1、资料汇编81第 3 卷 第 3 期 中 国 食 品 学 报 Vol.3 No.32003 年 9 月 Journal of Chinese Institute of Food Science and Technology Sep.2003大 豆 异 黄 酮 生 理 活 性 的 研 究 进 展(1) 大豆异黄酮的代谢及雌激素特性袁建平 王江海 刘 昕(中 山 大 学 国 家 教 育 部 食 品 工 程 研 究 中 心 广 州 510275)摘要 大豆尤其是大豆胚轴富含有益于人类健康的大豆异黄酮。人体内的两种专一肠道细菌能将大豆异黄 酮中的大豆苷和染料木苷代谢为相应的糖苷配基大豆黄素和染料木黄酮。
2、马雌酚是大豆黄素在肠内细菌作 用下的代谢产物，具有比大豆异黄酮更高的生理活性；但幷非在所有摄取大豆异黄酮的健康成年人体内 都能产生马雌酚；马雌酚的产生与体内是否存在某些特定的肠内菌丛有关。大豆蛋白能影响肠内菌丛的构 成，进而提高大豆异黄酮的生物利用率。大豆异黄酮是一类选择性雌激素受体调节剂，具有雌激素和抗雌 激素的双重活性，可安全有效地用于预防和治疗妇女更年期综合症。关键词 大豆异黄酮 植物雌激素 生理活性 代谢文章编号 1009-7848(2003)03 -0081-05流行病学研究显示，亚洲妇女的更年期潮热出汗症状明显比西方妇女轻微 1。亚洲妇女乳腺 癌的发病率仅为西方妇女的三分之一至二分
3、之 一 2。移居美国幷接受西方饮食方式的亚洲人， 其乳腺癌和前列腺癌的发病率明显增高 3。研究 表明，亚洲人因摄入大量的大豆及大豆制品，而使乳腺癌和前列腺癌的发病率和死亡率均低于西方人。这与大豆及其制品中所含的弱雌激素即大豆异黄酮有关 1。大量研究已经证实，在饮食中 富含大豆异黄酮的人群中，乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、骨质疏松症和心血管疾病的发病率明显低于低量摄入大豆异黄酮的人群 4。鉴于大豆异黄酮所具有的显著生理活性及其对人类健康的有益作用，美国 FDA 于 1999 年 10 月将含大豆异黄酮的大豆蛋白正式推荐为降 低血中胆固醇水平，以减少冠心病危险的健康产品 1，显示出大豆异黄酮对健康的重
4、要性已得到 广泛认同，促使人们对大豆异黄酮进行更深入的研究。1 大豆异黄酮及其吸收和代谢1.1 大豆异黄酮的种类大豆异黄酮是在大豆生长过程中形成的一类植物雌激素，它主要分布于大豆种子的子叶和胚轴中。子叶中大豆异黄酮含量为 0.1% 0.3%， 而胚轴中异黄酮含量较高，可达 1% 4%。从 大豆中已发现幷分离出 12 种异黄酮化合物。其中有 3 种糖苷配基(Aglycones) 即大豆黄素(Daid- zein)、染料木黄酮(Genistein)和黄豆黄素(Gly- citein) 和 9 种对应的异黄酮糖苷(即葡萄糖苷、 丙二酰基糖苷和乙酰基糖苷)。大豆中的异黄酮 糖苷约占总异黄酮的 98%。
5、大豆胚轴中的异黄 酮构成与大豆子叶不同的是，其大豆苷含量高于染料木苷。大豆胚轴除含丰富的异黄酮外，还含大豆蛋白、胰蛋白酶抑制剂、肌醇六磷酸和皂角苷等多种活性组分 5。1.2 大豆异黄酮的代谢及药代动力学大豆异黄酮糖苷主要在人体肠道内代谢和吸收，再传递至肝脏，幷进入肠肝循环。肠内菌丛对大豆异黄酮的代谢起决定作用 6，幷明显影响 异黄酮的生物利用率 7。Hur 等已从健康人体内 筛选出专门代谢大豆异黄酮糖苷的肠道细菌，其收稿日期：20030617资料汇编82 81中大肠杆菌 HGH21 和格兰氏阳性菌株 HGH6 均 具 有 葡 萄 糖 苷 酶 的 活 性 ， 能 将 大 豆 苷 和 染 料 木
6、苷82 中 国 食 品 学 报 2003 年第 3期代谢为相应的糖苷配基。在缺氧条件下，菌株HGH6 还能将大豆黄素和染料木黄酮分别转化为二氢大豆黄素和二氢染料木黄酮 8。Richelle等将非发酵大豆食品中的异黄酮糖 苷预先进行酶水解产生糖苷配基，然后研究食用 糖苷配基是否能提高异黄酮的生物利用率。实验 结果证实，将异黄酮糖苷预先水解为糖苷配基幷 不能提高大豆异黄酮糖苷在体内的生物利用 率 9，表明异黄酮糖苷和糖苷配基在体内的生物 利用率幷无差别 9,10。日本学者Wakai等对发酵 豆制品所进行的研究表明，由于日本豆面酱味噌(Miso)含有高浓度的亚硝胺前体，使日本一些 高味噌摄入地区的肺
