1、作用于血液及造血系统的药物,第二十六章,第一节 抗血栓药,血凝系统与纤溶系统 是一对矛盾 生理情况下 血凝 纤溶保证血液循环流动 病理情况下 平衡被破坏则可导致 抗凝血药和促凝血药主要通过影响凝血过程和纤溶过程而发挥作用（图25-1）。,出血性疾病 血栓栓塞性疾病,一、抗凝血药 （一）体内、外抗凝血药 肝素（heparin） 肝素是从猪、牛肠黏膜或肺中提取的一种黏多糖硫酸酯。分子量约15 000，带有大量阴电荷，呈强酸性。,【药代动力学】 口服不吸收，皮下注射血浆浓度较低，肌内注射可致局部血肿，应避免使用。静脉给药后主要留存在血液中，很少进入组织。主要在肝中破坏，代谢产物及少量原形药物从肾中排
2、出。半衰期随剂量增加而延长，静脉注射常用量半衰期为1 2小时。,【药理作用】 体内、外抗凝 作用迅速而强大 抗凝机制：是通过激活血浆中抗凝血酶（AT-）所致。,AT-是一种2 球蛋白，可与凝血因子a、a、a、a、a等含丝氨酸的蛋白酶结合成复合物并抑制这些因子，肝素与AT-结合后，可显著加速AT-的抑制作用。,此外，肝素还可减少血小板的黏附性和聚集性。,【临床应用】 1.血栓栓塞性疾病：用于深静脉血栓、肺栓塞、脑血管栓塞以及急性心肌梗死，可防止血栓形成与扩大。 2.弥漫性血管内凝血（DIC）：早期应用。 3.其他：心血管手术、心导管检查、体外循环、血液透析、器官移植等抗凝。,【不良反应】过量可致
3、自发性出血 。 轻度：停药即可 严重：静脉缓注肝素特殊解毒药鱼精蛋白，1mg鱼精蛋白可中和100单位肝素，每次剂量50mg。 部分病人可发生短暂性血小板减少。 孕妇应用可引起早产及胎儿死亡。,长期应用（36个月）可引起骨质疏松和自发性骨折。偶见过敏反应如皮疹、药热、哮喘等。 禁忌证：肝肾功能不全、有出血倾向、溃疡病、严重高血压、脑手术、脊髓手术、眼科手术后、孕妇及产后不久的妇女禁用。,（二） 体内抗凝血药 华法林（warfarin，苄丙酮香豆素） 与醋硝香豆素、双香豆素同属香豆素类，它们的药理作用基本相同。 【药代动力学】华法林口服吸收迅速而完全，2 8小时血药浓度达峰值，与血浆蛋白结合率为9
4、0 % 99 %，经肝脏代谢，半衰期为10 60小时。,【药理作用】 体内抗凝 ：缓慢、持久。 机制：化学结构与维生素K相似，竞争性拮抗维生素K，使肝内凝血因子、的合成受阻。 对巳合成的凝血因子无影响，故体外用药无效。,【临床应用】主要用于防治血栓栓塞性疾病，可防止血栓形成与发展。 治疗开始13天常与肝素合用。 使用时应定时测定凝血酶原时间，将凝血酶原时间维持在2530秒（正常值为12秒）。,【不良反应】过量自发性出血：停药，并用大量维生素K对抗，必要时输新鲜血浆或全血以补充凝血因子。 其他不良反应有：胃肠反应、过敏、致畸等。 禁忌证同肝素。,（三） 体外抗凝血药 枸橼酸钠（sodium ci
5、trate，柠檬酸钠） 【药理作用】体外抗凝 枸橼酸根离子+ Ca2+ 可溶性络合物 血Ca2+ 抗凝血,【临床应用】 仅用于体外血液保存每100 ml全血中加入2. 5 %枸橼酸钠溶液10 ml 。,【不良反应】大量输血（1 000ml）或输血速度过快时，机体不能及时氧化枸橼酸根离子，可引起血Ca2+，导致心功能不全、血压降低、手足抽搐。新生儿及幼儿因酶系统发育不健全，输血时容易发生，必要时可应用钙盐防治。,二、抗血小板药 抗血小板药是一类抑制血小板黏附、聚集和释放功能的抗血栓形成药。,阿司匹林（aspirin） 可抑制血小板中的环氧酶，使血栓素A2（TXA2）合成减少，从而抑制血小板的功能
