1、口服降糖药（OHA）,前言 非磺脲类胰岛素促分泌剂（苯甲酸衍生物） 磺脲类胰岛素促分泌剂 双胍类 胰岛素增敏剂 -葡萄糖苷酶抑制剂,2型糖尿病的发生,胰岛素分泌缺陷胰岛素生物作用障碍,健康者胰岛素分泌特点,胰岛素分泌为搏动式分泌 进餐后胰岛素分泌迅速增加 ,使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内 两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态 餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制非常重要,第1时相：胰岛素峰值高而尖锐,持续时间仅数分钟第2时相：胰岛素曲线上升平缓，面积较大, 维持数小时,24小时胰岛素分泌总量与健康者相似 胰岛素分泌搏动小而不规则 缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答 餐后胰
2、岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低，两餐间不恢复到基础状态 对其它胰岛素分泌促进剂反应正常，葡萄糖增效作用降低或者消失 胰岛素原分泌增加,2型糖尿病患者胰岛素分泌特点,胰岛素1相分泌从正常、大于正常，而逐渐转向降低消失,胰岛素分泌模式,800,6am,时 间,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,700,600,500,400,300,200,100,健康对照(n=14),2型糖尿病患者(n=16),Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,胰 岛 素 分 泌 速 率(pmol/min),2 型糖尿病治疗策略,Cannes Symposiu
3、m 98. Insulin Resistance, Type 2 diabetes and Metformin,单药治疗可控制 FPG120mg/dL,HbA1C7% 继续,单药治疗不足以控制 FPG140mg/dL,HbA1C8% 开始OHA联合治疗 或胰岛素补充治疗,联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制 继续,联合药物治疗或胰岛素 补充治疗不足以控制 开始胰岛素替代治疗,各类口服降糖药的作用部位,诺和龙(瑞格列奈) （Repaglinide) 磺脲类,胰腺,胰岛素分泌受损,葡萄糖,葡萄糖苷 酶抑制剂,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉,二甲双胍 胰岛素增敏剂,二甲双胍 胰岛素增敏剂
4、,口服降糖药分类,促胰岛素分泌剂 非磺脲类药物: 瑞格列奈 磺脲类药物: 格列吡嗪 增加胰岛素敏感性双胍类药物: 二甲双呱胰岛素增敏剂: 罗格列酮 葡萄糖苷酶抑制剂: 阿卡波糖,2型糖尿病的治疗目的 1、控制24小时血糖在合理范围内； 2、减少尿糖排量； 3、降低餐后血糖 （1）餐后高血糖是DM慢性并发症基础 （2）30T2DM初诊已有并发症 （3）2型DM并发症与疗程呈正相关 （4）餐后血糖占全日8-12h （5）餐后血糖使HbA1c （6）餐后高血糖促进高凝状态（凝血酶 ） （7）餐后高血糖WBC与内皮细胞粘附力 促进A硬化,4、使HbA1C UKPDS示， HbA1C 6，冠心病危险性上
