,0,5,分钟,精氨酸 2.5g,葡萄糖 20g,-60,10,0,5,胰岛素原增多,正常人分泌的胰岛素原占总胰岛素的比例2% 2型糖尿病患者分泌的胰岛素原比例高达5% 8%,Kahn SE, et al. Diabetes 1997; 46: 1725-32,B细胞功能障碍的可能原因,B细胞数量减少 B细胞功能异常 胰淀素沉积 高糖毒性 脂毒性,International Textbook of Diabetes Mellitus John Wiley & Sons, Inc,2型糖尿病存在原
8、发性B细胞缺陷,2型糖尿病患者的胰岛显著少于正常人 患者胰岛中A细胞比例显著增加，B细胞减少 患者的胰岛在体外实验中功能显著低于正常人的胰岛,Deng SP, et al. Diabetes. 2004;53(3): 624-32,改善1相分泌可改善胰岛素敏感性,Shiba T. Diab Res Clin Prac, 2003; 62: 87-94,改善胰岛素抵抗也可恢复B细胞功能,手术前,手术后12个月,肥胖型糖尿病患者减肥手术前后IVGTT试验胰岛素分泌变化,早期2型糖尿病的治疗,糖尿病,正常曲线,胰岛素分泌,抵抗,敏感,胰岛素敏感性,恢复到正常曲线： 改善胰岛素分泌，纠正胰岛素抵抗,纠
9、正2型糖尿病的B细胞异常,纠正胰岛素分泌异常 恢复胰岛素1相分泌 增加B细胞对葡萄糖的敏感性 增加胰岛素高频脉冲幅度，不引起分泌节律紊乱 纠正B细胞数量减少 避免B细胞进一步凋亡 增加B细胞数量,口服降糖药物分类,磺脲类： 非磺脲类胰岛素促泌剂； 双胍类； 葡萄糖苷酶抑制剂； 胰岛素增敏剂；,诺和龙(瑞格列奈) （Repaglinide) 磺脲类,胰腺,胰岛素分泌受损,葡萄糖,葡萄糖苷 酶抑制剂,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉,二甲双胍 胰岛素增敏剂,二甲双胍 胰岛素增敏剂,各类口服降糖药的作用部位,胰岛素促泌剂,磺脲类降糖机制：磺脲类药物主要是直接刺激胰岛B细胞释放胰岛素，其作
10、用是关闭胰岛B细胞膜上的钾通道，促使钙内流，提高细胞内钙离子浓度，从而促进胰岛素释放。磺脲类药物还可使肝糖原合成增加，分解减少；并通过对靶细胞受体的作用或受体后作用，使周围组织对胰岛素敏感性增强。,常用药物 甲苯磺丁脲 D860 ，0.5g/片，肾脏排泄率100% 氯磺丙脲 0.2g/片，趋向淘汰 格列苯脲 优降糖，消渴丸，消糖灵 ，肾脏排泄率50% 格列齐特 达美康 40mg/片，80mg/片 格列吡嗪 美吡达，利糖妥，瑞安吉，瑞易宁5mg/片，迪沙片，2.5mg/片 格列喹酮 糖适平，糖肾平，30mg/片，肾脏排泄率5% 格列美脲 亚莫利，阿莫利，迪北，1-2mg/片,适应证1、经过饮食治
11、疗和运动疗法不能很好控的2型糖尿病，特别是体型较消瘦的患者应首选。2、已经应用胰岛素的2 型糖尿病如胰岛素用量20-30U/d，可考虑换用磺脲类降糖药。3、胰岛素过敏或耐药者。,禁忌证1、所有1型糖尿病，磺脲类降糖药的应用基础即起降糖作用有赖于尚存在相当数量的胰岛B细胞（30%以上）。2、2型糖尿病合并严重感染、急性代谢紊乱、进行大手术前后及其他严重应激状态。3、糖尿病合并肝肾功能不全以及合并妊娠和分娩。,副作用 磺脲类降糖药的主要副作用为低血糖反应，老年人、用量过大、饮食不当、肝肾功能不全均易发生。其他副作用：过敏、粒细胞、血小板减少等。,剂量降糖药物没有一定用量。强调个体化，特别是初治者，
12、开始用量不要太大，先从小量开始，然后根据血糖、尿糖的检测结果，逐渐增加剂量，达到满意疗效为止。但对血糖特别高者可能疗效太慢，可选择中等剂量。,药物选择一般原则是首先选用作用比较温和、降糖作用稍弱的药物，如果效果不好可换用降糖效果较强的药物，对于病情较轻或年龄较大的患者，一般不选降糖作用强、作用时间长的药物。,药物互相影响：增强磺脲类药物降糖作用的有：水杨酸制剂、磺胺药、保泰松、氯霉素、胍乙啶、利血平、肾上腺素能拮抗剂等。降低磺脲类药物与血浆蛋白的结合，降低药物在肝脏的代谢和在肾脏的排泄。,减弱磺脲类药物的降糖作用有：噻嗪类利尿剂、利尿酸、糖皮质激素、钙拮抗剂、甲状腺激素等。主要原因：抑制胰岛素
