1、刻不容缓 威力非凡,强效、广谱治疗ICU患者严重深部真菌感染,内容提要,刻不容缓 非白色念珠菌与曲霉在ICU的发病率显著增加 不同类型的患者可能感染非白色念珠菌或曲霉 运用多种手段早期诊断侵袭性真菌感染 早期经验性强效抗真菌治疗 威力非凡 正确选择抗真菌药是ICU医生面临的难题 四大优势保证威凡 广谱、强效治疗ICU患者严重深部真菌感染,院内真菌感染发病率逐年上升,Martin GS et al. N Engl J Med 2003;348:1546-54.,150000,1979,1981,1983,1985,1987,1989,1991,1993,1995,1997,1999,2001,5
2、000,10000,15000,25000,75000,225000,革兰阴性菌,革兰阳性菌,真菌,0,年,脓毒血症患者数(例),一项对10,319,418例脓毒血症患者进行的持续22年的回顾性研究结果,念珠菌感染的发病率及死亡率均较高,近20年来，念珠菌血症的发病率升高约487,Ostrosky-Zeichner L et al. Crit Care Med. 2006;34:857-863.,*所有患者(包括其他疾病患者),10/100000*,487,2500,10,20,30,40,1000,5000,0,总体念珠菌血症患者数(例),侵袭性念珠菌病归因死亡率约40-50%,20年前,如
3、 今,ICU患者发生念珠菌感染的比例较内科及外科病房高10倍,Ostrosky-Zeichner L et al. Crit Care Med. 2006;34:857-863.,非白色念珠菌感染发病率显著增加,Bassetti M et al. BMC infect dis. 2006;6:21-27.,近5年来，非白色念珠菌感染的累计构成比达60,40%,23%,15%,9%,13%,白色念珠菌,光滑念珠菌,近平滑念珠菌,热带念珠菌,其它,一项回顾性研究，分析意大利San Martino Genera 医院ICU中自1999年至2003年182例念珠菌血症患者的流行病学。,Bassetti
4、 M et al. BMC infect dis. 2006;6:21-27.,10,20,30,40,0,1999,2000,2001,2002,2003,(年),非白色念珠菌,白色念珠菌,菌株数(株),非白色念珠菌感染比例逐年增加,一项回顾性研究，分析意大利San Martino Genera 医院ICU中自1999年至2003年182例念珠菌血症患者的流行病学。,非白色念珠菌感染发病率显著增加,曲霉感染的发病率及死亡率均较高,曲霉的发病率远高于临床实际所见，相关死亡率高达80%,Meersseman W et al. Am J Respir Crit Care Med .2004;170
5、:621625.,发病率*,尸检检出率*,6.9%,127/1850,27/46,59%,百分率(%),百分率(%),80%,死亡率*,71/89,一项回顾性队列研究，共入选自2000年1月1日至2003年1月1日期间入住ICU的1850例非恶性肿瘤成年患者，目的在于分析曲霉感染在ICU患者中的流行病学。 *1850例入住ICU的非恶性肿瘤患者中，127例经微生物学或组织病理学检测证实曲霉感染；其中89例非血液恶性肿瘤患者中71例死亡；同时对46例死亡患者进行尸检分析。,界定易发生非白色念珠菌/曲霉感染的高危人群，结合ICU常规检测手段，早期获取真菌感染线索，是挽救患者生命的有效手段,侵袭性真
