1、糖尿病的口服降糖药物治疗,20,10,0,10,20,30,2 型糖尿病的自然病程,Adapted from International Diabetes Center (IDC). Minneapolis, Minnesota.,糖尿病病程,相对 细胞功能,血浆葡萄糖,胰岛素抵抗,胰岛素分泌,126 mg/dL,空腹,餐后,3,糖尿病的危害,HbA1C对糖尿病并发症的影响,糖尿病并发症/每1000患者-年,平均HbA1c,0,20,40,60,80,100,120,140,5,6,7,8,9,10,11,35.9,48.7,65.5,74.5,103.2,124.9,UKPDS 35. BM
2、J 2000; 321: 405-12,UKPDS: BMJ:321:405-412,英国前瞻性糖尿病研究 血糖与并发症观察性研究结论,糖尿病治疗的五架马车,饮食控制 运动 药物：口服药胰岛素 教育 自我检测,第二步,第三步,第一步,生活方式干预+二甲双胍,胰岛素强化+二甲双胍+/-格列酮类,HbA1c7%,HbA1c7%,HbA1c7%,HbA1c7%,HbA1c7%,HbA1c7%,加基础胰岛素 最有效,加基础胰岛素或胰岛素强化,EASD/ADA 最新专家共识,IDF指南：口服降糖药-标准保健,OA4加用格列酮类：二甲双胍或 磺脲类药物基础上加用，或在二甲双胍联合磺脲类药物的基础上加用(格
3、列酮类在心衰及可能发生明显水肿禁忌) OA5加用葡萄糖苷酶抑制剂 有助进一步降糖 OA6逐步增加药物剂量及联合其它口服药，直到血糖达到控制目标,当饮食运动等方式干预失败,OA1,HbA1c 6.5%,正常体重的 2型糖尿病患者,肥胖的2型糖尿病患者 无肾功能损伤,有肾损害eGFR60ml/min/1.73m2 或二甲双胍不能耐受时,仍控制不佳 HbA1c 6.5%,首先开始二甲双胍治疗递增剂量 需要时加磺脲,加用磺脲类药物治疗,开始磺脲类药物及/或二甲双胍治疗,一天一次磺脲类药物以改善依从性 或采用格列奈类以适应生活方式的灵活性,OA3,OA2,开始或调整OAD时每2-6月监测反应,IDF 2
4、005,根据患者体重选择治疗方案,超重、肥胖患者,饮食、运动、控制体重 + 二甲双胍,加用以下药物中的一种或多种： 噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、-糖苷酶抑制剂,加用胰岛素,正常体重患者,饮食、运动、控制体重 + 加用以下药物中的一种或多种： 二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、-糖苷酶抑制剂,3个月血糖未达标,2007年新版中国指南口服降糖药治疗流程,3个月血糖未达标,3个月血糖未达标,口服药物分类,胰岛素促泌剂 磺脲类 格列奈类 胰岛素增效剂 双胍类 噻唑烷酮类 胃肠道血糖调节剂 -糖苷酶抑制剂 GLP-1R兴奋剂和DPP-4抑制剂,Glucose (G),Adipose tiss
5、ue,Gut,Stomach,Liver,Sulphonylureas and meglitinides,Thiazolidinediones,Biguanides,Muscle,Pancreas,Insulin,Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1): S3240; Nattrass M , Bailey CJ. Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 1999; 13: 30929.,a-glucosidase inhibitors GLP-1R
6、agonists DPP-4 inhibitor,口服抗糖尿病药物作用位点,磺脲类药物的作用机制 (一),刺 激 胰 岛 素 分 泌,降 低 肝 糖 生 成,肝 脏,血 糖 控 制,增 加 葡 萄 糖 摄 取,肌 肉,胰 腺,ADA. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA; American Diabetes Association; 1994,磺脲类药物的作用机制 (二),磺脲类药物种类及特点,剂量 半衰期 作用持续 最大剂量 代谢产物(mg) (小时) 时