6、，防止血栓形成。对血小板功能亢进而引起的血栓栓塞性疾病效果肯定；对急性心肌梗死或不稳定型心绞痛患者，可降低再梗死率及死亡率；对一过性脑缺血也可减少发生率及死亡率。,双嘧达莫（dipyridamole，潘生丁） 能抑制血小板内磷酸二酯酶，使cAMP降解；抑制血管内皮细胞及红细胞对腺苷的摄取，血浆腺苷浓度并激活腺苷环化酶，使血小板内cAMP含量，从而抑制Ca2+的活化，血小板的黏附、聚集及释放功能。可与阿司匹林合用预防血栓栓塞性疾病，也可与华法林合用预防心脏瓣膜置换术后血栓形成。,噻氯匹啶（ticlopidine） 为一强效血小板抑制剂。能抑制ADP、花生四烯酸、胶原、凝血酶和血小板活化因子等所引
7、起的血小板聚集和释放，防止血栓形成和发展。用于预防急性心肌再梗死，脑血管和冠状动脉栓塞性疾病。,依前列醇（epoprostenol，前列环素） 可激活腺苷酸环化酶而使cAMP浓度增高，能抑制多种诱导剂引起的血小板聚集与释放，有扩张血管、抗血栓形成作用。前列环素极不稳定，半衰期仅23分钟。静脉滴注用于急性心肌梗死、外周闭塞性血管疾病等。,三、纤维蛋白溶解药 是一类能使纤溶酶原转变为纤溶酶，加速纤维蛋白降解，导致血栓溶解的药物。 链激酶（streptokinase，SK） 是从C组溶血性链球菌培养液中制取的一种蛋白质，目前已能用DNA重组技术生产。,【药理作用】 纤溶酶原 纤溶酶 纤维蛋白纤维蛋白
8、降解产物 对于形成巳久并巳经机化的血栓则无溶解作用。,溶栓,SK-纤溶酶原复合物,链激酶（SK）,【临床应用】临床用于治疗急性血栓栓塞性疾病如肺栓塞、深静脉栓塞、脑栓塞、眼底血管栓塞和急性心肌梗死等。但须早期用药，血栓形成不超过6小时疗效最佳。,【不良反应】主要是易引起出血，可表现为皮肤、黏膜出血，偶发颅内出血，可静脉注射抗纤维蛋白溶解药氨甲苯酸等解救。因有抗原性，可引起皮疹、畏寒、发热等过敏反应，在应用前先用H1受体阻断药异丙嗪或地塞米松可减少发生。严重高血压、消化性溃疡、有脑出血史或近期手术史者禁用。,尿激酶（ urokinase，UK） 是由人肾细胞合成，自尿中分离而得，无抗原性。能直接
9、激活纤溶酶原变为纤溶酶，使已形成的纤维蛋白溶解。临床应用同链激酶，因价格昂贵，主要用于对链激酶过敏或耐受者。主要不良反应为自发性出血，应定时检测血凝情况。,重组组织型纤溶酶原激活因子（tissue-type plasminogen activator，t-PA） 内源性t-PA由血管内皮产生，目前已用DNA重组技术制备。 t-PA的特点：激活血栓中已与纤维蛋白结合的纤溶酶原，使其转变为纤溶酶而溶解血栓，对循环血液中纤溶酶原几无影响。用于治疗急性心肌梗死和肺梗死。剂量过大也引起出血。,蛇毒溶栓酶 常用药物有蛇毒抗凝酶（ancrod arvin），蝮蛇抗栓酶（ahylysantinfarctase