6、菌感染的主要高危因素及人群分类,多部位念珠菌定植,长时间激素治 疗,多器官功能衰竭*,COPD,血液恶性肿瘤患者,广谱抗生素的使用,外科手术,糖尿病,中心静脉插管,Ostrosky-Zeichner L et al. Crit Care Med. 2006;34:857-863. Meersseman W et al. Clin Infect Dis.2007; 45:20516,曲霉感染的高危因素,曲霉/念珠菌感染的高危因素,念珠菌感染的高危因素,真菌感染的高危人群分类,*包括肝，肾，心脏功能衰竭,中性粒细胞缺乏 非中性粒细胞缺乏 疾病分类 COPD 多器官功能衰竭 脓毒血症 治疗方法分类
7、激素治疗 既往使用广谱抗生素 中心静脉插管 腹部外科手术 机械通气 患者状态 血流动力学状态,严重粒细胞缺乏,免疫功能低下的患者,移植患者,入住ICU,多部位念珠菌定植,广谱抗生素的使用,外科手术,糖尿病,中心静脉插管,严重粒细胞减少,免疫功能低下的患者,移植患者,入住ICU,非白色念珠菌及曲霉感染与入住ICU具有较高的相关性,Shorr AF et al. Crit Care Med. 2007;35:1077-1083 Khasawneh F et al. J Crit Care. 2006;21:322-327.,确诊/拟诊侵袭性肺曲霉感染患者，入住ICU的平均时间为11.9天2,入住I
8、CU的真菌感染患者中，约63.2%*(74/117例)的患者感染非白色念珠菌1,*一项自2001年1月至2004年12月进行的回顾性研究，共入选245例患者(至少一次血培养结果显示念珠菌阳性)。其中非白色念珠菌感染(光滑念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌和克柔念珠菌)患者共117例。,发生真菌感染患者基础疾病分类情况1,2,疾病分类 COPD/多器官功能衰竭/脓毒血症与真菌感染具有较高的相关性,1. Vandewoude KH et al. Critical/Care. 2006;10:R31. 2. Vandewoude KH et al. J of Hospi Infect. 2004;56
9、:269276.,急性肾功能衰竭2,急性心脏功能衰竭2,急性呼吸功能衰竭2,16/37,31/37,37/37,*一项自1997年1月至2003年12月，对172例呼吸道样本培养显示曲霉阳性的重症患者进行的回顾性研究，其中29例COPD患者确诊为侵袭性曲霉感染。 患者入选标准基于影像学和微生物学(包括半定量培养和直接支气管肺泡灌洗液检测)的检测结果。 一项自1997年7月至1999年12月进行的回顾性队列研究，其中37例患者确诊/拟诊为侵袭性曲霉感染。,COPD*1,29/172,侵袭性曲霉感染患者(例),念珠菌感染发生率(%),脓毒血症,443/5715,患者状态分类 血流动力学状态是经验抗
10、真菌治疗用药选择时可考虑的因素,血流动力学不稳定时，血源播散性念珠菌病应避免选择氟康唑作为经验性治疗，而应选择其它抗真菌药* 应避免选择氟康唑治疗对唑类耐药的致病菌所引起的感染,*其它抗真菌药，包括两性霉素B，卡泊芬净及伏立康唑,Spellberg BJ et al. Clin Infect Dis. 2006;42:244-51.,Shorr AF et al. Crit Care Med. 2007;35:1077-1083. 2. Khasawneh F et al. J Crit Care.2006;21:322-327.,近期腹部外科手术1,33.8%,93.2%,既往抗生素治疗1.