13、释放、拮抗胰岛素作用或促进胰岛素在肝脏降解。,第三代磺脲类降糖-格列美脲,作用特点 既具有胰腺内作用，刺激胰岛素分泌；又具有胰腺外作用，促进细胞内GLUT4的合成，增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，刺激胰岛素受体后的偶连过程，降低胰岛素抵抗。 临床应用 每日1次，每次1-2mg。 副作用 低血糖反应少，肝肾双通道排泄，轻度肝肾功能受损不受限制。,传统SUs的缺点,促使Ins分泌的峰值滞后 Ins非按需不成比例地释放 易引起迟发高Ins血症，导致低血糖、血糖波动及体重增加 可进入细胞干扰、及细胞的邻分泌（Paracrine)调节 可能使细胞过度负荷引起继发失效,非磺尿类胰岛素促泌剂,瑞格列奈 诺
14、和龙 0.5mg，1mg，2mg/片 那格列奈 唐力,瑞格列奈-诺和龙,作用机理 快速刺激胰岛素释放，其作用位点在胰岛B细胞膜ATP敏感的钾通道上，通过抑制钾离子内流，改变细胞膜电位，开放钙通道，使钙离子内流，刺激胰岛素释放。,去极化,K,+,关闭,ATP,ADP,瑞格列奈结合位点,磺脲类降糖药物结合位点,瑞格列奈的结合位点,磺脲类降糖药物,Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47,诺和龙的药代动力学,起效时间：030分钟 达峰时间：1小时 半衰期： 1小时,磺脲类 血糖 诺和龙,瑞格列奈不增加B细胞凋亡,作用特点：诺和龙的作用比磺脲类迅速，维持时间短口服后迅速被吸收，血药
15、浓度在1小时达到高峰，1个半小时又降至很低。这样，患者就可以不用在饭前提前服药，开始吃饭时服药即可，由于作用时间短，很少发生下餐前低血糖。,适应证适应于经饮食治疗+运动疗法不能控制血糖的2型糖尿病，特别是在应用磺脲类降糖药时出现餐后血糖偏高，而下餐前血糖偏低的患者更为合适。禁忌证1型糖尿病，2型糖尿病晚期已有胰岛B细胞功能衰竭者。,副作用： 诺和龙的主要副作用是轻度低血糖，可通过给碳水化合物缓解，低血糖持续时间短。1、92%经粪胆途径排泄，无肾毒性。2、胃肠道反应罕见。3、低血糖反应少，且持续时间短。剂量： 0.5mg/片， 0.5mg-1.0mg/次， 3次/日。,双胍类,作用机制双胍类降糖
16、药可促进肌肉等外周组织摄取葡萄糖，加速葡萄糖的无氧酵解，抑制葡萄糖异生，延缓葡萄糖在胃肠道吸收，加强胰岛素与受体结合增加胰岛素的敏感性。与磺脲类药物、诺和龙联合其降糖作用加强。,常用药物苯乙双胍-降糖灵，25mg/片二甲双胍 降糖片，0.25g/片，美迪康，迪化糖锭；格化止，0.5g/片，0.85g/片。 适应证主要适应 于病情比较轻、肥胖或超重的2型糖尿病，单用胰岛素促泌剂未能理想控制的患者可加用双胍类。如单用双胍类疗效不好，可联合磺脲类或诺和龙。1型糖尿病在单独使用胰岛素的过程中如血糖波动过大，可加用双胍类降糖药物，促使血糖稳定，减少胰岛素用量。,禁忌证不能单独应用于1型DM，DM合并急性
17、并发症和各种慢性并发症，急性感染、应激、妊娠、分娩等。对于肝肾功能不全及老年患者更应谨慎。 副作用最常见的副作用为胃肠道反应，降糖灵较二甲双胍严重。其他副作用：皮肤过敏，红斑、皮疹等；乳酸性酸中毒，由于双胍类降糖药能加速无氧糖酵解，乳酸产生增加，所以在肝肾功能不全、低血容量休克、心力衰竭等缺氧情况下，可诱发乳酸性酸中毒，但很少见。,剂量双胍类降糖药一般不出现低血糖，个别人也用于减肥。所以剂量掌握不象磺脲类降糖药那样严格。可根据降糖效果及个人耐受情况， 苯乙双 胍 ，75mg-150mg /日，二 甲 双 胍，0.75g-1.5g/日，格 化 止，1.0g-1.70g/日。,葡萄糖苷酶抑制剂,作