5、升11 5、降糖的同时，有降脂改善微循环作用 6、最终目的是延缓、减少、杜绝大、微血管并 发症。,2型糖尿病的治疗目的,口服降糖药适应症,用于治疗2型糖尿病 饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者 2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗： 酮症酸中毒 高渗性非酮症性酸中毒 合并感染、创伤或大手术 妊娠 使用口服降糖药，血糖控制不满意者,对口服降糖药的要求 （1）安全、有效 （2）副作用小 （3）依从性佳 （4）降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖 （5）降低HbA1C （6）无严重低血糖 使用口服降糖药的注意要点 （1）个体化 （2）随机性 （3）选择病人的合理性 （4）告之病人口服降糖药是非根
6、治性,口服降糖药,前言 非磺脲类胰岛素促分泌剂 磺脲类胰岛素促分泌剂 双胍类 胰岛素增敏剂 -葡萄糖苷酶抑制剂,“通常2型糖尿病患者多有肾脏功能不全、心血管病变及肝脏问题，并且这些患者有忘记进餐或者需要加餐的可能。因为这些原因，所以在治疗时需要选用一种作用持续时间较短的药物，这种药物引起低血糖的危险性较低。”Physician Guide to Non-Insulin-Dependent (Type 2) Diabetes; Diagnosis and Treatment (2nd edition): p 39, ADA-CEP 1984, 1988,治 疗 的 需 求,瑞格列奈（Repagl
7、inide) -Novonorm(诺和龙)瑞格列奈的化学结构,化 学 名 称 ： (S)-2 乙 氧 基 - 4(23-甲 基 -1-2-(1- 吡 啶 基 )苯 基 -丁 烷 基 - 胺 基 - 2 氧 乙 基 苯 甲 酸,CH2,CH3,CH3,CH2,CH,H,CH2,OH,CH3,C,O,O,O,NH,N,C,C,去极化,K,+,关闭,ATP,ADP,瑞格列奈结合位点,磺脲类降糖药物结合位点,瑞格列奈 的结合位点,磺脲类降糖药物,Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47,瑞格列奈的作用机理,ATP敏 感 的 钾 通 道,电 压 依 赖 的 钙 离 子 通 道,细 胞
8、 膜,电 位,Ca,2+,ATP,胰 岛 素,葡 萄 糖,依 赖 钙 离 子 的 钾 通 道,代 谢,蛋 白 质 合 成,胰 岛 素 颗 粒,细 胞 核,钠 离 子 通 道,氯 离 子 通 道,3,瑞格列奈,Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47,瑞格列奈药代动力学,服 药 后 时 间 (分 钟 ),0,100,200,瑞格列奈浓 度 (mg/l),25,20,15,10,5,0,300,400,其特点：快速起效 有效 快速代谢 控制整体血糖 起效最快的口服降糖药1h达最大血药浓度 半衰期1h,Diabetes Intervention Study (DIS) ( 113
9、9名患者，平均追踪11年 ) 餐后高血糖是引起心肌梗塞发生的危险因素 餐后高血糖使心血管并发症死亡率升高 空腹血糖水平与心肌梗塞发病率及死亡率无显著的统计学相关关系,Hanefeld M, et al.: Diabetologia, 1996,控制餐后高血糖的重要性,控制餐后高血糖的重要性,UKPDS证实：长期有效控制餐后高血糖，能显著降低糖尿病并发症，特别是心血管疾病的危险性 专家指出：流行病学及机理学研究表明，餐后代谢紊乱将导致心血管病变的发生，纠正餐后代谢紊乱，将是预防及治疗糖尿病引起心血管病变策略的重要部分*。,* P.J. Lefebvre, A, J. Scheen, The Po
10、stprandial State Risk of Cardiovascular Disease, Diabetic Medicine 15 (supplement 4 ): S63-S68,瑞格列奈 有效降低餐后高血糖,Goldberg; 1998 Diabetes Care; 21,瑞格列奈 降低餐后血糖5.7mmol/瑞格列奈 降低空腹血糖4.1mmol/l瑞格列奈 降低 HbA1c 1.8%,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,HbA1c (%),二甲双胍 瑞格列奈 格列吡嗪,a 糖苷酶抑制剂,曲格列酮,各种药物对HbA1c的影响,Prescribing Information