11、2,机械通气1.2,47.3%,治疗方法分类 既往使用抗生素及中心静脉插管与真菌感染具有较高的相关性,29/29,曲霉感染(n=29),27/29,发生非白色念珠菌/侵袭性曲霉感染患者的人群分布,*一项自2001年1月至2004年12月进行的回顾性研究，共入选245例患者(至少一次血培养结果显示念珠菌阳性)。其中非白色念珠菌感染(光滑念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌和克柔念珠菌)患者共117例。 一项自1998年1月至2004年8月对104例患者进行的回顾性研究，患者入住ICU后经呼吸道痰培养，肺泡灌洗液检测或肺组织微生物学检测分离出曲霉。其中29例患者确诊/拟诊为侵袭性肺曲霉感染。,中心静脉
12、插管1,86.9%,36.5%,激素治疗1.2,15/29,100%,80%,60%,40%,20%,0%,非白色念珠菌感染(n=74)*,百分率(%),30,24,18,12,6,0,患者数(例),组织活检，无菌部位体液真菌培养及血培养是确诊真菌感染的“金标准”。但需要较长时间才能得到结果，并且假阴性率较高 念珠菌：影像学结果无特异性表现，针对高危患者早期抗真菌治疗是挽救更多患者生命的有效手段 曲霉：需综合宿主因素，影像学检查，微生物检测及抗原检测等多种手段早期作出诊断,CT检查 早期CT检查对提高真菌感染治疗满意率具有极大帮助,治疗满意率(),54,31,51/95,30/98,CT结果阳
13、性(有晕轮征或新月征)但无真菌学证据,诊断仅基于真菌学证据,等待实验室真菌培养结果阳性确诊后再进行治疗将使治疗满意率降低23%,Greene R,et al. ECCMID. 2003.,23%,回顾性比较最近一项343例急性肺曲霉病治疗的前瞻性对照研究。,微生物学检测 呼吸道分泌物检测结果有助于早期诊断侵袭性曲霉感染,Vandewoude KH.Crit Care. 2006;10:R31.,BAL：肺泡灌洗液。 一项自1997年1月至2003年12月，对172例呼吸道样本培养显示曲霉阳性的重症患者进行的回顾性研究，83例患者确诊拟诊为侵袭性曲霉感染，其中61例(73.5%)患者经BAL检测
14、。 患者入选标准基于影像学和微生物学(包括半定量培养和直接支气管肺泡灌洗液检测)检测结果。,到目前为止，对高危患者，早期强效抗真菌治疗是改善患者预后，挽救更多患者生命的有效手段,早期抗真菌治疗可极大改善患者预后,11.1,12小时,12-24小时,24-48小时,48小时,一项对念珠菌血流感染患者进行的回顾性研究结果,院内死亡率(),一项自2001年1月至2004年12月对157例念珠菌血流感染患者进行的回顾性队列研究。比较分析开始抗真菌治疗的时间与患者死亡率之间的关系。 *自首次阳性血培养的血采集标本后开始计时。 P=0.169,Morrell M et al. Antimicrob Age
15、nts Chemother. 2005;49:3640-3645.,12小时后平均死亡率为33.1%,早期抗真菌治疗疗效优于抢救性治疗,有效率(),一项对侵袭性曲霉感染患者的开放性、前瞻性、多中心研究结果,n=60,n=56,P=0.02,Denning DW et al. Clin Infect Dis. 2002; 34: 563-571.,一项自1994年至1996年期间，对116例侵袭性曲霉感染患者进行的开放性、非对照、多中心研究，比较使用威凡初始治疗与抢救性治疗急性侵袭性曲霉病的临床有效率。,根据CT结果早期治疗可显著提高有效率,Greene RE. et al. Clin Infe
16、ct Dis. 2007; 44(3):373-9.,治疗12周后有效率,有“晕轮征”,无“晕轮征”,有效率(),P0.05,P0.01,48/77,6/38,一项荟萃总结分析全球235例侵袭性肺曲霉感染患者的胸部CT研究，目的在于评价胸部CT用于提示早期诊断及治疗的意义。,在早期获取高危患者真菌感染的线索后，正确选择和合理使用抗真菌药物是成功挽救患者的关键,抗菌谱单一，毒副作用大的抗真菌药已难以应对目前ICU患者真菌感染的挑战,ICU医生必须面对的难题,ICU患者是侵袭性真菌感染的高危人群往往都存在多器官功能障碍或衰竭，而临床常用的抗真菌药几乎都有肝肾毒性及其它毒副作用在抗真菌治疗过程中，如
