1、糖尿病药物治疗的策略,2型糖尿病是全球性健康问题 全球每年有300万人死于糖尿病 预计2025年糖尿病患者将增加大约70% UKPDS研究证实,强化血糖控制可使新诊断T2DM患者所有相关终点事件下降12% 微血管并发症危险下降25% 心肌梗死及猝死危险也下降16% 平均HbA1c每下降1% 糖尿病相关并发症危险相应下降21% 肯定了血糖控制对各种并发症预防的重要意义,糖尿病的分型,临床阶段 正常血糖正常糖耐量阶段 高血糖阶段 糖调节受损 糖尿病,1型糖尿病（胰岛B细胞破坏,常导致胰岛素绝对 缺乏）A、自身免疫性（急发型、缓发型）B、特发性2型糖尿病（胰岛素抵抗，胰岛素分泌不足）特异性糖尿病妊娠
2、糖尿病,糖尿病分型（WHO，1999）,糖尿病的诊断标准（WHO, 1999）,1. 糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平11.1mmol/l(200mg/dl)或 2. 空腹血浆葡萄糖(FPG)水平7.0mmol/l(126mg/dl)或 3. 口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中，2hPG水平11.1mmol/l(200mg/dl) 儿童的糖尿病诊断标准与成人一致,诊断标准解释,糖尿病诊断是依据空腹、任意时间或OGTT中2小时血糖值 空腹指至少8小时内无任何热量摄入 任意时间指一日内任何时间，无论上次进餐时间及食物摄入量 OGTT是指以75克无水葡萄糖为负荷量，溶于水内口服 (如用1分子结晶水葡
3、萄糖，则为82.5克),2型糖尿病的发病机制,B细胞 胰岛素分泌障碍外周 胰岛素抵抗饮食运动B细胞缺陷 胰岛素抵抗,轻度高血糖,2型糖尿病,基因,环境,Natural History of type 2 diabetes and treatment strategy rational treatment,Increase insulin&Increase insulin sensitivity,64%的2型糖尿病患者未达到ADA建议的 HbA1C7%的治疗目标*1-Diabetes Care, 2004,2005年国际糖尿病联盟(IDF),首次发表了治疗2型糖尿病的全球性指南 以近5年发表的循
4、证医学证据为基础,充分考虑了治疗方案的成本-效益比和不同国家的卫生资源状况,因此是第一个适用于“全球”的指南 该指南将治疗方案分为三个不同层次，即： 基本治疗(Minimal Care) 标准治疗(Standard Care) 高级治疗(Comprehensive Care),应将HbA1c降至6.5%以下 生活方式调整只能使很少一部分病人在诊断糖尿病后很有限时间内将血糖控制在安全的靶目标,因此 选用口服降糖药和胰岛素治疗是必需的 二甲双胍和磺脲类降糖药是基本用药,并且磺脲类是非超重患者的一线用药。 若用药依从性存在问题,应考虑选用每日服用一次的磺脲药; 一些胰岛素敏感的患者可选用速效胰岛素促
5、分泌剂,糖化血红蛋白,糖化血红蛋白A1c(HbA1c)是评价血糖控制方案的金标准 血糖控制未达到目标或治疗方案调整后，糖尿病患者应每3个月检查一次HbA1c 血糖控制达到目标的糖尿病患者应每年至少检查2次HbA1c,糖尿病治疗的原则和代谢控制的目标,纠正糖尿病患者不良的生活方式和代谢紊乱以防止急性并发症的发生和减小慢性并发症的风险 提高糖尿病患者的生活质量和保持患者良好的感觉是糖尿病治疗目标中不可缺少的成分 考虑到患者个体化的要求并不可忽略患者的家庭和心理因素 综合性的治疗 饮食控制、运动、血糖监测、糖尿病自我管理教育和药物治疗 降糖、降压、调脂、改变不良生活习惯,饮食治疗的目标和原则,控制体