11、 data from American Food and Drug Administration (FDA),转用瑞格列奈治疗(n=29),使用二甲 双胍治疗,瑞格列奈组治疗剂量 为0.5-4mg/day,3个月维持期,继续二甲双胍治疗(n=27),瑞格列奈+二甲双胍(n=27),瑞格列奈 + 二甲双胍,Moses R et al, Diabetes Care 1999,HbA1c及空腹血糖水平的改变,R Moses et al, 1997,瑞格列奈 + 二甲双胍联合治疗 患者所达到的血糖控制水平,R Moses et al, 1997, 7 %, 9 %, 9 %,瑞格列奈与曲格列酮联合,R
12、askin P, 1999, Diabetologia; 42,实验设计,HbA1c 的变化(%),对HbA1c的效果,瑞格列奈与NPH胰岛素联合应用,*入选患者为单用瑞格列奈血糖控制不佳者 Eriksson et al. 1999 Diabetes, (Suppl 1) Landin - Olsson et al. 1999 Diabetes; (Suppl 1),瑞格列奈 (4 mg 餐前) (n = 28),4 mg 瑞格列奈 3餐前,联合(4 mg 瑞格列奈 + 8-28单位NPH胰岛素)(n = 27),NPH 胰岛素 (8-28 单位) + 安慰剂 (n = 28),周,3,6,3
13、0,剂量调整期 20 天,剂量维持期,入选期*,0,实验设计,对于空腹血糖的效果,*,Visit 12,9,11,13,15,17,筛查,基值,FPG (mmol/L),*,*,*,瑞格列奈,安慰剂 + NPH胰岛素,瑞格列奈+ NPH胰岛素,* p = 0.011 *p = 0.001 *p = 0.001,与曲格列酮相比，瑞格列奈对 HbA1c的降低作用更佳 瑞格列奈与曲格列酮，二甲双胍或NPH-胰岛素联合治疗比单用瑞格列奈对血糖的控制作用更佳，值得推荐,瑞格列奈联合治疗疗效总结：,诺和龙与磺脲类不同： 结合位点不同，不进入细胞内 不抑制细胞内蛋白质（如胰岛素原）合成 不引起胰岛素的直接胞
14、泌作用 不导致细胞功能耗竭,瑞格列奈的不良反应,瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖,通过给碳水化合物较容易纠正,瑞格列奈无肾毒性作用,此药主要由肝脏CYP 3A4酶系代谢为非活性物，肝损害者血浆药物浓度升高 92% 经粪胆途径排出，无肾毒性作用 欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯一可以在 “肾功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服降糖药药,0,* 瑞格列奈 vs. 磺 脲 类 : p 0.03,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,瑞 格 列 奈,格 列 苯 脲,格 列 齐 特,格 列 吡 嗪,磺 脲类 联 合用 药,*,发生低血糖的比率(%),瑞格列奈与磺脲类药物 发生低血糖相
15、对危险性的比较,瑞格列奈用药指南*,磺脲类药物使用者,停用磺脲类药物,瑞格列奈1mg/餐前,*以上指南仅供处方参考，请在医生指导下合理使用瑞格列奈 在使用以上瑞格列奈剂量，血糖控制不满意时，可加大瑞格列奈用量，最大可至4mg/餐时或16mg/日,瑞格列奈用药指南*,双胍类药物使用者,葡萄糖苷酶抑制剂 + 双胍类使用者,瑞格列奈 0.5mg/餐前 + 二甲双胍,*以上指南仅供处方参考，请在医生指导下合理使用瑞格列奈 在使用以上瑞格列奈剂量，血糖控制不满意时，可加大瑞格列奈用量，最大可至4mg/餐时或16mg/日,血糖控制 不满意,葡萄糖苷酶抑制剂+ 磺脲类药物使用者,二甲双胍+ 磺脲类药物使用者
