1、1.前言中初次出现的英文简写“ROI“MCI“VBM“应有全称 !2.表 2 中的数据，有的标准差还大于均数，是否应用参数检验？应请教统计学老师3.表 3、表 4 中缺少有意义的数据标注。 4.参考文献部分请完善文献的完整起始页码，如 18998 应改为 189-198。5.请教个问题，在表 4 中，黄色标注部分是否缺失数据？ 红色标注部分之前对应的部分，是什么内容，也有缺失？文飞 2012-6-1轻度认知损害和阿尔茨海默病的大脑灰质体积及其与记忆功能的关系 何毅 王华丽 苏敏莹 袁慧书 李涛 张美燕 于欣 【摘要】 目的 考察轻度认知损害（mild cognitive impairment，
2、MCI）和阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）的大脑灰质体积是否存在异常及其与记忆功能的关系。方法 本研究共纳入 56 例轻度 AD、14 例 MCI 和 16 例正常对照，所有被试均进行了记忆功能测查和磁共振影像检查。影像数据分析采用患者基于体素的脑形态学分析（voxel-based morphometry，VBM） 。结果 AD 组和MCI 组记忆测验评分下降，呈 AD 组6 个月。1.1.2 轻度 AD 患者 56 例（AD 组） 入组标准：符合 ICD-10 痴呆诊断标准（研究用） 5；符合 NINCDS-ADRDA 制订的很可能 AD 诊断标准（1984 年版与
3、 2007 年版） 6；CDR 评分为 0.51 分； Hachinski 缺血指数4 分。排除标准：其他可能引起痴呆的原因，如脑血管疾病（包括脑出血、脑梗死） ，血清学检查除外叶酸水平低下、VitB 12 水平低下及甲状腺功能低下，头颅 MRI平扫除外脑部梗死灶、软化灶及其他占位性病变等；除外混合性痴呆。其中男 14 例，女 42 例，年龄 5295 岁。1.1.3 对照组 广告征集的正常老年志愿者 16 例，其中男 6 例，女 10 例，年龄 5281 岁。无记忆障碍主诉、认知功能损害病史。排除可引起脑功能障碍的严重神经系统疾病、严重和不稳定的内科疾病、精神分裂症、情感障碍、药物或酒精滥用
4、史、严重头部外伤、目前服用可以引起认知功能障碍的药物、色盲。3 组性别、年龄、受教育年限具有可比性。本研究获北京大学精神卫生研究所伦理委员会批准，所有研究被试均提供书面知情同意。1.2 认知功能评估 使用以下三种量表评定：简易智能精神状态检查量表（mini-mental state examination, MMSE ）评估各组被试的总体认知功能 7。跨文化常见物品记忆测验包括即刻记忆、5 分钟延迟回忆和 30 分钟延迟回忆，分别反映瞬时记忆、短期记忆和延迟回忆。韦氏逻辑记忆测验（WMS-IIIR） 8由 3 个不同难度程度的小故事组成，反映被试的逻辑记忆能力。所有测查由经系统培训的神经心理测
5、查员完成，评定者间一致性良好。完成上述记忆测验时间为 45-50 分钟。1.3 影像学检查 本研究采用 Siemens 3T MR 全身成像系统（德国 Siemens TrioTim vision 系统） 。所有研究被试高分辨率 3D 颅脑 T1 加权像通过 3D MPRAGE 序列获得 , 扫描参数如下: TR2530ms ，TE3.44ms，TI 1100ms，层厚 1 mm，视野（FOV ）256mm256mm，矩阵 256256，体素 1 mm1 mm1 mm，全脑共采集 192 层轴位图像。同时，本研究对所有研究对象进行常规的MR 扫描 (T1 加权像和 T2 加权像)。采集图像由
6、2 名经验丰富的放射科医师阅读。所有纳入研究的研究对象 MRI 检查并未发现任何形态学异常，参照 Teipel等 9的方法，所有研究被试白质目测正常。1.4 影像学数据采集与处理 本研究采用优化 VBM 分析。所有 DICOM 图像转换为 NIFTI 格式，采用SPM5（ http:/www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm5/） 10进行偏倚校正后将颅脑高分辨率 3D T1 加权像分割提取优化的灰质、白质和脑脊液，优化 VBM 具体流程为：（1） 校正后图像配准至标准 T1 模板；（2）标准化；（3）分割提取灰质或白质；（4）按东亚人群大脑模板进行校准；（
7、5）采用标准化参数对分割图像进行调制；（6）高斯平滑处理；（7）将调制参数应用至经处理的灰质图像，则可通过统计分析进行颅脑灰质体积比较。1.5 统计学方法 采用 SPSS11.5 软件进行统计分析。非连续变量采用 Kruskal-Wallis H 检验，连续变量采用方差分析(ANOVA) 。VBM 分析结果以国际通用的统计参数图表示，取多重比较以 Bonferoni 校正后以 P6.86？，p0.05 ） ；MCI 组逻辑记忆和复合记忆评分显著下降 (t 分别为 7.29和 8.62， p0.05)； MCI 组各项记忆评分均介于 AD 与 MCI 之间，三组间记忆评分呈现 ADMCINC 趋