17、何正确选择和合理使用抗真菌药物，尽可能的避免或减少器官损害,需及早选择广谱、强效抗真菌药予以治疗选择起效快，组织浓度高的抗真菌药物治疗危重患者，赢取更多治疗时间选择临床疗效最佳、安全，对肝肾毒副作用小，且依从性佳的抗真菌药,威凡广谱强效抗真菌治疗的四大优势,威凡适用于治疗 曲霉及念珠菌所致真菌感染,威凡适应症 治疗侵袭性曲霉病 治疗非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症 治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌) 治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染 主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染,威凡产品说明书,威凡广谱覆盖难治性念珠菌及曲霉,烟曲霉,土曲霉,黄曲
18、霉,组织胞浆菌属,足放线病菌属,白色念珠菌,黑曲霉,光滑念珠菌,热带念珠菌,近平滑念珠菌,克柔念珠菌,曲霉菌属,念珠菌属,新型隐球菌,皮炎芽生菌,粗球孢子菌,镰刀菌属,威凡,两性霉素B脂质体*,伊曲康唑+,卡泊芬净,*在某些资料中，土霉素对两性霉素B的敏感率为25%-38% +在某些资料中，黑曲霉对伊曲康唑的敏感率为36%-45% 参考各产品说明书：汪复 张婴主编。实用抗感染治疗学，第一版，北京人民卫生出版社2004。,威凡的抗菌谱抗菌谱最为广泛,曲霉对威凡保持高度敏感,99%,66-96%,100%,89-95%,100%,n=656,n=51,n=43,n=29,n=24,敏感率*(%),
19、威凡对烟曲霉的抗菌活性高达 99%,数据来源于3项威凡等几种抗真菌药对曲霉及其它丝状真菌的药敏监测结果的总结。监测基于CLSI标准。 *敏感标准基于MIC1g/mL,Scott L J, et al. Drugs. 2007;67(2):269-298.,念珠菌对威凡保持高度敏感,98.6%,81.7%,87.1%,96.8%,83.2%,n=47584,n=8719,n=5643,n=5233,n=1996,敏感率*(%),非白色念珠菌对威凡的敏感率保持80以上,一项2001年至2003年，涉及全球35个国家，115个研究中心，临床分离的75787株念珠菌药敏监测结果。 *测定标准基于CLS
20、I M44-A,Pfaller M A ,et al. J Clin Microbiol.2005;43:5848-5859.,威凡具有强大的组织穿透性,威凡可广泛渗透入机体组织，稳态浓度下的分布容积为4.6 L/kg5,1. Elter T et al. Int J Antimicrob Agents. 2006; 28: 262-265. 2. Hariprasad SM et al. Arch Ophthamol. 2004; 122: 4247. 3. Lutsar I et al. Clin Infect Dis. 2003; 37: 728-732. 4. Capitano B e
21、t al. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: 1878-1880. 5. 威凡产品说明书。,脑组织1 组织浓度=23x血浆浓度,玻璃体2 组织浓度=0.38x血浆浓度,房水2 组织浓度=0.53x血浆浓度,脑脊液3 组织浓度=0.22-1x血浆浓度,肺泡/上皮衬液4 组织浓度=118x血浆浓度,威凡迅速控制真菌感染，快速清除致病菌,威凡真菌清除速率与两性霉素B-氟康唑相当，血培养转阴的平均时间为2天,一项对422例非中性粒细胞减少念珠菌血症患者进行的多中心、随机、对照研究。 用法：威凡(n=248)：初始剂量6mg/kg，Bid，第一天；3mg/kg，
22、Bid，第2-3天；3天后换为口服，200mg，Bid；两性霉素B-氟康唑(n=122)：两性霉素B 0.7-1.0mg/kg/日，治疗至少3天但不超过7天后换用氟康唑口服，400mg/日 疗程：最后一次血培养阳性后至少治疗2周，最长疗程8周；治疗结束后观察12周。,Kullberg BJ et al. Lancet. 2005;366:1435-1442.,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,培养阳性率(%),2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,(天),威凡,两性霉素B-氟康唑,推荐负荷剂量(静脉滴注或口服)后，24小时内威凡血药浓度接近稳态浓
