1、广泛性焦虑症的治疗进展发表时间：2010-01-29 发表者：喻东山 (访问人次：1034) 当评价广泛性焦虑症 GAD 疗效时，临床疗效总评量表（CGI ）的疗效总评2分（有非常多或许多改善）或汉密尔顿焦虑量表（HAMA）分值下降 50%定义为有效； HAMA 分值7 分（无或很少焦虑）定义为缓解；不符合 GAD 诊断标准（症状消退），各方面生活均回到病前功能，定义为恢复【1】。一普通 GAD 的治疗治疗 GAD 的一线抗抑郁药三环抗抑郁药：随机对照研究发现，丙咪嗪治疗 GAD 的疗效优于安慰剂，像苯二氮卓类药物（BZDs）一样有效，其中对反刍性担心特别有效 【1 】。但三环抗抑郁药不良反应
2、大，目前已不广泛使用【2】。文拉法辛：是美国食品药品管理局批准治疗 GAD 的第一种抗抑郁药。文拉法辛缓释剂治疗 GAD 病人的有效率比安慰剂高（67%：44%），缓解率也高（63%：9% ）【1】。度洛西汀：度洛西汀和文拉法辛都是 5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）双回收抑制剂，但度洛西汀的 5-HT 回收抑制=NE 回收抑制，而文拉法辛的 5-HT 回收抑制NE 回收抑制。美国食品药品管理局于 2007 年批准度洛西汀治疗 GAD。 3 项研究用度洛西汀灵活剂量（60120mg/d）治疗 GAD 10周，其中 2 项研究与安慰剂和文拉法辛比较，结果发现，度洛西汀和文拉法辛比安慰剂
3、显著改善 HAMA 总分和 Sheehan 残疾量表评分。度洛西汀的疗效在第 1 周时就与安慰剂分离，而文拉法辛的疗效则到第 2 周才与安慰剂分离【3】。提示度洛西汀比文拉法辛起效快。帕罗西汀：美国食品药品管理局已批准帕罗西汀治疗 GAD。帕罗西汀治疗 GAD 的有效率比安慰剂高（62%68%：46%47%），缓解率也高（30%60：20%22%）【1】。 舍曲林：帕罗西汀治疗 GAD 的疗效较为明确。一项对照试验表明，舍曲林治疗 GAD 的疗效与帕罗西汀无显著差异，提示舍曲林治疗 GAD 也有效【1】。艾司西酞普兰：美国食品药品管理局已批准艾司西酞普兰治疗焦虑症【2】。几项研究表明，艾司西酞
4、普兰治疗 GAD 的有效率比安慰剂高（43%48%：33%），但另一项研究认为这两种药等效【1】。 BZDs性能：已证明，阿普唑仑、嗅安定、氯羟安定和安定治疗 GAD 有效，效量类似认知行为治疗（CBT ），1 周显效，主要是减轻躯体症状而不是反刍性担心，但到治疗 46 周时， BZDs 的效应与安慰剂无显著差异。尽管氯硝西泮治疗 GAD 的随机对照研究尚不可用，但临床上已被广泛使用【1】。滥用：一项研究检查了 2440 例医疗补助方案病人，这些病人因各种原因服BZDs 至少 2 年，安定等效剂量仅为 10mg/d，逐渐增至高剂量的率仅 1.6%【2】。故 BZDs 滥用的危险性可能被夸大。尽
5、管酒精和其他物质滥用者易感 BZDs滥用，但无酒精或其他物质滥用者则不易感 BZDs 滥用。丁螺环酮几个研究证明，丁螺环酮对 GAD 有益，但效果不大一致，不像期望的效果那样强。不如文拉法辛缓释剂或羟嗪有效，既往用过 BZDs 的病人再服丁螺环酮，效果较差【1】。目前，丁螺环酮很少单用于 GAD，仅作为惊恐障碍、GAD或社交恐怖症和共患抑郁症的强化治疗，并用于抗抑郁药引起的性功能障碍【2】。比安定：4 周双盲试验显示，安定和丁螺环酮治疗 GAD 比安慰剂显著有效（P0.001），在治疗 4 周末， HAMA 总分平均下降安定组为 11.5 分，丁螺环酮组为 9.7 分，安慰剂组为 3.7 分，