10、）。能直接激活纤溶酶系统，迅速清除已生成的纤维蛋白而抗凝。临床主要用于治疗脑血栓、视网膜中心静脉血栓、急性心肌梗死和脉管炎等血栓栓塞性疾病。少数患者可致出血及过敏等不良反应。,一、促进凝血因子生成药 维生素K（vitamin K）K1 植物性食物天然 K2 肠道细菌合成 维生素KK3人工合成K4,脂溶性 需要胆汁协助吸收,水溶性 不需胆汁协助即可吸收,第二节 促凝血药,【药理作用】 参与肝内凝血因子、的合成。VK环氧型 VK氢醌型作为羧化酶的辅酶，促使上述因子前体物质中的谷氨酸残基-羧化，并通过Ca2+ 连接磷脂表面，从而使这些因子具有凝血活性。,肝,NADH,【临床应用】 1.维生素K缺乏引
11、起的出血 常见于以下情况： （1）维生素K吸收障碍：梗阻性黄疸、胆瘘及慢性腹泻等疾病。 （2）维生素K合成障碍：早产儿、新生儿及长期服用广谱抗生素患者。 （3）长期应用香豆素类和水杨酸类等引起的出血。,3.胆绞痛：维生素K1或K3肌注有解痉、止痛作用。 4.用于解救杀鼠药“敌鼠钠”等中毒：需大剂量静脉给药。,【不良反应】维生素K1静脉注射过快可出现面部潮红、出汗、胸闷、血压下降，甚至虚脱，故以肌注为宜 。较大剂量维生素K3和K4可致新生儿、早产儿溶血性贫血、高胆红素血症及核黄疸等。G-6-PD缺乏者也可诱发溶血。,二、 抗纤维蛋白溶解药 氨甲苯酸（p-aminomethylbenzoic ac
12、id，对羧基苄胺） 【药理作用】 纤溶酶原激活因子 纤溶酶原 纤溶酶 纤维蛋白纤维蛋白降解产物,（-）,（-）,大剂量,作用强而持久,【临床应用】 1.纤维蛋白溶解亢进所致出血如产后出血，肝、肺、胰、前列腺、甲状腺、肾上腺等手术时的异常出血。 2.链激酶、尿激酶和组织型纤溶酶原激活物过量所致出血。,【不良反应】毒性小，副作用少。过量可致血栓形成，并可诱发心肌梗死。有血栓形成倾向者禁用。,氨甲环酸（tranexamic acid，凝血酸） 药理作用和临床应用同氨甲苯酸。止血效果较氨甲苯酸显著。不良反应较多，可出现头痛、头晕、嗜睡、恶心、呕吐、食欲不振等。,抑肽酶（aprotinin） 为广谱蛋白
13、酶抑制剂，既能抑制纤溶酶原激活因子，又能直接抑制纤溶酶。作用迅速而强大，可用于各种纤溶亢进引起的出血。本品还可抑制胰蛋白酶、糜蛋白酶等的活性，阻止胰腺中各种激活因子的作用，故可用于防治胰腺炎。毒性小，偶可引起过敏反应。,三、作用于血管的促凝血药 垂体后叶素（pituitrin） 是从猪、牛、羊的神经垂体中提取的制品，主要含缩宫素（催产素）和加压素（抗利尿素）。缩宫素为子宫兴奋药（见子宫兴奋药章节）。垂体后叶素口服易破坏，只能注射给药。,【药理作用】 1.止血：垂体后叶素所含加压素能直接作用于血管平滑肌，使小动脉、小静脉及毛细血管收缩，尤其是内脏血管（肺血管、肠系膜血管），可使血流减少，静脉压降
14、低，血小板易于在破裂血管处聚集形成血栓而止血。 2.抗利尿：加压素可增加肾远曲小管和集合管对水的再吸收，使尿量减少，发挥抗利尿作用。,【临床应用】 1.用于肺咯血及门静脉高压引起的上消化道出血。 2.治疗尿崩症。,【不良反应】 可出现面色苍白、心悸、胸闷、恶心、腹痛、血压升高及过敏反应等。 高血压及冠心病患者禁用。,卡络柳钠（carbazochrime salicylate，安特诺新，安络血） 通透性降低 主要促使毛细血管断端回缩 用于毛细血管性出血，如过敏性紫癜、鼻出血、视网膜出血等。 本药毒性低，用量过大可诱发精神失常，有精神病史或癫痫病史者慎用。,第三节 抗贫血药,贫血是指循环血液中红细