6、重在正常范围内, 保证青少年的生长发育 单独或配合药物治疗来获得理想的代谢控制（血糖、血脂、血压) 饮食治疗应尽可能做到个体化 热量分配：2530脂肪、5565碳水化合物、15%蛋白质 限制饮酒，特别是肥胖、高血压和/或高甘油三酯血症的病人,饮食治疗的目标和原则,食盐限量在6克/天以内，尤其是高血压病人 妊娠的糖尿病患者应注意叶酸的补充以防止新生儿缺陷 钙的摄入量应保证10001500mg/天以减少发生骨质疏松的危险性,运动治疗,运动的益处 加强心血管系统的功能和整体感觉 改善胰岛素的敏感性 改善血压和血脂 运动治疗的原则 适量、经常性和个体化 保持健康为目的的体力活动 每天至少30分钟中等强
7、度的活动，如慢跑、快走、骑自行车、游泳等,运动的安全性,运动与血糖变化 所有接受胰岛素和促胰岛素分泌剂治疗的糖尿病患者均应了解运动对血糖的急性影响 中等强度的运动可在运动中和运动后降低血糖的水平，增加发生低血糖的危险性 注意根据运动前后血糖的变化调整胰岛素和促胰岛素分泌剂的剂量和在运动前和运动中增加碳水化合物的摄入量,磺脲类降糖药物,磺脲类药物是促胰岛素分泌剂 在临床应用已有50余年 目前全球大约有2千万2型糖尿病患者应用磺脲类降糖药 此类药物通过关闭细胞膜上的通道促进基础胰岛素和葡萄糖刺激的胰岛素分泌,磺脲类药物可以使空腹血糖下降5080 Hba1c下降1.02.5 对临床上新诊断的糖尿病患
8、者血糖降低十分有效 10年以上的2型糖尿病患者疗效相对较差,发现磺脲类药物,60年前的法国 1942年，医学院，评估磺胺类药物2254 化合物在伤寒病治疗中的作用 是1941年由和合成，当时发现它对伤寒杆菌有轻度的抑制作用 用药后却发现一些患者出现不明原因死亡 通过研究，J及其同事终于发现死亡原因是2254 有降低血糖的作用 1942年6月，A 通过实验证实了这种“副作用”，并进一步深入研究了磺脲类药物降低血糖的机制,各种磺脲类药物主要是通过关闭细胞膜上 Katp通道来增加内源性胰岛素分泌 决定各种磺脲类药物不同临床效果的因素包括： 与 Katp通道SUR亚单位结合的亲和力和动力学 口服给药后
9、的生物利用度、血浆水平达峰时间、血浆半衰期12 代谢机制和代谢产物活性 排泄途径 不良反应 胰腺外作用,磺脲类药物通过作用于胰岛细胞膜上ATP依赖性 K通道来刺激胰岛素的释放 通过葡萄糖转运蛋白2（GLUT2）将葡萄糖从细胞外转运到胰腺细胞内，在葡萄糖激酶的作用下，转变为G6PD G6PD在代谢过程中产生的ATP使K通道关闭，致使细胞膜去极化 从而使电压依赖性的Ca通道开放，使细胞外的钙离子进入细胞内 促进胰岛素分泌颗粒和细胞膜融合，触发了胰岛素的分泌,磺脲类,作用机制：促胰岛素分泌剂:包括磺脲类药物和格列奈类药物。刺激胰岛细胞分泌胰岛素，增加体内胰岛素的水平刺激胰岛B细胞分泌胰岛素有赖于30
