1、慢性淋巴细胞白血病的,诊断、预后与治疗,哈尔滨血液病肿瘤研究所马军,慢性淋巴细胞白血病,CLL诊断, CLL预后, CLL治疗,慢性淋巴细胞白血病：诊断, 定义：具有特定免疫表型的成熟表型淋巴细胞在外周血、骨髓、淋巴结及其他淋巴组织进行性积聚的一种克隆性B淋巴增殖性疾病。, B淋巴细胞5109/L, 3月。,Hallek M, et al. Blood, 2008, 111: 5446,lambda,成熟表型, 形态学： 小成熟淋巴细胞,CLL/PL：幼淋10%,55% PLL：幼淋55% MCL：t(11;14)/CCND1 SMZL ALL, 免疫表型：,sIg （/）不表达CD34、Td
2、Tkappa,正常CLL,克隆性：轻链限制性表达,正常,单克隆CLL,CLL积分系统,Moreau EJ,et al. Am J Clin Pathol,1997,108:378,病例,HCB M/58岁,血常规：幼稚淋巴细胞 12%，成熟淋巴 细胞 67%，可见晚幼红细胞。 生化：I-Bil、LDH增高 Coombs试验阳性 骨髓：增生明显活跃，红系2%，淋巴细 胞76%，其中幼稚淋巴细胞14%。诊断：CLL/PL？+AIHA,CD22,CD20,CD19,Kappa,CD23,LambdaFMC-7,CD5Score=4分,病例 HCB CLL?,套细胞淋巴瘤(MCL)与t(11;14),
3、诊断：MCL；治疗： R-HyperCVAD,慢性淋巴细胞白血病的诊断,形态学,免疫表型 - CD19, CD20, HLA-DR - CD5 - CD23 - Dim monoclonal sIg - CD22 +/-, FMC-7 +/-,并发症 - 感染 - 自身免疫性疾病 - 转化,骨髓 骨髓活检检测浸润 模式具有预后价值细胞遗传学/FISH13q, 12+, 11q-,17p-t(11;14),淋巴细胞增多实验室特征,临床特征 - 淋巴结肿大 - 肝脾肿大,CLL预后,淋巴细胞倍增时间 12m, Montserrat Br J Hematol 62:567,1986 b2-MG正常,
4、22:439,1996, Hallek M Leuk Lymph sCD23正常 特殊的遗传学异常 单纯13q-, CD38 阴性 IgVH基因突变 Hamblin Blood 94:1848, 1999 ZAP-70阴性 Crespo NEJM 348:1764, 2003,淋巴细胞倍增时间 6 m, Montserrat Br J Hematol 62:567,1986 2-MG增高,22:439,1996, Hallek M Leuk Lymph sCD23 增高 特殊的遗传学异常 + 12 11q-(ATM), 17p- (p53), CD38 阳性 IgVH基因无突变 Hamblin
5、 Blood 94:1848, 1999 ZAP-70 阳性 Crespo NEJM 348:1764, 2003,良好因素 低Rai / Binet分期,不利因素 高Rai / Binet分期,CLL预后因素,CLL治疗策略,1. 无del(17p) CLL治疗策略,2. del(17p) (20%) CLL治疗策略,v.1. 2010 NCCN,肿瘤抑制基因 p53, 人类p53基因定位于l7号染色体短臂，含有11个外显子，主要作用是诱导凋亡、抑制恶性增殖, p53基因突变/失活可见于50%的人类肿瘤 集合多数信号通路控制细胞的生存和死亡 了解p53基因的功能和调节对于掌握肿瘤生物学特性、
6、探索新的治疗策略具有重要的意义,6574 岁SEER Cancer Statistics Review 19752007., 75岁,CLL主要发生于老年人群 20032007年， 65岁人群中CLL发病率为23.9/10万美国CLL初诊时的年龄分布(20032007)064 岁31%42%,27%,Thurmes P, et al. Leuk Lymphoma 2008; 49:49,具有较少伴发疾病,具有较多伴发疾病,46%,43%,大多数患者具有伴发疾病Mayo Clinic自1995年的CLL资料无伴发疾病11%,IWCLL的CLL治疗指征（初治/复治）,至少应该满足以下一个条件：,（
7、1）进行性骨髓衰竭的证据，表现为贫血和/或血小板减少进展或恶化。,（2）巨脾（如左肋缘下6 cm）或进行性或有症状的脾肿大。,（3）巨块型淋巴结肿大(如最长直径10 cm)或进行性或有症状的淋巴结肿大。,（4）进行性淋巴细胞增多，如2个月内增多50%，或LDT6个月。,（5）自身免疫性贫血和/或血小板减少对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳。,（6）至少存在下列一种疾病相关症状：,（a）在以前6月内无明显原因的体重下降10%。（b）严重疲乏如ECOG PS2；不能工作或不能进行常规活动。（c）无其他感染证据，发热38.0，2周。（d）无感染证据，夜间盗汗1个月Hallek M, et al.Bl
8、ood,2008,111:5446, 淋巴细胞绝对数（ALC）不是治疗指证！ ALC250109/L开始治疗？,1. Hallek M,et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on ChronicLymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working,Group 1996 guidelines. Blood,2
9、008,111:5446. 2. Gribben JG. How I treat CLL up front. Blood,2010,115:187.,3. v.1 2010 NCCN 4. Kaufman M,et al. Diagnosing and treating chronic lymphocytic leukemia in,2009. Oncology,2009,23:1,避免过度治疗！,CLL治疗策略,1. 无del(17p) CLL治疗策略,2. del(17p) (20%) CLL治疗策略,v.1. 2010 NCCN,CLL的一线治疗,氟达拉滨 vs 烷化剂治疗CLL的期临床