7、癌发病率明显较高。尽管味 噌含有丰富的大豆异黄酮，Wakai等认为异黄酮糖苷经发酵转化为非结合态的糖苷配基可能是其 抗癌功效降低的原因之一 11。Setchell 等研究了大豆异黄酮在人体内的药 代动力学。当 10 名健康女性摄入不同剂量的大 豆苷和染料木苷后，分别对她们的血浆和尿中异 黄酮的浓度变化进行监测，结果表明血浆中大豆 黄素和染料木黄酮浓度在 48h 后达到高峰，半 排泄期分别为 8.0 和 10.1h。研究还发现，大豆 异黄酮在绝经前后妇女体内的药代动力学没有差别，表明异黄酮的吸收和分布与年龄和更年期状 况无关。随着摄入大豆异黄酮剂量的增加，通过 尿排泄的异黄酮的量占摄入量的百分比
8、也随之下降，说明大豆异黄酮的药代动力学呈非线性变 化 7。根据药代动力学的研究结果，为使血浆中 异黄酮浓度保持最佳的稳态，每天应有规律地多 次食用富含大豆异黄酮的健康产品，而非一次性 摄入大量的大豆食品 12。1.3 大豆异黄酮及其代谢产物在体内的分布在体内结肠菌丛的作用下，糖苷配基进一步 转化为特殊的代谢产物，即染料木黄酮转化为对 乙基苯酚和 4-羟苯基-2-丙酸，大豆黄素还原 为异黄烷类化合物马雌酚(牛尿酚，Equol；约占 70%)和开环化合物 O - DMA(邻脱甲基安哥拉 紫檀素，O - desmethylangolensin；约占 5% 20 %)68。染料木黄酮、大豆黄素和马雌酚
9、与雌 激素受体有较强的亲合力，而 O - DMA 的亲合力很弱，对乙基苯酚则无雌激素活性 6。分析结果表明，摄取大豆异黄酮后，在乳房 组织中仅检测到少量的染料木黄酮和微量大豆黄素，而马雌酚是乳房组织中主要的雌激素，其含 量明显高于血清中的马雌酚浓度。尿和血清中植 物雌激素的分布类似，以染料木黄酮为主，大豆 黄素含量次之，马雌酚含量最低。尿中的染料木 黄酮、大豆黄素和马雌酚的浓度较高，比血清和 乳房组织中的浓度至少高 100 倍 13。Richelle 等 在血浆中检测到二氢大豆黄素，在尿中检测到马 雌酚、O - DMA 和二氢染料木黄酮 9。由于马 雌酚在结肠中产生，故它进入血液的时间较异黄
10、酮晚 12，大约在 4h 后出现，幷在 48h 后仍然保 持较高的浓度 10。在大量摄取异黄酮的志愿者尿中，总异黄酮 排泄量差异很大(高达 16 倍)，表明个体间异黄 酮的代谢能力存在明显差异 14。东西方人之间代 谢能力也存在差异，如日本人体内的大豆黄素、 染料木黄酮和马雌酚的平均浓度远高于英国 人 15。1.4 大豆黄素的重要代谢产物马雌酚 7 - 羟基 - 3 - (4- 羟苯基) - 苯 幷二氢吡喃 是一种非甾族异黄酮类雌激素，仅 为膳食异黄酮在肠内细菌作用下的代谢产物，它 具有雌激素活性，能亲和两种雌激素受体 ER- 和 ER-，其抗氧化活性也明显高于其它异黄 酮。马雌酚是大豆黄素在
11、体内进行生物转化的最 终代谢产物，有较稳定的化学结构。然而幷非所 有摄取大豆食品或大豆黄素的健康成年人都能在体内产生马雌酚 16。大豆异黄酮的某些代谢产 物在不同个体间存在相当大的差异，特别是 O - DMA 和马雌酚 7,14。仅有约 35 %的受试者在摄 入大豆异黄酮后能排泄一定量的马雌酚 7， Setchell 等则在 30 %受试妇女的尿和血液中检测到马雌酚 12，说明马雌酚仅能在部分人群的肠 道内产生 17。亚洲人群能将大豆异黄酮代谢为马 雌酚的比例明显高于西方人 18。一项研究显 示，在 58 %日本男性和 38 %日本女性的血液中，资料汇编83马雌酚浓度高于 20 nmol/L，
12、仅在 2.2 %英国女性 血液中的马雌酚浓度高于 20 nmol/L，而英国男 性则无 15。部 分 受 试 者 不 能 产 生 马 雌 酚 的 主 要 原 因 是 其第 3 卷 第 3 期 大豆异黄酮生理活性的研究进展 (1)大豆异黄酮的代谢及雌激素特性 83体内缺乏某些特定的肠内菌丛 7。很明显，存在两种具有不同“细菌分型” 的人群。故依据个体间 产生马雌酚能力的高低，就可预知大豆异黄酮预防和治疗疾病的效果，即大豆异黄酮在保持心血管、骨胳和更年期健康以及预防癌症方面的临床效果与个体摄入大豆异黄酮后在体内代谢为更 具活性的马雌酚的能力有关。研究结果证实，体内能产生马雌酚的人群，其乳腺癌的发病