7、间(小时) (mg)第一代 甲磺丁脲 500 4-5 6-10 3000 弱活性氯磺丙脲 100 36 24-72 500 强活性第二代格列吡嗪 5 2-4 16-24 30 无活性格列本脲 2.5 10-16 16-24 15 中度活性格列齐特 80 10-12 24 320 无活性格列喹酮 30 1-2 8 180 无活性,几种常用磺脲类降糖药的特点,格列本脲（优降糖）：降糖作用强；半衰期长（10小时）易发生低血糖反应 格列吡嗪（美吡哒）：半衰期短（4小时）老年人使用安全；降餐后血糖效果好格列吡嗪控释片（瑞易宁） 格列齐特（达美康）：抑制血小板聚集，改善血管并发症 格列喹酮（糖适平）：肝胆
8、排泄合并糖尿病肾病适用； 肝胆疾患慎用。,新型（第三代）磺脲类降糖药 格列美脲,作用机制与磺脲类降糖药相同 与磺脲类受体65KDa亚单位结合 与受体结合分离速度快，亲和力低，作用时间短 降糖作用持久，每日给药一次能良好控制24小时血糖,磺脲类降糖药临床应用,适应症：单纯饮食不能控制的2型糖尿病病人禁忌症： 1型及胰岛功能不全者禁用 肝肾功能异常禁用 磺胺类药物过敏者慎用 服用方法 ：餐前30分钟服用，每日13次,磺脲类药物的不良反应,低血糖：最常见、严重 消化道不适：1-3 皮肤及血液学反应： 0.1 体重增加,空腹血糖下降60-70 mg/dl HbA1下降 1.5 - 2% 单药控制率达2
9、5 30%,磺脲类疗效,NEJM 33:541, 1995; AJM 103:491, 1997,餐时血糖调节剂,作用特点促进胰岛素分泌，作用快而短暂（24小时内）快速降低餐后血糖药物： 苯甲酸衍生物（瑞格列奈， Repaglinide）D-苯丙氨酸的衍生物（那格列奈， Nateglinide）,诺和龙独特结构带来高亲和力,Diabetes 47:345351, 1998; J.F.,*不同促泌剂与SUR结合位点不同，有些结合2个位点， 2个位点有2个Kd值。 *诺和龙单一结合位点，高亲和力,促泌剂,诺和龙,格列美脲*,格列吡嗪,格列苯脲,格列齐特,Kd(nM),0.40.09,6.10.03
10、 173,0.1-1 100-400,25 550,600,格列本脲 格列美脲,D860 格列齐特 那格列奈 醋磺环已脲 妥拉磺脲 格列吡脲 氯磺丙脲 米格列奈,瑞格列奈,细胞上的 磺脲受体,SUR1/ Kir6.2,中华内分泌代谢杂志2005年6月第21卷第3期206-210页,诺和龙改善早相分泌缺陷,诺和龙 与二代磺脲比较,有禁忌,去除此禁忌症,肾功能不全,2-320mg/d,0.5-4mg ac,剂量,较多,小,餐后血糖波动,发生率较高,严重低血糖罕见/比磺脲类低,低血糖,餐时服用 方便灵活,改善早相,不能改善早相,血糖控制,全面,部分降FPG为主，部分降PPG为主,体重增加,不影响,2
11、5kg,每日1-2次,给药方式,诺和龙,第二代磺脲类药物,符合生理性促泌,1 Inzucchi SE. JAMA 2002;287:36072.,餐时血糖调节剂临床应用,适应症：2型糖尿病 禁用于1型糖尿病和胰岛素缺乏者 服用方法： 餐时服用 肝肾功能异常者慎用 副作用：低血糖、胃肠道反应,基线 = 1 周,胰岛素 AUC从基线的变化 (012 小时) p0.05 格列本脲及那格列奈与安慰剂比较 p0.05 格列本脲和那格列奈比较,300 250 200 150 100 50 0 50,胰岛素 (pmol/L),时间 (小时),0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12,那格列奈
12、 120 mg (n=51),格列本脲10 mg (n=50),Hollander PA et al. Diabetes 2000;49(Suppl 1):449-P (Study B355),双盲，安慰剂对照，平行分组，152名2型糖尿病患者，共治疗8周,安慰剂 (n=51),唐力调节胰岛素分泌模式的作用,双胍类降糖药,作用机制 主要抑制肝异生和糖元分解，减少肝糖输出 增加葡萄糖无氧代谢 抑制碳水化合物在肠道吸收 增加周围组织对胰岛素敏感性 弱的调脂效应,双 胍 类 药 物 作 用 机 制,胰 岛 素 分 泌 减 少,减 少 肝 糖 输 出,肝 脏,控 制 血 糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉
13、,胰 腺,American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA: American Diabetes Association: 1994,双胍类降糖药临床应用,适应症 肥胖的2型糖尿病 与磺脲类降糖药合用，改善继发失效 与胰岛素合用，减少胰岛素用量使用方法 起始剂量500mg b.i.d , 每2周增加500mg/天 随餐服用 使用前检查肾功能,双胍类药物的副作用,胃肠道反应：主要表现为腹痛、腹泻 发生在服药早期，