15、胞数或血红蛋白量低于正常值 贫血的类型及治疗的药物缺铁性贫血 铁剂叶酸巨幼红细胞性贫血维生素B12再生障碍性贫血 中西医结合,一、铁制剂 临床上常用的铁制剂有硫酸亚铁（ferrous sulfate）、葡萄糖酸亚铁（ferrous gluconate)、枸橼酸铁铵（ferric ammonium citrate）、右旋糖酐铁（iron dextran）等。,【药代动力学】口服铁剂或食物中外源性铁都以Fe2+ 形式在十二指肠和空肠上段吸收。胃酸、维生素C、食物中的果糖、半胱氨酸等有助于Fe3+ 的还原，可促进吸收。胃酸缺乏和服用抗酸药不利于Fe2+的形成，影响铁的吸收。茶叶及含鞣酸的植物药，高钙
16、、高磷酸盐食物（如牛奶），可使铁沉淀，也有碍铁的吸收。四环素等可与铁络合，也不利于铁的吸收。 Fe2+被吸收入血后迅速被氧化为Fe3+ ，与转铁蛋白结合运送到肝、脾、骨髓等造血组织及贮铁组织，与去铁铁蛋白结合为铁蛋白贮存。肠道及皮肤细胞脱落是其主要排泄途径，少量经胆汁、汗液和尿等排泄。每日失铁量约1 mg。,【药理作用】65%血红蛋白 30%贮存铁 3%肌红蛋白 2%组织酶,正常成人体内含铁总量4g,对缺铁患者积极补充铁剂后，除血红蛋白合成加速外，与组织缺铁和含铁酶活性降低的有关症状（如生长迟缓、行为异常、体力不足、黏膜组织变化等）也能逐渐得到纠正。,【临床应用】用于失铁过多（如钩虫病、月经过
17、多、痔疮出血等）、需铁量增多（如妊娠、哺乳期及儿童生长期等）和吸收障碍（如胃大部分切除、萎缩性胃炎、慢性腹泻等）引起的缺铁性贫血。,口服1周，血中网织红细胞即可上升，1014日达高峰，血红蛋白在治疗13个月后可恢复正常水平。此时，仍需减半量继续服药23个月，并作对因治疗，才可使体内铁贮存恢复正常。,【不良反应】1.胃肠反应：胃肠刺激症状如恶心、呕吐、腹痛、腹泻，宜饭后口服。也可引起便秘，因铁与肠腔中硫化氢结合，减少了硫化氢对肠壁的刺激作用。,2.急性中毒：小儿误服1g以上可引起急性中毒，表现为坏死性胃肠炎、血性腹泻、休克、呼吸困难、死亡。急救可应用磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃，并以特殊解毒剂去铁胺（
18、deferoxamine）注入胃内以结合残存的铁。,二、维生素类 叶酸（folic acid，维生素M） 叶酸广泛存在于动、植物中，肝、酵母和绿叶蔬菜中含量较高。不耐热，人体不能合成。正常机体对叶酸的需要量约为50g /d。,【药理作用】食物中叶酸和叶酸制剂进入体内 叶酸 四氢叶酸肝内 具生理活性，传递一碳单位 参与体内多种生化代谢（图25-2）： （1）嘌呤核苷酸的从头合成。 （2）dUMP dTMP。 （3）某些氨基酸的转化与互变。,叶酸还原酶,二氢叶酸还原酶,同型半胱氨酸 甲硫氨酸组氨酸 谷氨酸丝氨酸 甘氨酸,+CH3,B12,B6,当叶酸缺乏时，上述代谢障碍，特别是dTMP合成受阻，导