6、安定对躯体症状更有效，丁螺环酮对认知和人际问题更有效【3】。比阿普唑仑：对 94 例门诊病人的 6 周、双盲、随机试验表明，阿普唑仑和丁螺环酮比安慰剂的 HAMA 总分下降更多（P0.05），其中服阿普唑仑治疗第一周就明显有效，而丁螺环酮则是逐渐起效【3】。BZDs 与抗抑郁药治疗 GAD 的差别BZDs 与抗抑郁药均治疗 GAD，其疗效差别见表 1。GAD 共患抑郁症的治疗丙咪嗪比安定：Rickels 的安慰剂对照研究给 230 例 GAD 病人服丙咪嗪、曲唑酮或安定治疗，结果发现，当 GAD 共患抑郁症时，丙咪嗪和曲唑酮比安定有效【3】。文拉法辛比氟西汀：给共患或不共患 GAD 的重性抑郁
7、症（MDD ）病人进行双盲、安慰剂对照研究，结果发现，文拉法辛缓释剂比安慰剂治疗焦虑有效，而氟西汀则不比安慰剂有效【3】。提示文拉法辛比氟西汀治疗 GAD 疗效好。甲基吡啶铬比安慰剂：给 15 例不典型抑郁症病人进行 8 周双盲、安慰剂-对照、随机临床试验，该样本的 87%（N=13）为不典型抑郁症共患 GAD，结果发现，共患样本服甲基吡啶铬比服安慰剂的有效率高（75%：40%，效量=0.71），缓解率更高（75%：20%，效量=1.17）【3】。回避药物： GAD 共患双相障碍的病人服抗抑郁药，可引起情感不稳、躁狂发作和循环发作【4】，应避免，必要时抗抑郁药加用心境稳定剂治疗【2】。缓解和复
8、燃因素缓解因素：共患 C 簇（如焦虑、回避、依赖、强迫性）人格障碍、与配偶或亲属关系差、共患 MDD、伴场所恐怖的惊恐障碍或物质使用障碍的 GAD 病人缓解率低，女性比男性缓解率低，但一旦女性缓解，则较少复燃【5】。相反，起病年龄较大和心理社会损害较轻的 GAD 病人缓解率高【5】。复燃因素：未完全缓解：一项研究证明，未完全缓解比完全缓解的 GAD病人复燃率高【2】；停药：GAD 治疗 46 周就停抗焦虑药， 1 年内复燃率 60%80%；治疗 6 个月突然中断丁螺环酮，1 个月内复燃率 25%【3 】。二难治性 GAD 的治疗难治性 GAD 可用 BZDs 联合抗抑郁药治疗，或在 BZDs
9、或抗抑郁药基础上，添加抗抽搐药、不典型抗精神病药、治疗 GAD 的二线或三线抗抑郁药、利鲁唑、艾司佐匹克隆或羟嗪【2】。抗抽搐药普加巴林：普加巴林是一种 2Ca2+通道调节剂。几项大型、随机对照试验证明，普加巴林治疗 GAD 比安慰剂有效，对精神和躯体症状效果都好【1】，第 1 周起效，最终疗效与 BZDs 相似。在欧洲，普加巴林已作为治疗 GAD 的适应征，但在美国，普加巴林不作为治疗 GAD 的适应征。加巴贲丁：该药在结构上与普加巴林相似。病案报告加巴贲丁治疗 GAD 有效，但随机对照研究加巴贲丁治疗 GAD 的效果尚不清楚【2】。噻加宾：是一种选择性 -氨基丁酸回收抑制剂，可增加突触 -
10、氨基丁酸可用性。一项随机对照研究证明，噻加宾治疗 GAD 有效，但后来 3 项随机对照研究的联合分析未证明其有效，不支持噻加宾是一种广泛有效的抗焦虑药。抗精神病药临床医生相信，典型和不典型抗精神病药均可治疗焦虑。其中不典型抗精神病药阻断 5-HT2A 受体，抗焦虑，治疗第 12 周就起效。但在美国，这种使用未获批准。典型抗精神病药：典型抗精神病药已用于抗焦虑多年，美国食品药品管理局已批准三氟拉嗪短期治疗非精神病性焦虑，但因典型抗精神病药的锥体外系反应和迟发性运动障碍顾虑，临床上限制其使用。利培酮：Brawman-Mintzer 等（2005）筛选 40 例用抗焦虑药至少 4 周仍有症状的 GA
11、D 病人（ HAMA 总分18 分和临床大体印象严重度得分中度以上），然后随机加服利培酮 0.51.5mg/d 或安慰剂，治疗 5 周，利培酮比安慰剂显著改善焦虑的核心症状， HAMA 总分及其精神焦虑因子分均下降（P 分别等于 0.034 和 0.047）【6】。但 Pandina 等（2007）研究并未发现利培酮与安慰剂有显著差异【7】。现认为，利培酮辅助治疗难治性 GAD 可能有效【1 】。奥氮平：Pollack 等（2006）针对 46 例氟西汀 20mg/d 治疗 6 周仍有症状的GAD 病人，随机加服奥氮平（8.77.1 ）mg/d（N=24）或安慰剂（N=22），治疗 6 周，奥