16、,瑞格列奈1mg/餐前 + 二甲双胍,停用葡萄糖苷酶抑 制剂和磺脲类药物,2018/9/12,38,非磺酰脲类促胰岛素分泌剂： 那格列奈（Nateglinide),化学结构：非磺酰脲类，为苯丙安酸衍生物 作用方式基本同于磺脲类，促使KATP通道关闭，膜去极化，钙通道开放，钙离子内流，胰岛素颗粒移动，胰岛素分泌；但与KATP通道结合、离解的速度皆快、刺激胰岛素分泌的作用快速而短暂 KATP通道的组织选择性较SU好，对血管内皮细胞、心肌细胞KATP通道的结合较少 具快速降低餐后高血糖的作用，单独应用低血糖较少,口服降糖药,前言 非磺脲类胰岛素促分泌剂 磺脲类胰岛素促分泌剂 双胍类 胰岛素增敏剂 -
17、葡萄糖苷酶抑制剂,生理状态下葡萄糖刺激 胰岛素释放的模式,磺脲类药物作用机理,刺激胰岛B细胞分泌胰岛素可与B细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca+通道，细胞内Ca+升高，促使胰岛素分泌 外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗,2018/9/12,43,磺酰脲类降糖药治疗效果,大多数2型糖尿病患者开始应用时有效 空腹及餐后血糖可降低 HbA1c可下降12 随着疗程延长，效果渐差：磺脲类继发性失效(效差)每年约10患者失效(效差)5年后，约半数患者还能保持满意血糖控制UKPDS：第1年，血糖明显下降，血胰岛素明显 升高，以后血糖逐年上升，胰岛素逐年下降，至第6年
18、 两者恢复至用SU治疗前的水平,磺脲类药物药代动力学,格列本脲(Glibenclamide,优降糖),1. 作用强，降糖作用是D860的200倍，达美康的20倍。 2. 作用时间长，口服后26小时达血浆高峰浓度，半寿期1016小时。因药物与胰岛细胞结合，缓慢释放，作用时间可持续24小时，被称为第二代SU中的长效制剂。 3. 优降糖吸收后主要在肝脏代谢，代谢产物无活性，并以代谢产物的形式从胆汁和肾脏排泄，二种途径各占50%。肾功不全者长期服用可发生血中积蓄。,格列本脲(Glibenclamide,优降糖),注意事项 1、 因效果好、作用时间长，故易引起低血糖。低血糖多严重、顽固、难以纠正，特别是
19、60岁以上的老年人。 2、从小剂量开始使用，逐渐加量。 3、当使用优降糖失效后，应改用胰岛素，若改用其它磺脲类不会更有效。 4、 预防微血管病变不如达美康，纠正脂代谢紊乱不如美吡达。,格列齐特(Gliclazide,达美康),1. 通过胰岛素增加肌糖原合成酶活性和脂肪组织的葡萄糖转运作用，使肝葡萄糖的生成降低，外周组织对葡萄糖的摄取和储存增加，从而减轻胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性。 2. 达美康能清除自由基，增加超氧化歧化酶活性，降低脂质过氧化物，减少血小板凝聚；改善血管壁中纤溶酶的活性，血液粘滞度降低，有效对抗微血栓形成，预防及延缓微血管并发症的进程。 3. 有效降低甘油三脂、胆固醇和游离脂
20、肪酸含量，改善糖尿病者脂肪代谢紊乱，降低大血管病变危险性。,格列喹酮(Gliquidone,糖适平),1 优点是药物主要在肝胆系统排泄，仅5%从肾脏排泄。因此轻重度肾功能损害者也可服用。药物在糖尿病肾病时几乎100%从肝胆系统排出，而且长期使用可使尿蛋白减少，对已有肾动脉硬化，肾功能受损的老年患者尤为适用。 2 糖适平作用平和，极少发生低血糖，即使发生低血糖程度也较轻。,2018/9/12,49,格列吡嗪(Glipizide,美吡哒、优达灵),短效 吸收迅速、完全； 为SU中速效、短效制剂； 降血糖作用较明显，较少引起严重低血糖； 可促进餐后胰岛素的快速释放； 常用量每日520mg，分早晚餐前