13、率明显会更低，这一人群可从大豆异黄酮膳食中获得最好的临床效果，显示出马雌酚是极其重要的代谢产物，能最大限度地发挥大豆异黄酮的生理活 性 16,17。前人在部分临床试验时未将受试者中 的“非马雌酚产生者” 与“ 马雌酚产生者 ”分 开，很可能是造成大豆功效研究结果存在某些差异的原因之一 16。摄入大豆异黄酮后，尿中马雌酚含量在不同个体间存在明显的差异，因为大豆黄素代谢生成马雌酚的速率受许多因素的影响，如肠内菌丛构成、肠内存留时间、大肠中氧化还原状态的变化等，而饮食又能强烈影响这些因素。研究发现，大豆蛋白能显著减少梭状杆菌数量，幷能提高乳酸杆菌数量。在大豆蛋白-异黄酮试验组，其血 浆中的马雌酚浓度
14、明显高于酪蛋白-异黄酮试验组，表明在摄取大豆异黄酮的同时，补充大豆蛋白能影响肠内菌丛的构成，进而促进体内大豆异黄酮的代谢。大豆蛋白通过影响肠内菌丛而能显著地提高血浆中的马雌酚浓度 14。最新研究结 果发现，由于大豆苷在肠内有较长的停留时间，以及肠内菌丛充分的代谢作用，摄入的大豆苷在人体内能够产生比大豆黄素更多的马雌酚 10。2 大豆异黄酮的雌激素特性2.1 弱雌激素与抗雌激素活性大豆异黄酮是以 3 - 苯幷吡喃为母核的植物雌激素。它在胃肠道酶的作用下转化为杂环酚类化合物 19，其结构类似于雌激素。大量的研究 已证实，大豆异黄酮能与雌激素受体结合而显示弱雌激素活性。大豆异黄酮是一类天然的选择性雌
15、激素受体调节剂(SERM) 1,19，当体内雌激 素缺乏时，可成为雌激素促效剂；而当体内雌激素过多时，则可成为雌激素拮抗剂，因而具有雌激素和抗雌激素双重活性 19。2.2 妇女更年期与激素替代疗法更年期妇女因缺乏雌激素而使多种植物神经系统、精神和身体出现不适症，甚至引起老年妇女严重的疾病。许多更年期症状如热潮红(阵发 性皮肤炽热感)和睡眠障碍等较易察觉，但许多 严重的甚至危及生命的疾病在发病初期常被忽视，直到很严重时才引起察觉 20。更年期妇女是使用替代激素药物的最大群体。在 45 至 60 岁的西方妇女中，有 80 %采用非处方疗法治疗更年期综合症。这些疗法包括激素替代疗法(HRT)、草药疗
16、法、超脱静坐疗法(Meditation)、中医疗法、顺势疗法、针刺疗法 和脊柱按摩疗法等 19。采用传统的激素替代疗 法，即用 17 - - 雌二醇酯或结合雌激素，幷与 黄体酮(孕酮)一起使用，能明显减轻雌激素缺 乏症及所引起的其它疾病，减缓病症的发展。为了评估在美国广泛使用的复合激素制剂的利弊，美国 40 家临床中心在 19931998 年间共 招募了 16 608 位子宫完好且年龄在 5079 岁 间的健康绝经期妇女。采用雌激素加黄体酮进行随机控制试验，预计试验期 8.5 年。受试者每天 服用 1 片含 0.625 mg 马雌激素和 2.5 mg 醋酸甲 羟孕酮的片剂 20。经平均 5.2
17、 年的连续试验后 发现，侵袭性乳腺癌的试验统计量超过了副作用的终止分界线，整体的试验结果证明该疗法弊大于利 20,21，存在增加乳腺癌和心血管疾病发病 危险的副作用，特别是对长达 10 年以上的长期 治疗更易诱发乳腺癌。2002 年 5 月 31 日，美国 国立卫生研究院比原计划提前 3 年多宣布终止该项对健康绝经期妇女进行的有关激素替代疗法的临床试验研究 20。2.3 激素疗法的最佳替代品激素替代疗法潜在的危险性促使人们寻找新的具有 SERM 活性的天然活性化合物。该类化 合物在脑中特别是在下丘脑中应能防止更年期疾病，在骨中应能防止骨质疏松症，在阴道内应能稳定阴道环境，在膀胱中应能防止尿失禁
18、。该类化合物不应具有象雌激素那样刺激乳腺和子宫内资料汇编84 81膜的组织增生，而加大出现恶性肿瘤危险的副作用 。 人 工 合 成 具 有 SERM 活 性 的 Raloxifen 仅能84 中 国 食 品 学 报 2003 年第 3期满足上述的部分要求，因为它不能在下丘脑中发挥雌激素作用，对更年期疾病的疗效也不明显，甚至会加重病情 21。20 世纪 90 年代初，科学家证实大豆异黄酮 可减轻妇女更年期不适症。进一步的研究发现，亚洲妇女的更年期潮热出汗症状明显轻于西方妇女，幷将其归因于与大豆制品中具有 SERM 活 性的异黄酮所表现出的弱雌激素作用有关 1。更 年期妇女若缺乏雌激素则会增加神经