12、氮平比安慰剂有效率高，缓解率倾向为高（P=0.1）【8】。故奥氮平辅助治疗难治性 GAD 可能有效【1】。奎硫平：Katzman 等（2008）针对 40 例传统药物治疗 12 周（足量至少 8周）未缓解的 GAD 病人，加用奎硫平平均 386mg/d，治疗 12 周，HAMA 总分显著下降（29.89.0：9.010.2，P0.001），缓解率 72%。但 Simon 等（2008）却得到阴性研究结果【9】。看来，奎硫平有望成为难治性 GAD 的辅助药物【1】。阿立哌唑：Hoge 等（2008）针对足量传统药物至少 8 周仍有症状的 GAD（N=13）或惊恐障碍（N=10）成人，添加阿立哌唑
13、治疗 8 周，结果显著降低 CGI 量表分（P0.001）,3 例因镇静、胸部不适和坐立不安而分别断药，表明阿立哌唑辅助治疗 GAD 可能有效【10】。治疗 GAD 的二线或三线抗抑郁药安非他酮缓释剂：随机对照研究表明，安非他酮缓释剂治疗 GAD 的缓解率比艾司西酞普兰高（63%：39%），应对能力强【1】。西酞普兰：一项回顾性病例系列发现，西酞普兰治疗 GAD 病人，85%的有效【1】。GAD 老人用西酞普兰治疗也有效【3 】。米氮平和曲唑酮：开放标签研究表明，GAD 病人服米氮平治疗，80%的有效。曲唑酮治疗 GAD 的功效类似于安定，但有思睡不良反应【1】。其他药物利鲁唑：临床前和临床证
14、据表明，焦虑病人的谷氨酸能亢进，利鲁唑抑制突触前膜的谷氨酸释放，已用于治疗 GAD 的研究。18 例门诊 GAD 病人开放标签服利鲁唑，治疗 8 周， 67%的有效，44%的缓解。不良反应包括失眠、镇静、口干和恶心，有的肝酶一过性升高。因利鲁唑药价太贵，故很难推广使用【2】。艾司佐匹克隆：许多 GAD 病人有失眠，治疗失眠可改善焦虑。一项研究给 GAD 病人先服 SSRIs 艾司西酞普兰 10 周，然后随机双盲添加艾司佐匹克隆（ N=294）或安慰剂，治疗 8 周，最后 2 周又将艾司佐匹克隆换成安慰剂，结果发现，艾司佐匹克隆组比安慰剂组显著改善睡眠和白天功能（P0.05 ），降低 HAMA
15、总分，即使在剔除 HAMA 的睡眠项后依然如此（P 0.05 ），中断艾司佐匹克隆后，这种改善依然存在【2】。羟嗪：随机对照试验发现，羟嗪治疗 GAD 的功效优于安慰剂，类似于丁螺环酮，但临床用药经验不足【1】。剂量范围国际精神药理系统规则方案提出了药物治疗 GAD 的剂量范围，见表 2。药物治疗应从该范围的下限开始，逐渐增至不良反应成为问题或见效为止。老人、内科疾病或正服其他药物的病人需谨慎使用。相反，难治性 GAD 的健康病人可能需较大剂量【3】。三选药顺序加拿大精神病学会（2006）提出，治疗广泛性焦虑症（GAD ）的一线药物为帕罗西汀、艾司西酞普兰、舍曲林或文拉法辛缓释剂。由于美国食品
16、药品管理局（2007）已批准度洛西汀治疗 GAD，相信到了 2009 年，加拿大精神病协会也会将之列为治疗 GAD 的一线药物；二线药物为阿普唑仑、嗅安定、氯羟安定、安定、安非他酮缓释剂、丁螺环酮、丙咪嗪和普加巴林；三线药物为米氮平、西酞普兰、曲唑酮、羟嗪、辅助用奥氮平和利培酮。不推荐用心得安，一项随机对照研究发现，心得安治疗 GAD 3 周，不比安慰剂更有效【1 】。一线药物：当治疗 GAD 时，先用一种一线药物，如部分有效，则加足剂量，评价依从性，如果足量足程（812 周），还是部分有效，或不良反应不能耐受，则换一种一线药物，如起初用一种 SSRI，这时可换一种 SSRI，或 SNRIs【
17、 1】。二线药物：尽管 BZDs 是二线药物，但如果激越或焦虑严重， BZDs 可用于任何时间，能短期治疗最为理想，必要时照样用于长期治疗【1】。三线药物：如果一线和二线药物已单用和联用过，也足量足程了，还是无效，应评价是否共患内科和精神疾病（如甲状腺机能减退、甲状腺机能亢进、隐蔽性物质滥用或双相障碍），因为这些疾病可能影响疗效。如共患，同时治疗共患疾病，如不共患，可使用三线药物【1】。四 CBT当初，CBT 治疗 GAD 主要是松弛治疗；后来，又添加了认知干预，包括 5 个组分。教育：告诉病人，GAD 常见有担心和躯体症状；解释治疗 GAD 的 CBT 程序；推荐有关的自助阅读资料。评价“担