21、二次服用。,2018/9/12,50,格列吡嗪控释片(Glipizide XL,瑞易宁),为按特殊的胃肠道系统(GITS)设计的控释制剂； 日服一次，可使全天血药浓度维持在一个较稳定的水平； 不必餐前半小时服药，每天早餐时服一次即可； 每餐后可有血胰岛素峰值出现； 可增加胰岛素的敏感性； 对空腹血糖的控制较速释格列吡嗪为优。,2018/9/12,51,新一代磺酰脲类（Glimepiride,亚美利）,与优降糖相比，降血糖作用快且持久，促胰岛素释放的作用更快 血浆半衰期9小时，每日用药一次即可 临床用于2型糖尿病，每日1mg;4mg;8mg, FBG, PBG,HbA1C皆明显改善 仅有轻度低血
22、糖反应,磺脲类药物的副作用,磺脲类主要副作用为低血糖- 低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害 可能的心血管不良反应？-有争论UGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应,磺脲类药物继发性失效,磺脲类药物继发性失效是指开始控制有效，但经过一定治疗阶段后疗效下降的现象。 该现象的发生率每年为510；其原因是由于胰岛B细胞功能持续衰退所致，还可能是体内磺脲类受体的敏感性降低造成。 对继发性失效的处理可用联合治疗方案，在维持磺脲类药物足够治疗剂量基础上加用其他作用原理不同的口服降糖药，或于睡前加中效胰岛素；另外，
23、也可以完全用胰岛素替代治疗一段时间，使患者自身胰岛B细胞休养一段时间，待其功能恢复后依然有换用口服降糖药的可能。,2018/9/12,54,磺酰脲类继发性失效的原因(1),糖尿病治疗上的原因 病人未遵医嘱按时按量服药 饮食控制放松，进食量增多 体育锻炼减少 磺脲药剂量不足,磺脲类药物继发性失效是指开始控制有效，但经过一定治疗阶段后疗效下降的现象。该现象的发生率每年为510,2018/9/12,55,磺酰脲类继发性失效的原因(2),病人出现如下夹杂情况： 同时发生其他疾病 发生了某种应激状态(精神刺激、焦虑) 病人使用了可加重糖尿病的药物：抑制剂胰岛素分泌或效应的药物：糖皮质激素、雌激素、 噻唑
24、类利尿剂、襻利尿剂、阻滞剂；加速SU代谢的药物：巴比妥类、利福平,2018/9/12,56,磺酰脲类继发性失效的原因(3),高血糖的毒性作用：胰岛素分泌障碍，胰岛素敏感性降低； 糖尿病本身的发展：细胞分泌胰岛素缺陷加重胰岛素抵抗加重。,2018/9/12,57,磺酰脲类继发性失效采取措施,对继发性失效的处理可用联合治疗方案，在维持磺脲类药物足够治疗剂量基础上加用其他作用原理不同的口服降糖药，或于睡前加中效胰岛素；另外，也可以完全用胰岛素替代治疗一段时间，使患者自身胰岛B细胞休养一段时间，待其功能恢复后依然有换用口服降糖药的可能。,2018/9/12,58,磺酰脲类安全性及副作用的处理,磺酰脲类
25、主要副作用为低血糖有关诱发因素如下： 进餐延迟 体力活动加剧，尤其二者兼有 药物剂量过大，尤其长效制剂，如优降糖 低血糖一般不严重，进食大多可缓解年老体弱，长效制剂用量偏大(对成年人的一般剂量对老年人即可过量)可发生严重低血糖，甚至死亡,2018/9/12,59,磺酰脲类安全性及副作用的处理,仔细了解、检查有无下列情况存在：病人未遵医嘱，SU用量不够病人出现夹杂情况对上述情况加以纠正、处理 如有明显高血糖，可考虑用胰岛素强化治疗数月，以后再用磺脲类有可能奏效 如系糖尿病病情发展所致加用二甲双胍或阿卡波糖合用SU、二甲双胍、阿卡波糖合用睡前注射小剂量中效胰岛素NPH改用每日注射2次预混胰岛素(3