14、轻度、短暂、可自行消失 与食物同服或饭后服用可减轻乳酸酸中毒 发生率极低 , 仅为 0.03/年 多发生在有肾功能损害的患者中 当排除有禁忌征的病人时，发生率接近于零,双胍类降糖药禁忌症,肾功能不全Scr1.4mg/dl 严重心功能衰竭 肝功能损害或酗酒者 缺氧性疾病 静脉使用造影剂当天,二甲双胍单药疗效,空腹血糖下降 59-78mg/dl餐后血糖下降 83mg/dlHbA1C下降 1.5-2%,Adapted from Defronzo,HbA1c (%),Garber AJ, Duncan TG, Goodman AM, et al, Am J Med 1997; 103(6): 491-
15、497,20 10 0 -.25 -.5 -.75 -1 -1.25 -1.5 -1.75 -2,500mg 1,000mg 1,500mg 2,000mg(n=73) (n=73) (n=76) (n=73),在每日剂量 500-2000mg范围内呈剂量-疗效依赖性 ，即剂量越大，降糖疗效越好 当每日剂量 2000mg时显现最佳疗效，降低 HbA1c 2% 不良反应发生率不随剂量的增加而增加,二甲双胍剂量与降糖水平的关系,胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类）,作用机制1. 刺激细胞核过氧化物酶增殖激活受体（PPAR- ）脂肪组织 胰腺 2. 降血脂，改善胰岛素抵抗 药物罗格列酮、吡格列酮,噻唑烷二酮
16、类降糖药适应症,单独应用 与磺脲类降糖药合用 与双胍类降糖药合用 与磺脲类和双胍类降糖药合用（三联） 大剂量应用胰岛素者，减少胰岛素用量,噻唑烷二酮类临床应用,起始剂量：Avandia （文迪雅）4mg/天，Actins （艾汀）30mg/天 4周显效，8-12周达到最大疗效 8-12周后增加剂量（肝功能检查正常） 最大剂量：Avandia 8mg/天，Actins 45mg/天 定期检查肝功能 监测血红蛋白、体重和水肿,噻唑烷二酮类单药疗效,空腹血糖下降40-50mg/dlHbA1C下降1.0-1.5%（需8-12周才能达到最大疗效）,胰岛素敏感性,罗格列酮,格列本脲,二甲双胍,时间（年）,
17、罗格列酮 vs 二甲双胍 12.6%, P0.001 罗格列酮 vs 格列本脲 41.2%, P0.001,细胞功能,罗格列酮,格列本脲,二甲双胍,时间（年）,罗格列酮 vs 二甲双胍 5.8%, P=0.003 罗格列酮 vs 格列本脲 -0.8%, P=0.67,TZD的不良反应水钠潴留,机制不明,血管扩张,直接血管活性效应,毛细血管内皮细胞通透性,可能原因1,1.Diabetes Care 2006; 29:581587. 2. Eur Heart J 2007;28:88-136. 3. Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.,水肿和体重增
18、加 加重心衰风险,水肿患者慎用 心衰NYHA分级和级密切监测 有心衰危险的患者密切监测 心功能NYHA、级心衰禁用2 心衰及其他心血管疾病慎用3,水钠潴留,罗格列酮心血管禁忌,Eur Heart J 2007;28:88-136.Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.,心功能NYHA3、4级心衰禁用1,2007年ESC/EASD糖尿病指南,心衰及其他心血管疾病慎用2,2007年ADA糖尿病指南,葡萄糖酐酶抑制剂,作用机制抑制小肠上皮细胞刷状缘上的葡萄糖酐酶抑制或减少饮食中碳水化合物吸收 药物阿卡波糖（拜糖平）：不溶性来格列醇（倍欣）：水溶性,a-糖
19、苷酶抑制剂的作用机理,正常糖吸收的模式,糖吸收延迟的模式,十二指肠,空肠,回肠,大肠,十二指肠,空肠,回肠,大肠,快速的消化吸收,缓慢的消化吸收,糖,糖,饭后血糖不升得过高 且不残留糖质而完全吸收,血 糖,血 糖,饭后急骤 的血糖升高,时间,时间,糖,a-糖苷酶抑制剂的作用机理,糖吸收障碍的模式,十二指肠,空肠,回肠,大肠,未吸收的糖,糖,由于肠内细菌的分解,产生二氧化碳(CO2)气体 产生氧气(02) 产生有机酸PH降低,渗透压增高水份贮留,排气、腹部鼓胀、腹泻,时间,拜唐苹控制血糖，具有“消峰去谷”作用,Eur J Clin Invest. 1994; 24 Suppl 3: 40-44.