19、退化病出现的危险。大豆异黄酮已被确证可防止神经细胞遭受各种毒性的刺激，能显著减少神经元雕亡。染料木黄酮与 17 - 雌二醇有类似的防止原代皮质神经元雕亡的特性；而该特性是通过雌激素受体进行调节的 22。若每天摄取 100mg 的大豆异 黄酮，则对治疗更年期综合症是安全有效的，子宫内膜不会出现明显的增厚现象 23。但从十多 项临床试验结果看，大豆异黄酮对治疗更年期综合症确实有效。但若在绝经后才开始补充，其作用则相对较小；如果在更年期到来之前就尽早补充大豆异黄酮，其效果会更加明显 1。Kritz - Silverstein 等最近报道了他们于 2000 年 7 10 月，以 53 位(治疗组 27
20、 人，对照组 26 人)年龄在 55 74 岁的妇女为对象，研究摄 取大豆异黄酮对绝经后妇女认知功能的影响。研究发现，每天服用 110mg 大豆异黄酮 (2 55 mg)6 个月后，治疗组妇女在语言记忆、逻辑记 忆和回忆等方面均有较大改善，表明补充大豆异黄酮对绝经后妇女的认知功能，特别是语言记忆的改善有促进作用 24。参 考 文 献1. Messina M. Soyfoods and soybean phyto-oestrogens (isoflavones) as possible alternatives to hormone replacement therapy (HRT) J. Eu
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37、Activities of Soybean Isoflavones(1) Metabolism and Estrogenic Behaviors of Soybean IsoflavonesYuan JianPing Wang JiangHai Liu Xin（ Food Engineering Research Center of State Education MinistrySun Yat - Sen University, Guangzhou 510275）Abstract The soybeans, in particular soybean hypocotyls are enric
38、hed in health-promoting isoflavones. Two specific co- lonic bacteria can convert daidzin and genistin into the their respective aglycones daidzein and genistein. Equol is exclusively a product of intestinal bacterial metabolism of dietary daidzein and its biological activity is superior to isoflavon
39、es. Equol cannot be produced in all healthy adults. Their inability of some persons is attributed to the lack of specific components of gut microflora. Soy proteins can play some roles in the effect on the bioavailability of soybean isoflavones through their effects on intestinal mi- croflora. Isoflavones appear to be selective estrogen receptor modulators and have both estrogenic and anti-estrogenic behav- 资料汇编86iors. Isoflavone treatment may be a safe effective alternative therapy for menopausal symptoms.Key words Soybean isoflavones Phytoestrogens Biological activities Metabolism