18、心” ：GAD 病人相信“担心”有助于解决问题，故要评价 “担心”的价值。例如，担心真的能解决问题吗？真的能为不幸做出准备吗？评价这些事件引起的伤害性，引起负面后果的可能性；评价不确定性、不可耐受性和完美性问题【1】。面对（原译为暴露）：对担心的事件进行形象性描述，想像害怕的灾难（如家人生病或死亡、经济灾难、工作或学习失败）；废除不现实的安全行为（如坚决要求家人打电话，说他已安全到达），废除因担心而反复寻求保证；学会耐受（而不是回避）焦虑体验【1】。情感调节：GAD 病人对各种挑战都很担心，但不努力去解决问题，不寻找解决问题的方法，故解决问题的能力很差。针对这些挑战，医生应提供解决问题的方法；
19、GAD 病人过度唤醒，倾向晚睡晚起，故应处理好睡眠问题，安排适当的作息时间；处理人际问题，但人际紧张者用 CBT 效果较差；关注生活方向和目标，有计划地享受生活，增加心理幸福感【1】。预防复燃：当面对担心问题（如家人患重病、经济受威胁）时，准备应对即将到来的焦虑期【1】。认知干预的核心可归为从认识上衰减担心；用脱敏衰减担心；用解决问题衰减担心；用享乐衰减担心。应用用法：当治疗具体的 GAD 病人时，经常只需用认知干预的一个组分。最近一项再分析提示，同时用 2 个以上的组分疗效更好。当 CBT 治疗效果有限时，可加用药物治疗；当药物治疗效果有限时，可加用 CBT 治疗【1】。目前无证据支持，需要
20、 CBT 联合药物去常规治疗 GAD。效果：再分析证明，CBT 治疗 GAD 比不治疗和非特异性心理治疗有效，效量类似抗抑郁药。个体和团体 CBT 都有效，这种疗效倾向维持半年到 2 年【1】。五维持治疗在 12 年期间，GAD 的缓解率为 58%（记作 60%），缓解以后又复发率为 45%（记作 1/2），GAD 病人在 12 年内， 74%（记作 3/4）的时间都在疾病中度过【5】 。故 GAD 是一种波动性病程的慢性障碍，多数病人无长时间的缓解，需要维持治疗。维持原则维持时间：GAD 病情需要维持多长维持，就维持多长时间，严重慢性焦虑达许多年的病人，需要长期维持。如果无损害性不良反应、误
21、用或物质滥用证据，可长期辅助维持 BZDs， BZDs 治疗 GAD 病情缓解后，至少维持 1 年。停药风险：停药半年1 年，20%40%的 GAD 病人复燃，提示常需长期治疗。如果实在想停药，可每周减量 10%20%，此间加用 CBT【1】。维持种类帕罗西汀：566 例 GAD 病人服帕罗西汀治疗 8 周有效，然后随机分配服帕罗西汀或安慰剂 24 周，结果帕罗西汀比安慰剂显著降低复燃率（11%：40%）【3】 。艾司西酞普兰：375 例 GAD 病人用艾司西酞普兰开放标签治疗 12 周，有效，然后随机分配服艾司西酞普兰或安慰剂再治疗 76 周（约 1 年半），艾司西酞普兰组比安慰剂组显著降低
22、复燃率（19%：56%）【3】。文拉法辛： Mongomery 报告，GAD 病人服文拉法辛缓释剂治疗 8 周，61%的不完全缓解，到治疗半年时完全缓解，而安慰剂仅 39%的完全缓解【2】。度洛西汀：GAD 病人用度洛西汀开放标签治疗 16 周，然后随机分配服度洛西汀或安慰剂 26 周（约半年），结果度洛西汀比安慰剂显著降低复燃率（14%：42%）【3】。奎硫平：433 例 GAD 病人开放标签服奎硫平缓释剂 48 周，然后随机分配服奎硫平缓释剂或安慰剂 52 周（约 1 年），结果奎硫平比安慰剂显著降低复燃率（11%：39%）【3】。上述研究表明，至少帕罗西汀、艾司西酞普兰、文拉法辛、度洛西汀和奎硫平对 GAD 维持治疗有效。 不良反应