20、,适应症 2型糖尿病，可与其它降糖药合用 使用方法：50-100mg t.i.d ,餐时服用 副作用： 胃肠道反应：腹胀、排气 偶见转氨酶升高,a-糖苷酶抑制剂临床应用,阿卡波糖单药疗效,空腹血糖下降20-35mg/dlHbA1C下降0.6-1.0%,拜唐苹可与任何其它降糖药联合应用,Sheehan MT.et al. Clinical Medicine 1(3): 189-200,口服降糖药降低HbA1c能力的综合评估,糖尿病口服药新进展,Incretins (肠促胰岛素) 是肠道内分泌细胞摄食后反应性分泌的激素，参与血糖的正常调节 GLP-1 和 GIP 是两种最主要的 incretins
21、 GLP-1（ glucagon-like peptide-1） GIP（glucose-dependent insulinoptropic polypeptide） Incretins 通过多种作用影响葡萄糖的动态平衡 糖尿病动物模型中证实 GLP-1 和 GIP 均可增加胰岛 -细胞数量。,GLP-1 的血糖调节作用,Promotes satiety and reduces appetite,Beta cells: Enhances glucose-dependent insulin secretion,Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest.
22、 1998;101:515-520.; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.,Liver: Glucagon reduces hepatic glucose output,Alpha cells: Postprandial glucagon secretion,St
23、omach: Helps regulate gastric emptying,GLP-1 的生物学作用,在哺乳动物中, GLP-1 来源于小肠黏膜L 细胞中的胰高血糖素原肽,它作用于胰岛细胞上的GLP-1受体引起促胰岛素分泌。 GLP-1通过广泛存在的二肽基肽酶-IV（dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV）快速广泛的降解。GLP-1 在DPP- 的作用下可被迅速降解(半衰期 2min) 虽然皮下注射GLP-1 可降低血糖水平,但需要持续注射 GLP-1类似物或DPP-IV抑制剂,Exenatide（礼来）,从毒蜥蜴的唾液腺中提取的。人工合成的Exendin-4 有53
24、%的氨基酸序列与哺乳动物GLP-1 重叠。含39个氨基酸, 和GLP-1受体有高亲和力,第二位氨基酸由甘氨酸替代丙氨酸 Exenatide 可耐受DPP- 的降解,比GLP-1有更长的血浆半衰期 皮下注射,每日两次（早晚餐前1小时内） 长效Exenatide，每周一次,Liraglutide（诺和）,GLP-1 类似物：GLP-1与脂肪酸共价结合形成的衍生物 不被DPP-IV降解，半衰期延长 皮下注射，每日一次,DPP- 抑制剂,DPP- 不仅存在于血浆中,还存在于肾脏、小肠、胆管和胰腺的上皮细胞,血管的内皮细胞,皮肤、关节液、乳腺的成纤维细胞 DPP- 抑制剂能够抑制包括GLP-1 在内的多
25、种活性肽的降解,因此延长了它们的作用时间(t1/2 ) 。 动物实验证明DPP-抑制剂可以抑制DPP- 活性达90 % ,延长了外源性GLP-1的t1/2 ,增加了外源性GLP-1 的血浆浓度。,LAF237（ Vildagliptin维格列汀）,目前临床研制的最好的DPP-抑制剂。临床试验证明, 给早期阶段的糖尿病患者餐前30min 口服LAF237 100mg ,1 次/d ,治疗4 周,内源性DPP- 活性被抑制可达12h ,餐后血糖漂移受到抑制,空腹血糖减低,基础的和餐后的GLP-1 浓度升高,基础的和餐后的胰高血糖素水平降低,胰岛素敏感性增加,而胰岛素浓度没有变化。 鼻咽炎和轻微的头疼是最常见的不良反应,同时进行饮食控制的患者未见低血糖的发生。,目前，临床期以上的二肽基肽酶（DDPIV）抑制剂药物列表如下： 表1 期临床研究以后阶段的二肽基肽酶（DDPIV）抑制剂,数据来源：Pharmaproject数据库，截至2006年8月,谢谢！,