10、%以上的功能B细胞 适应证：1. 饮食运动不能使血糖控制2. 肥胖DM. 应用二甲双胍作用不满意3. 与胰岛素合用,常用制剂,第一代：甲苯磺丁脲（tolbutamide, D860）氯磺丙脲（chlorpropamide） 第二代：格列苯脲（glibenclamide, 优降糖）格列齐特（gliclazide, 达美康）格列吡嗪（glipizide, 美吡达、控释片称瑞易宁）格列喹酮（gliquidone, 糖适平）第三代： 格列美脲（glimepiride, 亚莫力）,磺脲类药物,2004年我国发表了磺脲药使用的专家共识,可作为非肥胖2型糖尿病一线用药 老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短
11、效类,如格列吡嗪、格列喹酮 轻-中度肾功能不全患者可选用格列喹酮 病程较长,空腹血糖较高的2型糖尿病可选用中-长效类药物。,亚莫利： 格列美脲（Amaryl，商品名：亚莫利，安万特医药公司生产） 第三代磺脲类降糖药的双重作用机制 既有刺激胰岛细胞分泌胰岛素的作用又有不依赖胰岛素的降糖作用，即拟胰岛素的作用。另外，还有胰岛素增敏作用,有临床症状的2型糖尿病第一阶段磺脲类药物单药治疗可以有效降低血糖和改善 Hba1c 2型糖尿病第二阶段剩余的细胞胰岛素储备严重受损，可释放的胰岛素已不足以控制血糖，此时磺脲类药物需要与其他类型的降糖药合用才可达满意疗效 2型糖尿病的第三阶段胰腺细胞胰岛素分泌储备非常
12、差，在这一阶段磺脲类是无效的降糖药物,磺脲类药物的用法,单药治疗 对于血糖轻度或中度升高的患者 （空腹血糖 ，） 应尝试周的生活方式干预,联合治疗,联合应用胰岛素增敏剂或睡前使用胰岛素治疗,禁忌证,细胞功能显著降低或丧失 其他情况 妊娠 大手术 严重感染、应激或外伤 对磺脲类药物或类似化合物（如磺胺类药物） 有严重不良反应史（不包括瑞格列奈） 易发生严重低血糖的疾病如严重肝脏和肾脏疾病,限制磺脲类在型糖尿病治疗中的应用的因素,低血糖发生在型糖尿病患者的早期阶段 失效发生在型糖尿病患者的晚期阶段，此时细胞胰岛素分泌功能显著降低,低血糖,患者个体的细胞胰岛素分泌能力 不同磺脲类药物引起的胰岛素分泌
13、反应的进程 磺脲类药物的作用对葡萄糖的依赖程度 磺脲类药物作用的生物半衰期,主要危险因素,高龄（年龄岁） 伴有心血管疾病或肾脏疾病 营养情况较差 不规律的饮食习惯如断顿 合并使用易引起低血糖的药物等,必须从小剂量开始使用磺脲类药物 剂量增加应谨慎 易产生低血糖的患者应该使用短效药物 避免使用长效药物,随时间发生的磺脲类药物疗效降低,以前称为“磺脲类药物继发性失效” 现在更多称为“磺脲类药物作用不充分”。许多临床医生将这种药物活性的丧失归因于磺脲类药物耗竭了细胞,UKPDs的研究者对细胞功能进行纵向评价，发现 在单纯饮食治疗组、二甲双胍治疗组、磺脲类药物治疗组中 型糖尿病患者的细胞功能以同样的速
14、率衰减。这项发现提示，细胞功能的衰减与治疗药物无关,细胞分泌的淀粉样物质增多 葡萄糖毒性 在细胞功能的衰减过程中可能起着一定的作用,一些研究数据支持 高浓度的磺脲类药物 或者磺脲类药物持续刺激细胞 可能减弱细胞Katp通道对于磺脲类药物的反应（脱敏作用） 体内外的研究表明 长时间给予磺脲类药物抑制了磺脲类药物对胰岛素分泌的快速刺激作 用,竞争性抑制磺脲类药物的代谢例如：酒精、H2阻滞剂、抗凝药； 抑制磺脲类药物的尿路排泄例如：丙磺舒、别嘌呤醇； 联合应用易引起低血糖的药物例如：酒精、阿司匹林；内源性反调节激素拮抗剂例如：阻滞剂、交感神经阻滞剂,使血糖控制不良,提高磺脲类药物的代谢例如：巴比妥类