10、试验,氟达拉滨 (F),苯达莫司汀,vs 瘤可宁Knauf WU,et al. J Clin Oncol,2009,27:4378,FC vc F治疗CLL的期临床试验,治疗方案,病例数 CR (%) PR (%) PFS,OS,德国CLL 研 究组英国LRF CLL4试验美国 InterGroup,试验 E2997,Flud FCFlud FCFlud FC,164 164181 182137 141,7 2415 384.8 23.4,76 7065 5754.6 50.4,中位 20月 中位 48月5年 10% 5年 36%中位19.2月 中位31.6月,3年80.7% 3年80.3%5
11、年 59% 5年 54%2年 80% 2年 79%,氟达拉滨+环磷酰胺(FC),FC vs F在非高危CLL可改善OS( GCLLSG CLL4 )FC median OS n.r.,F median OS 84.6 MonthsP=0.02,NR,84.6月,PFS,FR,F,FR,OSF,FR (CALGB9712) vs F (CALGB9011)Byrd JC, et al.Blood,2005,105:49,ORR,CR,PR,FRFR,90%77%,47%28%,43%49%,氟达拉滨+美罗华(FR),59%54%,77%,F：77 F+Pred：113,FC：107 FM：33,
12、FCR：300,F vs FC/M vs FCR方案与生存 (OS)(MD Anderson Cancer Center)Tam CS,et al. Blood,2008,112:975,氟达拉滨+环磷酰胺+美罗华(FCR),OR 95%,CR 72%,Patients (%),12,MabThera-FC,45,60,40,20,100,50,FC,p 0.01,230,CR,PRCRu / CRi / nPR,9,与单用FC比较 ， 美罗华 500 mg/m2 FC 使率加倍ORR = 93%,(n = 408),ORR = 85%,(n = 409)8040,Hallek M, et a
13、l. Blood 2008; 112:Abstract 325.,CRu = unconfirmed CR,CRi = CR with incomplete bone marrow recovery,nPR = nodular partial remission,与单用FC比较 ，,美罗华 500 mg/m2 FC显著改善 OS,随机化3年后 OS率 : FCR: 87.2% FC: 82.5%n=817, HR 0.664, p=0.012,不同基因亚组中的完全缓解率(S. Stilgenbauer),n,CR (%),FC (%),FCR (%),p,所有患者13q（单纯）11q+1217
14、p无IGHV 突变IGHV 未突变,7592111355643130206351,33.236.537.042.92.333.835.932.2,21.824.815.521.9028.619.820.4,44.149.053.270.84.837.851.442.9,2.0x2.0x3.4x3.2xn.a.1.3x2.6x2.1x, 0.0010.001 0.001 0.0010.30.27 0.001 0.001,CLL的二线治疗,Primary endpoint: PFS,(N = 552)PD off study,Fludarabine25 mg/m2, day 13,Cyclopho
15、sphamide250 mg/m2 day 13,RituximabCycle 1: 375 mg/m2 day 0Cycles 26: 500 mg/m2 day 1,A N D,O M I S,E,R-FC q4wk 3,FC q4wk 3,R E S,T A G E,R-FC q4wk 3,CR, PRFC q4wk 3, Relapsed/refractoryCLL One previous therapy, All Binet stages ECOG PS 01 Prior FC or Rituximabexcluded,Phase III trial of R-FC versus
16、FCin relapsed CLL (REACH)R,Robak T, et al. J Clin Oncol 2010: 28;1756,ResponseCRPR/nPRORRSDPD,n=27613.044.958.022.15.4,p-value0.0010.86420.0034NDND,14.5,ND,*Mainly patients with response that was not confirmed through a second assessment; ND = not doneRobak T, et al. J Clin Oncol 2010: 28;17561765.,
17、REACH: EfficacyR-FC (%) FC (%),n=27624.345.769.917.02.5,Not evaluable* 10.5,PFS,REACH: Primary endpoint, investigator-assessed PFS,FC (n = 276),R-FC (n = 276),HR,p-value,Median OS,51.9 months,Not reached,0.83,0.2874,Years,0.5,0.0,2.0,2.5,3.0,3.5,4.0,4.5,5.0,0.20.0,1.00.80.60.4,p 0.001,FC: Median 20.