23、度,威凡产品说明书。,静脉和口服两种剂型可相互替换用于具有临床指征的患者,伏立康唑静脉滴注7天后序贯口服给药的平均血浆谷浓度,平均血浆谷浓度(ng/mL),5,7,10,15,用药后的时间(天),静脉3mg/kg序贯口服200mg bid(n=14),静脉4mg/kg序贯口服300mg bid(n=7),静脉5mg/kg序贯口服400mg bid(n=14),Purkins L et al. Antimicrobi agents chemothe. 2002;46:2546-2553,静脉用药*,序贯口服,一项由42位健康男性志愿者参加的随机、双盲、平行、安慰剂对照研究。目的是研究伏立康唑静脉
24、滴注后序贯口服液给药的药代动力学特性。 *由于未用负荷剂量，静脉用药4天后才达稳态浓度。,威凡治疗侵袭性曲霉感染的 有效率显著高于两性霉素B,Herbrecht R, et al. N Engl J Med. 2002;347:408-415.,数据来源于有史以来最大规模随机、对照使用伏立康唑(n=144)和两性霉素B(n=133)，治疗12岁以上患者确诊或拟诊侵袭性曲霉病的研究。这是治疗非中性粒细胞减少患者侵袭性曲霉感染的研究结果。 用法为：伏立康唑首个24小时内6mg/kg q12h，随后4mg/kg q12h，患者接受至少7天静脉给药后序贯口服伏立康唑200mg q12h。对照组：两性霉
25、素B 1.0-1.5mg/kg/日，计划疗程12周。如果患者不能耐受初始治疗或治疗无效可改用其它市售抗真菌药。,威凡治疗非中性粒细胞减少患者侵袭性曲霉感染的临床有效率较两性霉素B高22.8%,有效率(%),22.8%,威凡治疗侵袭性曲霉感染的 死亡率低于其它抗真菌药,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,7,30,60,90,120,150,180,210,240,270,300,330,365,确诊为侵袭性曲霉感染后时间(天),侵袭性曲霉感染导致死亡的概率,其它抗真菌药(n=176),威凡(n=54),P=0.03,一项对确诊为侵袭性曲霉感染
26、的干细胞移植患者的研究结果,Upton A et al. Clin Infect Dis. 2007; 44: 531-540.,一项对自1990年1月1日至2004年12月31日造血干细胞移植患者中确诊或拟诊为侵袭性曲霉感染患者进行的研究。比较初始接受伏立康唑与未接受伏立康唑治疗的患者死亡率。数据来源于前瞻性研究和回顾性临床综述结果。,威凡治疗非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症,基线访视时部分人群特征,Kullberg BJ et al. Lancet. 2005;366:1435-1442.,一项对422例非中性粒细胞减少念珠菌血症患者进行的多中心、随机、对照研究。 用法：威凡(n=248)
27、：初始剂量6mg/kg，Bid，第一天；3mg/kg，Bid，第2-3天；3天后换为口服，200mg，Bid；两性霉素B-氟康唑(n=122)：两性霉素B 0.7-1.0mg/kg/日，治疗至少3天但不超过7天后换用氟康唑口服，400mg/日 疗程：最后一次血培养阳性后至少治疗2周，最长疗程8周；治疗结束后观察12周。,威凡治疗念珠菌血症的 临床有效率与两性霉素B-氟康唑相当,伏立康唑(N=248),两性霉素B氟康唑(N=122),有效率(),随机、对照、前瞻性评价首选威凡与两性霉素B-氟康唑治疗非中性粒细胞减少念珠菌血症患者的研究,Kullberg BJ et al. Lancet. 200