18、用机理淀粉-多糖-寡糖、双糖，然后和小肠黏膜细胞刷状缘上的葡萄糖苷酶结合-单糖-吸收葡萄糖苷酶抑制剂为寡糖的类似体，和葡萄糖苷酶结合而影响了寡糖、双糖的结合，延缓糖类吸收。,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,阿卡波糖-拜糖平，拜唐苹 50mg/片伏格列波糖-倍欣 0.2mg/片 用药剂量拜糖平 50mg-100mg/次，3次/日倍欣 0.2mg-0.4mg/次， 3次/日,适应证有餐后高血糖的糖尿病人，对轻型、早期患者可单独应用，其余患者可和磺脲类、诺和龙、双胍类及胰岛素联合应用，也可以IGT的干预治疗和2型糖尿病早期出现低血糖的治疗。 禁忌证溃疡病，不全性肠梗阻，妊娠、哺乳期妇女。,副作用主要是
19、消化道反应，由于葡萄糖苷酶抑制剂延缓了碳水化合物的吸收，部分未被吸收的糖分排入结肠，在细菌的作用下分解产气，导致腹胀，个别人出现腹痛、腹泻，一般在1-2周后自行缓解。因随着双糖、寡糖排入小肠下段 ，可激活小肠下段葡萄糖苷酶，使这部分糖分在小肠下段吸收。葡萄糖苷酶抑制剂单独应用不会出现低血糖，如和其他药物引起低血糖者，进食碳水化合物不能缓解，应口服葡萄糖。,胰岛素增敏剂- 噻唑烷二酮类thiazolidinedione(TZD),环格列酮 (ciglitazone) 匹格列酮 (pioglitazone) 曲格列酮 (troglitazone) 罗格列酮 (rosiglitazone),胰岛素增
20、敏剂-噻唑二酮类,作用机制噻唑二酮类药物能增强肌肉组织和脂肪组织对葡萄糖的摄取和氧化，增加糖原和脂肪的合成，减少肝糖原分解和肝糖的输出，从二降低血糖。此类药物可降低机体对胰岛素的抵抗，增加胰岛素的敏感性。,适应证 有胰岛素抵抗的2型糖尿病，可单独应用，也可以和磺脲类、诺和龙、胰岛素及双胍类药物联合应用。 剂量 罗格列酮，4-8mg/d。 副作用 头痛、乏力、腹泻；与磺脲类、胰岛素合用可出现低血糖；体重增加；贫血及红细胞减少。,口 服 降 糖 药 物 失 效 的 发 现 ：,1. 典 型 及 非 典 型 糖 尿 病 症 状 的 再 次 出 现 2.HbA1c 水 平 的 变 化 3.患 者 目
21、前 口 服 降 糖 药 物 的 剂 量 逐渐增加,应用指征,口服降糖药原发失效（无效）,指发生在开始治疗的第一个月内糖尿病未能得到控制由于残存 的 细胞在OHA作用下仍不能产生足够的胰岛素,应用指征,口服降糖药继发失效,指开始治疗控制有效一年以上，以后发生控制失效达3个月以上原因： - 肝葡萄糖输出 ( 26.1% ) 胰岛素抵抗 ( 17.3% ) 细胞功能恶化 ( 12.6% )原因不明 ( 44% ),应用指征,口服降糖药失效标准,目前普遍接受的失效标准是：FBG 10 mmol/L HbA1c 9.5 %,应用指征,口 服 降 糖 药 物 失 效 -糖 尿 病 进 展 的 结 果,每
22、年 大 约 有 10% 的 2 型 糖 尿 病 患 者 出 现 继 发 失 效糖 尿 病 病 程 为 5 年 时 ， 50% 2 型 糖 尿 病 需 用 胰 岛 素糖 尿 病 病 程 为 15 年 时 ， 70% 2 型 糖 尿 病 需 用 胰 岛 素 -细 胞 功 能 衰 竭 后 ， 任 何 口 服 降 糖 药 物 均 无 法 维 持 血 糖 控 制,治疗展望GLP-1,促胰岛素释放，呈葡萄糖依赖性 促胰岛素生物合成，增加储备 增加胰岛细胞数量 抑制胰高糖素 抑制食欲 延缓胃内容物排空,GLP-1对胰岛素分泌的作用,刺激胰岛素分泌 增加胰岛素基础和脉冲分泌 不引起高频脉冲节律紊乱,GLP-1
23、增加T2DM胰岛素分泌,. Juhl et al. Diabetologia 2000,GLP-1在离体和动物实验中对B细胞胞数量的调节,新生B细胞,细胞死亡,胰岛B细胞,复制,NovoNordisk Lab,GLP-1 刺激胰腺导管细胞转化为新生B细胞,NovoNordisk Lab,GLP-1 刺激B细胞增殖,-GLP-1 +GLP-1,GLP-1 (ng/ml) 0 1 3 10 30 100 300,BrdU positive cells (%),NovoNordisk Lab,晚期2型糖尿病的治疗,胰岛素替代治疗 缓解胰岛素抵抗治疗 饮食治疗 运动治疗,改善B细胞功能障碍，保护B 细胞数量，缓解胰岛素抵抗是控制2型糖尿病的核心环节,谢谢,
