1、Today：2018/9/10,四医大统计教研室 制作：宇传华,第八、九章 医学科研设计,内容提要,第一节 概述 第二节 实验设计 第三节 调查设计,第一节 概述,专业设计：选题、查阅文献、假说、预试验 统计设计：对象、分组、数量、指标、分析方法 设计好： （1）既省又可靠（2）可估计误差（3）获取多方面知识 设计不好：（1）杂乱无章、虽多犹无（2）只能罗列现象、无规律可言,是否主动施加干预?,1. 实验研究(干预，第8章):受试对象：人临床试验（clinical trial）动物动物实验（ animal experiment ） 临床试验：治疗临床疗效实验预防社区干预实验（community
2、 intervention trial） 2. 调查研究(无干预，第9章):被动地观察、如实记录联系： 调查研究可为实验研究提供线索，而实验研究还需要通过调查研究加以证实。,第二节 实验设计Experimental Design,一、 实验研究的基本要素 二、 实验设计的基本原则 三、 几种常见随机化分组设计 四、样本含量的估计方法 五、临床试验设计,一、实验研究的基本要素,降压药,高血压病人,血压值,三要素：1.处理因素；2.受试对象；3.实验效应,其他因素,其他效应, 处理因素(study factor，treatment),例：药剂、手术方法、毒物 抓住主要处理因素 区分处理与非处理因素
3、 处理因素必须标准化, 受试对象(study subjects),动物的选择：种类、品系、年龄、体重、窝别、营养病例的选择：纳入标准、剔除标准, 实验效应(experimental effect),处理因素作用于受试对象的结果，通过观察指标表达。观察指标应客观、精确、灵敏、特异。,1. 客观性：主观指标和客观指标。,2. 精确性：准确度(accuracy)或真实性（validity） ：观察值与真值的接近程度，受系统误差的影响(如灵敏度、特异度)。精密度(precision)或可靠性（reliabiliy）或重复性（repeatability） ：重复观察时观察值与其均值的接近程度，受随机误差
4、的影响（如一致百分率、Kappa值）。,二、实验设计的基本原则,（一）对照（control） （二）随机化（randomization）分组 （三）重复（replication）,（一） 对照(control)的原则,对照的意义 ：,区分处理因素与非处理因素的效应，是比较的必要基础,消除和减少实验误差,处理组：,对照组：,比较结果,对照的形式,空白对照(blank control)：对照组不加任何处理因素。,例如：实验组儿童接种疫苗，对照组儿童不接种疫苗。试剂空白、血样空白、无酶解空白、底物空白等。,特点：简单易行，但容易引起心理差异，从而影响实验效应的测定。 安慰剂对照(placebo co
5、ntrol),包括：空白对照、实验对照、标准对照、自身对照、相互对照 、历史对照,对照的形式,实验对照(experimental control)：施加基础实验条件（非处理因素）。,含赖氨酸面包+非处理因素赖氨酸效应 + 面包效应+非处理因素效应,面包+非处理因素 面包效应+非处理因素效应,赖氨酸 赖氨酸效应,非处理因素 +非处理因素效应,对照的形式, 标准对照(standard control)：以现有的标准或正常值作对照。,例某种新的方法能否代替传统方法的研究；某病患者与正常人的某生理、生化指标是否相同。,实验室应用较多,对照的形式, 自身对照：实验在同一受试对象上进行,特点：简单易行，使
6、用广泛。但若试验前后某些环境或自身因素发生改变，并且会影响试验结果，就难以说明问题。,对照的形式, 相互对照 ：几个实验组互相对照,例如：比较几种药物治疗同一疾病的疗效,对照的形式, 历史对照：以过去的研究结果作对照。,与本人或他人过去的研究结果作比较 不好！,（二）随机化(randomization) 分组的原则,随机化原则：随机“随便”, 指每个受试对象以机会均等的原则随机地分配到试验组和对照组。目的是使各组非实验因素的条件均衡一致，以消除对实验结果的影响。,随机化分组方法,1. 抽签等 2. 随机数字表(附表15） 3. 计算器或计算机,随机数字表分组,例 试将10头动物应用随机数字表分
7、配到甲、乙两组。,按动物体重编号,从附表15的第21行，第21列往上查10个随机数,规定双号为甲组，单号为乙组,调整：再接着查一个“6”以内的随机数，以决定甲组中哪一号拨到乙组。本例查得随机数为4，将甲组第4个（5号）调到乙组。,计算(器)机随机化分组,(三)重复的原则,重复(replication)是指各处理组与对照组要有一定样本含量(sample sizes)。,无限地增加样本含量，将加大实验规模，延长实验时间，浪费人力物力，反而增加系统误差出现的可能性。样本含量不足，检验效能（Power，1）偏低，导致总体中本来具有的差异无法检验出来。, 完全随机设计, 配对设计, 随机单位组设计, 交