26、0/70),2018/9/12,60,磺酰脲类安全性及副作用的处理,某些药物可增加低血糖的发生： 促使与白蛋白结合的SU分离出来：阿斯匹灵、 降血脂药贝特类 抑制SU由尿中排泄治痛风的丙磺舒、别嘌呤醇 延缓SU的代谢：酒精、H2阻滞剂、抗凝药 本身具致低血糖作用：酒精、阿斯匹灵 肾上腺阻滞剂掩盖低血糖的警觉症状并干扰低 血糖时，机体的升血糖反应,口服降糖药,前言 非磺脲类胰岛素促分泌剂 磺脲类胰岛素促分泌剂 双胍类 胰岛素增敏剂 -葡萄糖苷酶抑制剂,2018/9/12,62,双胍类(Biguanides),苯乙双胍 (降糖灵)我国以往采用，目前已较少应用应用不慎，可引起乳酸性酸中毒； 二甲双胍
27、为目前国际、国内主要应用的双胍类引起乳酸性酸中毒的机会较少，但仍 应警惕。,2018/9/12,63,二甲双胍降血糖作用机理 (Metformin 降糖片 美迪康 迪化糖锭 格华止),增强机体对胰岛素的敏感性； 加强外周组织(肌)对葡萄糖的摄取； 抑制肝内糖异生，减少肝葡萄糖输出； 减少肠道葡萄糖吸收； 不刺激胰岛素分泌； 增加纤溶作用，抑制纤溶激活物抑制物（PAI）； 单独应用不引起低血糖。,2018/9/12,64,二甲双胍治疗效果,减轻空腹及餐后高血糖； 降低HbA1c(12)； 与磺脲类效果相近； 降低极低密度脂蛋白(VLDL)、甘油三酯； 稍降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇、升高HD
28、L胆固醇； 不增加体重，可伴体重轻度降低，可能与其轻微降低食欲作用有关。,2018/9/12,65,二甲双胍副作用,最常见的为消化道反应腹泻、恶心、呕吐、腹胀、厌食； 最重要的为乳酸性酸中毒肾功能减退、老年人等情况应加警惕。,双胍类药物的药代动力学,摄取6小时内，从小肠吸收达峰时间为12小时半衰期为48小时从肾脏中清除,2018/9/12,67,二甲双胍用药方法,开始时用小剂量，每次250mg日服23次，餐中服告知病人有可能出现消化道反应，经一段时间有可能减轻、消失； 按需逐渐调整剂量，每日以2000mg为度； 老年人减量。,2018/9/12,68,二甲双胍禁忌症,对此药呈过敏反应； 肾功能
29、减退，血清肌酐1.4mg/dl； 急性、慢性酸中毒； 心、肝、肺疾病，伴缺氧、酸中毒倾向； 妊娠。,口服降糖药,前言 非磺脲类胰岛素促分泌剂 磺脲类胰岛素促分泌剂 双 胍 类 胰 岛 素 增 敏 剂 -葡萄糖苷酶抑制剂,胰岛素增敏剂- 噻唑烷二酮类thiazolidinedione(TZD),环格列酮 (ciglitazone) 匹格列酮 (pioglitazone) 曲格列酮 (troglitazone) 罗格列酮 (rosiglitazone),噻唑烷二酮的化学结构,噻唑烷二酮类的作用机理(1),高选择性激活PPAR(peroxisome proliferator activated re
30、ceptor, 过氧化物酶增殖体激活受体 )PPAR 为一组核转录因子，包括PPAR-、PPAR- 、PPAR-。其中PPAR- 在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。研究表明它是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子。,New oral therapies for type2 DM, Sunder Mudaliar et al, Annu.Rev.Med.2001,噻唑烷二酮类的作用机理,激活 PPAR 增强胰岛素作用及使血糖正常的过程,噻唑烷二酮类的作用机理(2),促进外周组织胰岛素引起GLUT-1 和GLUT-4 介导的葡萄糖摄取,罗格列酮增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4转位,d