19、致DNA合成障碍，蛋白质合成也因此受影响，使血细胞发育受阻，造成巨幼红细胞性贫血。其他增殖迅速的组织（如消化道黏膜）的上皮细胞增殖受抑制，出现舌炎、腹泻等。,【临床应用】 用于各种原因所致叶酸缺乏引起的巨幼红细胞性贫血。 对叶酸拮抗药所致巨幼红细胞性贫血甲酰四氢叶酸钙治疗。 恶性贫血 B12。,维生素B12（vitamin B12） 维生素B12是一组含钴维生素的总称，有氰钴胺、羟钴胺和甲钴胺等。动物肝、牛奶及蛋黄含维生素B12较多，植物性食物几乎不含维生素B12。药用维生素B12是从放线菌属灰链丝菌的发酵液中分离提得。人体的生理需要量为12g /d。,【药代动力学】口服维生素B12必须与胃壁
20、细胞分泌的糖蛋白即“内因子”结合形成复合物，在“内因子”的保护下才能顺利的在回肠吸收。胃黏膜萎缩致“内因子”缺乏可影响维生素B12吸收，引起恶性贫血，此时应注射给药。吸收后有90%贮存于肝。主要以原形经肾排泄。,【药理作用】 体内主要参与下列两种代谢过程： 1.促进叶酸循环利用 同型半胱氨酸 甲硫氨酸5-甲基四氢叶酸 四氢叶酸（贮存型） （活化型） 维生素B12缺乏时，可致叶酸缺乏症状。,2.维持有髓鞘神经纤维功能 甲基丙二酰辅酶A 琥珀酰辅酶A 三羧酸循环 维生素B12缺乏时，甲基丙二酰辅酶A积聚，导致异常脂肪酸合成，影响正常神经髓鞘脂质合成，引起有鞘神经纤维功能障碍，出现神经损害症状。,V
21、B12,【临床应用】主要用于治疗恶性贫血及巨幼红细胞性贫血。也可用于神经系统疾病如神经炎、神经萎缩、神经痛等，肝脏疾病，白细胞减少及再生障碍性贫血的辅助治疗。,【不良反应】维生素B12本身无毒性，少数患者可引起过敏反应，宜注意。,三、基因重组类 红细胞生成素（erythropoietin，EPO） 是由肾近曲小管管周细胞产生的糖蛋白，由165个氨基酸组成，药用红细胞生成素是用DNA重组技术合成。,【药理作用】红细胞生成素可与红系干细胞表面的红细胞生成素受体结合，刺激红系干细胞，促使红系干细胞增殖、分化和成熟，使红细胞数增多，血红蛋白含量增加。并能稳定红细胞膜，增强红细胞抗氧化能力。,【临床应用
22、】 主要用于慢性肾衰竭性贫血。还可用于多发性骨髓瘤、骨髓增生异常、骨癌及结缔组织疾病所致的贫血。,【不良反应】主要是血压升高，偶可诱发脑血管意外或癫痫发作。高血压及过敏患者禁用。,由于各种原因（如苯中毒、药物、放射线、疾病）引起的末梢血白细胞总数低于4.0109/L，称为白细胞减少症；中性粒细胞绝对值低于1.8109/L，称为粒细胞减少症。末梢血白细胞总数低于2.0109/L、中性粒细胞低于10%20%，称为粒细胞缺乏症。,第四节 促进白细胞增生药,治疗时应针对发病原因用药。近年来集落刺激因子类药物的研制受到国内外普遍关注。其中粒细胞集落刺激因子和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子已用于临床。,粒细
23、胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF，非格司亭） 现用的G-CSF为DNA重组技术生产品 【药理作用】 与靶细胞膜受体结合，刺激粒细胞系造血。促进髓系造血祖细胞的增殖、分化和成熟。驱使成熟的中性粒细胞释放入血，增加外周血中性粒细胞数量，并提高其趋化及吞噬功能。,【临床应用】 骨髓移植时促进中性粒细胞增加。 骨髓再生不良性贫血。 肿瘤化疗引起的中性粒细胞减少等。,【不良反应】 较少，偶有皮疹、低热、转氨酶升高，骨痛等。 长期静滴可引起静脉炎。,粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 （granulocyte-macrophage colon