8、叉设计, 盲法设计,三、几种常见随机化分组设计,完全随机设计(completely random design), 配对设计 (paired design),又称随机区组设计。相当于配对的扩展，即将几个受试对象按一定条件配成区组，再将每一区组的受试对象随机分配到各个处理组中。,随机单位组设计(randomized block design),A 接受甲处理 实验对象配成区组随机分配区组中 B 接受乙处理C 接受丙处理D 接受丁处理,配伍组设计,统计分析方法 方差分析；秩和检验,交叉设计（cross-over design）,交叉设计（cross-over design）,交叉设计（cross-
9、over design）,在临床试验中，研究者或受试者均可给实验效应带来影响，造成偏倚（bias） 。,盲法设计（blindness design）,单盲法是让受试者不知道自已接受何种处理； 双盲法是受试者和实验者都不知受试者接受何种处理。,安慰剂常与双盲法配合使用，它是清除安慰作用的一种有效方法。保密是盲法的关键。,四个主要因素： 、 1、 、 ,第一类错误的概率，即检验水准。越小，所需样本含量越多。一般取=0.05，还应明确单双侧。,检验效能1。为第二类错误的概率，1表示在特定的水准下，H1为真时检验能正确发现的能力。1越大，所需样本含量越多。通常取=0.1或 0.2，一般1不能低于0.7
10、5。,四、样本含量的估计,样本含量估计,总体变异度越大，所需样本含量越多。通常根据预实验、查阅文献和专业知识判断 值。,允许误差 希望发现或需控制的样本和总体间或两个样本间某统计量的差别大小。如=12，或=12。越小，所需样本含量越多。可作预实验或用专业上有意义的差值代替。,1. 样本均数与总体均数的比较,1. 样本均数与总体均数的比较（或配对比较） 计算：,有单侧和双侧之分， 只取单侧值。先采用自由度；然后利用算出的n查t值表，再计算n，直至n值稳定为止。,常用估计方法：,常用估计方法：,2.两样本均数比较,2.两样本均数比较,3.多个样本均数比较,3.多个样本均数比较,4.随机区组设计所需
11、样本含量的估计,5.样本率与总体率的比较 (大样本),6.两组样本率比较,7.多个样本率比较,8.直线相关,五、临床试验设计,临床试验 (clinical trial)的研究对象是人，是在人群中通过干预(intervention)进行比较，确定某项治疗（病人）或预防（健康人）措施的效果与价值，属于前瞻性研究。 由于试验是以人为受试对象，个体差异很大。疾病的转归不但受自身发展规律的支配，而且受许多因素影响。因此临床试验的设计要求更为严格，统计分析技术也有其特点。,（一）新药临床试验的分期,I期临床试验：志愿者，初步临床药理学与人体安全性评价实验。 期临床试验是采用盲法随机对照的小范围临床试验，进
12、一步评价新药的有效性与安全性。一般应成立专门的委员会或小组，对各实验点执行情况实施质量监控。 期临床试验是扩大的多中心临床试验。应遵守盲法随机对照的原则，进一步评价新药的有效性与安全性。 期临床试验为上市后的监测。在广泛使用的条件下，考察疗效和不良反应，应注意罕见的不良反应。 一般所谓临床试验是指II、III期临床试验。,（二）试验中的安慰剂对照与盲法,安慰剂对照(placebo control)：对照组采用一种无药理作用的物质,可以称它为“假药”,但其剂型或处置上不能为受试者识别,称之为安慰剂。目的消除病人心理作用。,（二）试验中的安慰剂对照与盲法,盲法(blind)。特别在临床试验中，对主
13、观指标的测量更为重要，它能避免受试者与研究者的心理或精神因素对药物疗效的影响。除某些不宜设盲的试验如外科手术、引起生活方式改变等干预试验外，一般均应采用盲法。 有时有的病人在中途发生病情变化，急需了解所给予的药物种类，以便即时采取对策。故还须准备有中途揭盲的措施。一个试验揭盲不易太多。,（三）多中心临床试验,多中心临床试验(multicenter clinical trial)是指由一个医疗单位总负责、多个单位合作、按统一试验方案同时进行的临床试验。 多中心试验优点：短时间,范围广,代表性。 多中心试验必须在统一组织领导下，执行一个共同制定的研究设计方案，并依此指导整个试验。,（四）伦理学要求
14、,由于临床试验的对象是人，属于人体实验范畴，因此必须遵守伦理道德准则，以切实保护受试者权益。新药在动物实验转移至人体试验时，不可避免地要对药物可能出现的不良反应冒一定风险。这时必须确保受试病人安全。,第三节 调查设计,一、调查设计意义及应用,二、调查设计内容,三、调查方法,一、调查设计的意义及应用,临床：了解疾病的分布、危害及有关因素等，以指导治疗、预防复发。例如龋齿、心血管病、泌尿系结石、近视、老年性白内障、婴幼儿死亡等调查研究。卫生：了解人群的健康状况，研究环境因素的致病和保护作用。,医学研究,向分子水平发展,向群体水平发展,调查是根据预定目的，采用科学的方法，有组织有计划地搜集统计资料的