15、、利福平； 拮抗磺脲类药物作用例如：阻滞剂；抑制胰岛素分泌或作用例如：噻嗪类利尿剂、袢利尿剂、 阻滞剂、皮质类固醇、雌激素、苯妥英钠,磺脲类药物与其他药物的相互作用,增加低血糖危险 在白蛋白结合部位置换磺脲类药物，如：阿司匹林、贝特类、甲氧苄 胺嘧啶；,双胍类,作用机制： 主要抑制肝脏葡萄糖的产生，还可能有延缓肠道吸收葡萄糖和增强胰岛素敏感性的作用通过肝细胞膜G蛋白恢复胰岛素对腺苷酸环化酶的抑制能力，减少肝糖异生及肝糖输出促进无氧糖酵解增加肌肉等外周组织对葡萄糖的摄取和利用抑制或延缓葡萄糖在肠道的吸收,适应证,1. 超重或肥胖2型糖尿病2. SU治疗效果不佳者3. 胰岛素治疗的患者4. 原发性
16、肥胖症，尤其伴多囊卵巢综合征的女性肥胖者,常用药物,苯乙双胍（penformin, 降糖灵） 二甲双胍（Metformin, 田福明） 格华止 副作用： 胃肠道反应过敏反应乳酸性酸中毒,适应证：1. 2型DM2. 用胰岛素治疗的1型或2型DM 禁忌证：1. 药物过敏2. 肠道疾病3. 肝硬化4. 妊娠、哺乳5. 合并感染、创伤、酮症酸中毒,葡萄糖苷酶抑制剂,作用机制：在小肠粘膜刷状缘竞争性抑制葡萄糖随粉酶蔗糖酶，麦芽糖酶，延缓葡萄糖和果糖吸收，降低餐后高血糖,制剂,阿卡波糖（acarbose, 拜糖平）伏格列波糖（vokibose, 倍欣）米格列醇（migkitok） 进餐时嚼服副作用：腹胀、
17、排气增加、腹痛、腹泻,4）胰岛素增敏剂,增加外周组织清除葡萄糖能力， 降低肝糖的输出 增加糖负荷时的肝糖摄取 从而改善糖代谢,噻唑烷二酮类,作用机制：增强胰岛素在外周组织的敏感性减轻胰岛素抵抗，为胰岛素增敏剂药物进入靶细胞后与核受体结合激活过氧化物酶体增殖因子受体（PPARr）PPARRr为核转录因子，可调控多种影响糖、脂代谢基因的转录，使胰岛素作用放大,适应,2型DM 尤其存在胰岛素抵抗 可与SU胰岛素双胍类苯甲酸衍生物合用,降糖作用通过增强胰岛素的效应增敏机制与核受体过氧化物酶增殖活化受体（PPAR）关系密切可能是与PPAR相结合，从转录水平上增强胰岛素的作用,制剂：罗格列酮（rosigl
18、itazone)环格列酮（ciglitazone)吡格列酮（pioglitazone)副作用：头痛、头晕、乏力恶心、腹泻肝功能异常,苯甲酸衍生物,5) 作用机制：通过关闭B细胞膜上的钾通道造成钙离子内流，细胞内钙离子浓度，从而刺激胰岛素分泌与磺酰脲类药物作用的受体位点不同，药物不进入B细胞，不抑制蛋白合成或不直接引起胰岛素的胞吐作用,瑞格列奈( Repaglinide, 诺和龙 ) 服用方法是进餐时服用 不进餐不服用 “餐时血糖调节剂” 可减少因误餐推迟而导致的低血糖,选择降糖药物应注意的事项,肥胖、副作用、过敏反应、年龄及其他的健康状况如肾病、肝病可影响药物选择 联合用药宜采用不同作用机制的
19、降糖药物 口服降糖药物联合治疗后仍不能有效地控制高血糖，应采用胰岛素与降糖药的联合治疗或单独胰岛素治疗,选择降糖药物应注意的事项,三种降糖药物之间的联合应用的安全性和花费-效益比尚有待评估 严重高血糖的患者应首先采用胰岛素降低血糖，减少发生糖尿病急性并发症的危险性。待血糖得到控制后，可根据病情重新制定治疗方案,目前达标的障碍在哪? 如何克服?,主要障碍,不恰当的饮食及运动 缺乏对新的治疗药物的了解 治疗手段相对保守 担心药物副作用 病人治疗顺应性差（擅自停药等） 基层保健系统不完善,小 结,血糖控制对防治糖尿病至关重要，但必须真正达标 目前的血糖控制状态与ADA, IDF所设定的治疗目标仍有很大差距 要真正做到理论与实际的一致，必须强调 针对病因治疗 早期治疗 联合治疗 个体化治疗,谢谢,