24、y stimulating factor，GM-CSF，沙格司亭） 临床应用的GM-CSF是用DNA重组技术生产的基因工程药物。,【药理作用及临床应用】 GM-CSF与白细胞介素-3共同作用，刺激粒细胞、单核细胞、巨噬细胞等多种细胞的集落形成和增生；增强粒细胞、单核细胞、吞噬细胞等的功能，提高机体抗肿瘤及抗感染的免疫力。临床应用同粒细胞集落刺激因子。也可用于血小板减少症。,【不良反应】有皮疹、发热、骨及肌肉疼痛、皮下注射部位红斑。首次静滴可出现潮红、低血压、呼吸急促、呕吐等症状，应给予吸氧及输液处理。其他促白细胞增生药见表25-1。,表25-1 其他常用促白细胞增生药,大量失血或失血浆（如烧伤
25、）可引起血容量降低，导致休克。迅速补足以至扩充血容量是抗休克的基本疗法。除全血和血浆外，也可应用人工合成的血容量扩充药。其特点是能比较持久地维持血液胶体渗透压，不具有抗原性及热原性等。目前最常用的是右旋糖酐。,第五节 血容量扩充药,右旋糖酐（dextran） 右旋糖酐是蔗糖经细菌发酵后生成的高分子葡萄糖聚合物。临床应用的有中分子量（分子量为70 000）、低分子量（分子量为40 000）和小分子量（分子量为10 000）右旋糖酐。分别称为右旋糖酐70、右旋糖酐40和右旋糖酐10。,【药理作用】 1.扩充血容量：右旋糖酐相对分子质量较大，静脉输注后不易渗出血管，可提高血浆胶体渗透压，吸收血管外的
26、水分而扩充血容量，维持血压。作用强度与维持时间依中、低、小分子量而逐渐缩小。,2.阻止红细胞和血小板聚集：低、小分子右旋糖酐能抑制红细胞和血小板聚集，降低血液黏滞性，并抑制凝血因子，因而能防止血栓形成和改善微循环。 3.渗透性利尿作用：低、小分子右旋糖酐可迅速经肾小球滤过，在肾小管不被再吸收，发挥渗透性利尿作用。,【临床应用】 1.防治低血容量性休克：包括急性失血、创伤、烧伤性休克。右旋糖酐70扩充血容量作用强，可维持12小时，右旋糖酐40改善微循环明显，可维持3小时左右。,2.防治血栓栓塞性疾病：右旋糖酐40及右旋糖酐10能改善微循环，增加组织灌流量，防止弥漫性血管内凝血和血栓形成。可用于治
27、疗脑血栓形成、心绞痛、心肌梗死、血栓闭塞性脉管炎以及手术后防止血栓形成。 3.防治急性肾衰竭：右旋糖酐40及右旋糖酐10有显著的渗透性利尿作用，并能改善肾的微循环，防治休克后的尿量剧减或尿闭。,【不良反应】少数患者出现变态反应，如发热、皮疹、皮肤瘙痒等，极少数患者可出现血压下降、呼吸困难等严重反应，故开始静脉滴注时速度宜缓慢。用量过大可出现凝血障碍。禁用于血小板减少症、出血性疾病、心功能不全及严重肾病患者。,思 考 题 1. 简述维生素K的作用、临床应用。 2. 简述肝素的抗凝血作用机制、临床应用、不良反应与禁忌证。 3. 肝素和华法林过量所致出血各应用何药解救？为什么？ 4. 服用铁剂时应注意些什么？ 5. 简述叶酸、维生素B12的作用和临床应用。,