15、工作过程。,调查研究的特点： 观察因素不受人为干预，是客观存在的。 如河南林县与广东省中山市食管癌死亡情况比较。 “混杂因素”难以控制（如年龄、性别等）。 许多因素是未知的（如咸蛋、酸菜等）。,常用的调查：,居民健康调查；流行病学调查；病因学调查；临床远期疗效观察；卫生学调查等。,二、调查设计内容,1. 调查目的 了解参数：例：食管癌的病情及地理分布； 研究变量间的相关联系、探索病因。,调查设计是调查研究工作的先导和依据，是调查结果准确可靠的依据。包括资料收集、整理与分析全过程的统计设想和科学安排。,2.调查对象：划清调查总体的同质范围、时点。,3.调查范围：时间范围、空间范围、数量范围。,4
16、.观察单位：一个人、一个家庭、一个集体等。,调查设计内容,5. 调查表(questionnaire) 根据调查指标确定对每个观察单位的调查项目。 分析项目：直接用于计算调查指标，以及分析时排除混杂因素影响所必须的内容。备查项目：为了保证分析项目填写得完整、正确，便于核查、补填和更正而设置的。,调查设计内容,例 了解农村卫生人力情况：,分析项目：乡镇医生年龄、文化程度结构、年龄、文化程度等。备查项目：姓名、性别、出生年月等。,把调查项目按提问的逻辑顺序列成表格，供调查时使用，就是调查表，或称问卷。,调查设计内容,搜集资料的方式：直接观察法和采访法。,直接观察法： 调查者直接对调查对象进行测量、观
17、察、检查或计数来取得资料。,采访法： 是根据被调查者的回答来收集资料。 访问 开会调查 信访,三、调查方法,1. 普查,2. 抽样调查,3. 典型调查,4. 病例对照研究,5. 定群研究,1. 普查(全面调查，overall survey）,将组成总体的所有观察单位全部加以调查。没有抽样误差、但往往系统误差较大（工作量大、问题多、工作质量难保证）。,2. 抽样调查(sampling survey),从总体中随机抽取一定数量的观察单位组成样本，然后用样本指标估计总体特征。,抽样研究节省人力、物力和时间，可获得细致和准确的资料，值得提倡和推广。但调查设计、实施及资料分析较复杂。,抽样调查,随机抽样
18、方法：,1.简单随机抽样（simple random sampling） 要求每个观察单位有同等概率被选入样本。先编号，再用随机数字表等方式抽样。,优缺点：计算简便，但当总体例数较多时，实施困难。,适用范围：小型调查或实验研究。,抽样调查,间隔抽样或机械抽样。按照一定顺序机械地每隔若干个观察单位抽取一个组成样本。,优缺点：易于理解、简便易行，容易得到一个按比例分配的样本。但易产生偏性 。,适用范围：事先已知分布是随机的。,2. 系统抽样（systematic sampling）,抽样调查,分类抽样。一般先按某种特征将总体分为若干个层（strata），再在层内随机抽样。,优缺点：抽样误差较小；不
19、同层可采用不同抽样方法及独立分析。 。,适用范围：事先已知分布是随机的。,3.分层抽样（stratified sampling）,抽样调查,将总体划分为K个群，再随机抽取k个群组成样本。,优缺点：便于组织，节省人力、物力、时间，容易控制调查质量。若群间差异较大，抽样误差也较大。,适用范围：群内变异大而群间变异小 。,4. 整群抽样（cluster sampling）,3. 典型调查(案例调查,typical survey),有目的的选择典型的人或单位进行调查，有利于对事物特征的深入了解。但不能估计总体，在一定条件下可对总体作经验推断。,4. 病例对照研究(case-control study)
20、,回顾性研究，由果因。主要用于流行病学调查。比较某病患者与未患病者暴露于某可能危险因素的差异，分析该因素的作用。,5. 定群研究(队列研究,cohort study),前瞻性研究，由因果。将特定人群分为两组，分别置于某因素的不同状态下，追踪观察一段时间后比较结果。1964年Doll R和Hill A.B将4万名英国注册医生分为吸烟、不吸烟组，观察两组肿瘤发病率，年平均发病率分别为1.66%和0.07%，强烈提示吸烟的致癌作用。,1. 实验研究与调查研究不同之处在于研究者能人为设置处理因素，受试对象接受处理因素是随机分配决定的。因此实验研究能更有效地控制误差。实验研究可分为动物实验、临床试验和社
21、区干预试验。,小 结,2. 实验设计的基本原则是：对照、重复、随机化。对照有空白对照、实验对照、标准对照、历史对照、自身对照和相互对照等，应根据研究内容和目的选择。实验和对照组除处理因素外，各种非处理因素应尽量一致或相似。重复是防止偶然性掩盖必然性的措施，可按有关方法估计实验所需样本含量。随机化分配是使组间具有均衡性的有利措施，可通过随机数字表或电脑产生随机数等方法完成。,小 结,3. 样本含量的估计与I型错误、功效（1-）、允许误差（）、总体变异度指标（）有关。4. 实验设计的基本要素是处理因素、受试对象和实验效应。在实验中应抓住主要因素，合理选择受试对象，选用客观性强、准确度高、可靠性好的指标测定实验效应。THE END,小 结,