31、e novo合成,胰岛素,罗格列酮显著延长GluT1, GluT4的mRNA半衰期而增加其表达,转位,葡萄糖,Young et al. Diabetes. 1995:44:1087-1092,噻唑烷二酮类的作用机理(3),曲格列酮可降低瘦素、肥胖基因和肿瘤坏死因子，减少胰岛素抵抗。 减少肝中糖异生作用,TZD的代谢与排泄,Rosiglitazone Package Insert. Troglitazone Package Insert.,两者均能被广泛的代谢,85%,23%,经粪便排泄,64%,3%,经尿液排泄,曲格列酮 罗格列酮,TZD的常用剂量,药物 常用剂量 罗格列酮 每天4-8 mg
32、(每天1-2次),Rosiglitazone package insert,处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用,2018/9/12,80,罗格列酮的适应症及效果,治疗2型糖尿病，单独应用或与磺脲类、胰岛素合用； 降低空腹及餐后血糖； 单独应用可降低HbA1c约1，与其他降血糖药合用，HbA1c下降更多。,2018/9/12,81,罗格列酮用药方法,此药清除半衰期约为3.64-3.78小时. 剂量:临床试验常用剂量:2-8mg/天 途径:口服 次数:每日1或2次,噻唑烷二酮类 药物的副作用,头痛、乏力、腹泻，上呼吸道感染 使用曲格列酮患者可有肝损害，甚至致命。 与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。
33、 部分患者的体重增加。 可加重水肿 可引起贫血和红细胞减少,口服降糖药,前言 非磺脲类胰岛素促分泌剂 磺脲类胰岛素促分泌剂 双胍类 胰岛素增敏剂 -葡萄糖苷酶抑制剂,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,-糖苷酶是一族小肠粘膜结合酶，参与碳水化合物的消化吸收，-糖苷酶抑制剂通过抑制-糖苷酶产生作用。 单糖如葡萄糖和果糖，可直接从小肠吸收。双糖如蔗糖，多糖如淀粉，必须先分解为单糖才能吸收，这一消化过程由-糖苷酶来完成。,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,正常情况下进食碳水化合物后，消化吸收在小肠前段迅速发生，不涉及小肠后段（回肠）。结果餐后血糖迅速升高，对糖尿病患者造成不良后果。 该类药物抑制-糖苷酶，影响
34、多糖或双糖转变为单糖，延缓葡萄糖在肠道的吸收。用药后吸收大部分发生在回肠，餐后血糖升高不明显，也避免了餐后高胰岛素血症。 药物不影响口服葡萄糖的吸收。,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,-葡萄糖苷酶抑制剂,药代动力学 达峰时间：11.5小时 半衰期：2.7-9.6小时 片剂量：阿卡波糖-50mg；伏格列波糖-0.2mg,适 应 症,该类药物的适应症很广： 单独或与双胍类同用于肥胖的2型糖尿病患者； 与磺脲类或与磺脲类、双胍类联合用于仅用磺脲类血糖控制不理想的2型糖尿病患者； 与胰岛素合用于1型和2型需用胰岛素者，不仅可减少胰岛素用量还有助于减轻餐后早期高血糖及餐后晚期低血糖。,阿卡波糖的副作用,主
35、要副作用为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻,2018/9/12,90,阿卡波糖治疗效果,可显著降低餐后高血糖； 空腹血糖亦可有轻度降低； HbA1c降低约1，与磺脲类合用HbA1c可降低约2； 不增高血清胰岛素，反而使其稍降低； 不增加体重，少数病人体重可下降； 单独应用不引起低血糖； 与其他降糖药或胰岛素合用有可能引起低血糖， 如发生应采用葡萄糖治疗，其他糖类无效。,2018/9/12,91,阿卡波糖用药方法,原则：开始量小，缓慢增加； 在就餐时，先服药随即进餐，过早或过迟服药降低效果； 开始时每日23次，每次25mg以后逐步缓慢加量，最多增至每日100