18、6 months,1.0,1.5,10 months improvement,Median follow-up 25.3 monthsR-FC: Median 30.6 months,Robak T, et al. J Clin Oncol 2010: 28;17561765.,Event-free rate,R-FC,0,0.2,0.80.60.4,REACH: PFS for 17p- patients1.0,p = 0.4139 0,FC,6 12 18 24 30 36 42 48 54,n = 42,Time (months)Robak T, et al. J Clin Oncol
19、2010: 28;17561765.,REACH: Grade 3/4 adverse events,R-FC (%),FC (%),Grade 3/4 AEsAllOn Day 12 of first cycleNeutropeniaFebrile neutropeniaThrombocytopeniaAnemiaInfectionsHepatitis B reactivation,n = 27480642121112182,n = 272744401291319,Robak T, et al. J Clin Oncol 2010: 28;17561765.,CLL治疗策略,1.2.,无de
20、l(17p) CLL治疗策略del(17p) (20%) CLL治疗策略,v.1. 2010 NCCN,无del(17p) CLL治疗策略,(按先后顺序选择治疗方案),v.1. 2010 NCCN,虚弱患者，严重合并症（不能耐受嘌呤类似物）瘤可宁泼尼松美罗华（单用）,冲击剂量皮质类固醇, ,瘤可宁泼尼松 苯达莫司汀 烷化剂为基础的化疗CVP（环磷酰胺+长春新碱+泼尼松） 美罗华(RTX) 阿仑单抗 美罗华(RTX) 氟达拉滨美罗华(RTX),年龄70岁或超过70岁但无严重合并症 化学免疫治疗（优先） FCR（氟达拉滨，环磷酰胺，美罗华） FR（氟达拉滨，美罗华） PCR（喷司他叮，环磷酰胺，美
21、罗华） 单药治疗, ,苯达莫司汀（Bendamustine） 瘤可然泼尼松 氟达拉滨,阿仑单抗,无del(17p) CLL的一线治疗策略(按先后顺序选择治疗方案)年龄70岁,v.1. 2010 NCCN,del(17p) CLL的一线治疗策略,(按先后顺序选择治疗方案),v.1. 2010 NCCN,FCR（氟达拉滨，环磷酰胺，美罗华）,FR（氟达拉滨，美罗华）,HDMP+R（大剂量甲基泼尼松+美罗华）,CFAR（FCR+阿仑单抗）,苯达莫司汀（Bendamustine）,HDMP+美罗华(RTX),无del(17p) 难治/复发CLL的治疗(按先后顺序选择治疗方案)长期反应3年 重复一线治疗
22、 短期反应2年，年龄70岁化学免疫治疗减量FCR减量PCR苯达莫司汀美罗华(RTX)HDMP+美罗华(RTX)瘤可宁泼尼松Ofatumumab剂量密集美罗华(RTX)短期反应2年，年龄70岁或超过70岁但无严重合并症化学免疫治疗FCR（氟达拉滨，环磷酰胺，美罗华）PCR（喷司他叮，环磷酰胺，美罗华）苯达莫司汀美罗华(RTX)氟达拉滨+阿仑单抗CHOP+美罗华(RTX)HyperCVAD+美罗华(RTX)EPOCH+美罗华(RTX)OFAROfatumumab阿仑单抗+美罗华(RTX),v.1. 2010 NCCN,del(17p) 难治/复发CLL的治疗策略,(按先后顺序选择治疗方案),v.1
23、. 2010 NCCN,CHOP+美罗华（RTX）,CFAR（CTX、氟达拉滨、阿仑单抗、RTX）HyperCVAD+美罗华（RTX）OFAR,Ofatumumab,阿仑单抗+美罗华（RTX）大剂量地塞米松,苯达莫司汀（Bendamustine）,一线、二线治疗建议,Foon KA,Hallek MJ. Leukemia,2010,24:500,Gribben JG. Blood,2010,115:187,How I treat CLLDiagnosis,SymptomaticGood performance status?YesP53del/mutation?,YesAlemtuzumabR
24、IC allo-SCT,NoClinical trialor R-FC,AsymptomaticWatch and waitNoChlorambucil orclinical trail,How I treat AIHA in CLLsymptomatic CLL?,YesR-Fc,Rituximab 375,mg/m2 weekly x 4,No,Add CSA,5 mg/kg/day,Maintain dose,and taper at 3 m,No responseSplenectomyNo responseR-Fc or AlemtuzumabGribben JG. Blood,2010,115:187,No,NoPrednisone 1 mg/kg/dayResponseYes,谢 谢 大 家,END,