28、5;366:1435-1442.,一项对422例非中性粒细胞减少念珠菌血症患者进行的多中心、随机、对照研究。 用法：威凡(n=248)：初始剂量6mg/kg，Bid，第一天；3mg/kg，Bid，第2-3天；3天后换为口服，200mg，Bid；两性霉素B-氟康唑(n=122)：两性霉素B 0.7-1.0mg/kg/日，治疗至少3天但不超过7天后换用氟康唑口服，400mg/日 疗程：最后一次血培养阳性后至少治疗2周，最长疗程8周；治疗结束后观察12周。,威凡治疗非白色念珠菌感染疗效同样可靠,伏立康唑(N=248),两性霉素B氟康唑(N=122),Kullberg BJ et al. Lancet
29、. 2005;366:1435-1442.,P=0.032,有效率(%),12/36,7/21,24/45,10/19,17/53,1/16,1/4,0/1,威凡对热带念珠菌的有效率较两性霉素B-氟康唑组约高26%,一项对422例非中性粒细胞减少念珠菌血症患者进行的多中心、随机、对照研究。 用法：威凡(n=248)：初始剂量6mg/kg，Bid，第一天；3mg/kg，Bid，第2-3天；3天后换为口服，200mg，Bid；两性霉素B-氟康唑(n=122)：两性霉素B 0.7-1.0mg/kg/日，治疗至少3天但不超过7天后换用氟康唑口服，400mg/日 疗程：最后一次血培养阳性后至少治疗2周，
30、最长疗程8周；治疗结束后观察12周。,威凡治疗难治性侵袭性念珠菌*感染疗效显著,有效率(%),一项对49例接受补救治疗的侵袭性念珠菌病患者的汇总分析结果。包括完全和部分有效病例。 * 标准抗真菌治疗7天后临床反应不佳。 包括完全或部分有效。,n=49,21/49,11/49,17/49,一项对49例接受侵袭性念珠菌病补救治疗患者的汇总分析结果,Perfect JR et al. Clin Infect Dis. 2003;36:1122-1131.,总体有效率,念珠菌血症,播散性念珠菌感染,其它侵袭性 念珠菌感染,威凡对既往使用三唑类药物无效的患者仍有效,有效率(%),25/43,4/9,对5
31、2例因无法耐受其它抗真菌药或对其它抗真菌药耐药而使用伏立康唑治疗的研究结果,Ostrosky-Zeichner L. et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2003; 22: 651-655.,一项自1994年至2000年对52例因无法耐受其它抗真菌药或对其它抗真菌药无效而使用伏立康唑治疗的侵袭性念珠菌感染患者研究结果。其中约83%(43例)的患者曾接受唑类药物治疗。,威凡具有良好的安全性,*威凡产品说明书 摘自热病桑福德抗微生物治疗指南第36版,威凡可安全用于肾功能不全患者,Marc A von Mach et al. BMC Clinical Pha
32、rmacology.2006;6:6,肾功能轻度减退至重度减退的患者应用威凡 均无需调整剂量,总 结,ICU中非白色念珠菌及曲霉的发病率显著增加 真菌感染的高危因素不同，发生真菌感染临床表现亦复杂多样 应综合疾病，治疗手段，患者状态等因素综合考虑患者真菌感染的可能 早期抗真菌治疗可挽救更多患者生命 威凡广谱强效抗真菌治疗的四大优势 新适应症治疗非中性粒细胞患者念珠菌血症 强大的体外抗菌活性 卓越的临床疗效 良好的安全性,多种 肺炎细菌均可引起大叶性肺炎，但绝大多数为肺炎链球菌，其中以型致病力最强。肺炎链球菌为革兰阳性球菌，有荚膜，其致病力是由于高分子多糖体的荚膜对组织的侵袭作用。少数为肺炎杆菌
33、、金黄*色葡萄球菌、溶血性链球菌、流感嗜血杆菌等。肺炎链球菌为口腔及鼻咽部的正常寄生菌群，若呼吸道的排菌自净功能及机体的抵抗力正常时，不引发肺炎。当机体受寒、过度疲劳、醉酒、感冒、糖尿病、免疫功能低下等使呼吸道防御功能被削弱，细菌侵入肺泡通过变态反应使肺泡壁毛细血管通透性增强，浆液及纤维素渗出，富含蛋白的渗出物中细菌迅速繁殖，并通过肺泡间孔或呼吸细支气管向邻近肺组织蔓延，波及一个肺段或整个肺叶。大叶间的蔓延系带菌的渗出液经叶支气管播散所致。 编辑本段临床表现多数起病急骤，常有受凉淋雨、劳累、病毒感染等诱因，约1/3患病前有上呼吸道感染。病程710天。 （一）寒战、高热：典型病例以突然寒战起病，继之高热，体温可高达3940，呈稽留热型，常伴有头痛、全身肌肉酸痛，食量减少。抗生素使用后热型可不典型，年老体弱者可仅有低热或不发热。,精品PPT课件 浏览免费 下载后可以编辑修改。 http:/ http:/ http:/ http:/ http:/