36、mg Tid； 老年人用量酌减。,2018/9/12,92,阿卡波糖副作用,主要副作用为消化道反应，由于治疗初期碳水化合物在小肠内未完全吸收，到达结肠时，在细菌作用下发酵所致腹胀，排气增加、腹痛、腹泻； 经数周后，小肠中、下段葡萄糖苷酶被诱导出来，碳水化合物在整个小肠内逐渐吸收， 不到达结肠， 消化道反应即减轻、 消失。,2018/9/12,93,2型糖尿病起始治疗 口服降血糖药的选择(一),可根据以下因素作出选择 血糖浓度增高的程度270-300mg/dl,高血糖症状明显：采用胰岛素治疗，高血糖控制后，改用OHA250mg/dl,高血糖症状不重者，用OHA中一种 适用OHA者，空腹及餐后血糖
37、皆高：磺脲或二甲双胍餐后高血糖为主者：糖苷酶抑制剂,2018/9/12,94,2型糖尿病起始治疗 口服降血糖药的选择(二),体重、血胰岛素 肥胖及高胰岛素者：二甲双胍或阿卡波糖； 体重接近正常或超标不太多、并且胰岛素水平 一般者：磺脲类或阿卡波糖； 消瘦、空腹及兴奋后胰岛素皆低者：胰岛素。,2018/9/12,95,糖尿病控制目标,理想 良好 差血浆葡萄糖 mmol/L 空腹 4.4-6.1 7.0 7.0非空腹 4.4-8.0 10.0 10.0 HbA1c % 6.5 6.5-7.5 7.5 血压 mmgHg 130/80 130/80- 140/90 140/90 体重指数（BMI） k
38、g/m2 男25 男27 男 27女24 女26 女 26 血胆固醇 mmol/L 4.5 4.5 6.0 HDL-C mmol/L 1.1 1.1-0.9 0.9 甘油三酯 mmol/L 1.5 2.2 2.2 LDL-C mmol/L 3.5 2.5-4.0 4.0,（亚洲-太平洋地区2型糖尿病政策组，2002年）,2018/9/12,96,大血管并发症,微血管并发症,噻唑烷二酮,二甲双胍,磺脲类,胰岛素,糖尿病年,2型糖尿病,正常血糖,正常血糖,-10,-5,0,5,10,15,20,25,30,餐后血糖,空腹血糖,磺脲类继发失效,IGT,胰岛素水平,胰岛素抵抗,肝糖输出,B细胞衰竭,2
39、型糖尿病合理治疗方法,Matthaei S, et al. Endocr Rev 21:585,2000,病人教育 饮食控制 锻炼,二甲双胍 噻唑烷二酮,磺脲类,胰岛素,OGTT时平均 胰岛素水平(mU/l),2018/9/12,98,糖尿病的药物治疗,药物治疗包括：口服药物治疗：胰岛素促分泌药物胰岛素增敏药物糖苷酶抑制药物 胰岛素治疗,2018/9/12,99,什麽情况下要用胰岛素治疗？,1型糖尿病1型糖尿病因胰岛细胞被破坏，自身胰岛不能产生胰岛素，体内胰岛素严重不足，必需用胰岛素治疗，补充胰岛素的缺乏，否则病人会发生酮症酸中毒而危及生命。,2018/9/12,100,什麽情况下要用胰岛素治
40、疗？,2型糖尿病发生严重感染 酮症酸中毒和高血糖高渗昏迷 准备手术 肝肾功能不全 药物过敏,2018/9/12,101,什麽情况下要用胰岛素治疗？,妊娠糖尿病 妊娠糖尿病或糖尿病患者妊娠，血糖过高会给孕妇和胎儿带来较大的危险，因此必须将血糖降到正常范围，才能确保母子平安。 孕妇不宜使用口服降糖药，因为口服降糖药有可能通过胎盘影响胎儿胰腺的发育，所以妊娠糖尿病患者只能用胰岛素治疗。,2018/9/12,102,什麽情况下要用胰岛素治疗？,口服降糖药物失效 达美康、蓝绿康、美吡达、瑞易宁、优降糖等口服药是通过刺激细胞产生胰岛素而发挥降糖作用。 这类药物多会失效。开始治疗时控制血糖效果很好，但经过数年后疗效下降。每年5%-10%的患者出现这种现象。,2018/9/12,103,什麽情况下要用胰岛素治疗？,为什麽会出现继发性失效？1、胰岛细胞功能逐渐衰退2、对药物敏感性降低怎麽办？联合胰岛素治疗胰岛素替代治疗,2018/9/12,104,什麽情况下要用胰岛素治疗？,慢性并发症发展较快； 口服药物联合治疗不能良好控制血糖时； 消瘦的病人。 不要再犹豫了，应尽早使用胰岛素，否则后果将不堪设想。 控制血糖是预防及延缓 慢性并发症的关键,2018/9/12,105,Thanks!,