8、势（表 2） 。表 2. 三组被试认知功能评分比较 （ s）x组别 n MMSE 评分 物品即刻回忆评分 5min 延迟回忆评分 30min 延迟回忆评分 逻辑记忆评分 复合记忆评分AD 组 56 17.35.31,2) 4.01.71,2) 2.42.21,2) 1.82.31,2) 2.21.81,2) 10.46.91,2)MCI 组 14 26.01.9 7.61.4 7.32.5 6.93.4 6.33.51) 28.18.91)NC 组 16 28.62.6 8.10.8 8.91.5 8.61.4 10.63.4 36.25.71) 与 NC 比较，方差分析后两两比较， P0.0
9、5 2) 与 MCI 比较，方差分析后两两比较， P0.052.3 三组被试大脑灰质体积比较 与正常对照相比， AD 组颞叶、顶叶及额叶存在显著的大脑灰质萎缩（T=5.287.38，P0.05） ；与 MCI 组相比，AD 组额叶、顶叶、岛回的萎缩更为严重（T=5.177.02，P0.05） 。而 MCI 组与正常对照组之间无显著差异，见表 3。表 3 三组被试大脑灰质体积显著差异的脑区（P0.05，FWE 校正）脑区 体素数目 Z 值 Talairach 坐标 Px y zAD 组NC 组左侧海马旁回 4277 5.95 -10 -1 -18 0.001左侧楔前叶 920 5.18 0 -5
10、4 43 0.001左侧额叶内侧面 852 5.16 0 51 16 0.001左侧顶下小叶 686 5.49 -42 -44 50 0.001左侧缘上回 686 4.53 -59 -45 35 0.023左侧梭状回 325 5.56 -49 -71 -15 0.001左侧颞中回 325 4.82 -65 -51 -6 0.007右侧尾状核 4277 6.3 34 -35 0 0.001右侧中央旁小叶 920 4.8 2 -31 44 0.007右侧中央后回 920 4.74 2 -41 65 0.009右侧扣带回 852 4.75 2 27 34 0.009右侧岛回 374 5.16 44
11、0 -3 0.001AD 组MCI 组左侧岛回 338 5.16 -44 2 -2 0.002左侧额中回 254 5.08 -46 51 5 0.002左侧顶上小叶 214 4.61 -34 -46 57 0.016左侧旁中央小叶 214 4.61 -14 -42 57 0.016右侧尾状核 280 5.58 28 -35 5 0.001右侧丘脑 280 5.06 20 -30 13 0.0022.4 AD 组与 MCI 组灰质体积改变与记忆评分的关系 AD 组，颞叶、额叶及顶叶等广泛皮层区域与瞬时物体记忆相关（T=5.236.81，P0.001） ；30 分钟物体延迟回忆分数与双侧额上回、丘
12、脑，右侧前扣带回、颞中回、额内侧回、中央旁回灰质体积显著相关（T=4.877.37，P0.001） 。复合记忆分数与左侧海马旁回、颞中回、楔前叶、额上回、额中回、扣带回以及右侧海马旁回、额内侧回以及额下回的灰质体积密切相关（T=5.456.51，P0.001，见表 4 及图 1）而 MCI 组未发现显著的阈上簇团与这些记忆分数显著相关。 （见图 1）图 1. VBM 分析记忆功能评分与大脑灰质体积相关性的统计参数图。AD=阿尔茨海默病，MCI= 轻度认知损害，IOM= 瞬时物体记忆，DRM-30=30 分钟延迟回忆，CMS=复合记忆分。表 4 AD 组中与各记忆评分相关的脑区 (n=56)脑区
13、 体素数目 Z 值 Talairach 坐标 Px y z瞬时记忆4.67 0 -37 46 0.001左侧楔前叶 7793.36 0 -54 43 0.001左侧额下回 4497 4.54 -51 35 7 0.001左侧额中回 ？ 4.28 -30 29 34 0.001左侧额上回 ？ 4.2 -40 36 26 0.001左侧海马旁回 527 4.1 -22 -33 -3 0.0014.03 -38 -46 4 0.001左侧颞中回 4203.5 -49 -39 0 0.001左侧顶上回 307 3.78 -24 -58 38 0.001左侧顶下回 ？ 3.46 -36 -48 41 0
14、.001左侧颞上回 ？ 3.16 -34 -53 30 0.001左侧丘脑 221 3.39 -8 -2 6 0.001右侧额内侧回 255 4.2 24 36 24 0.001右侧额中回 ？ 3.49 22 29 35 0.001右侧海马旁回 274 3.85 40 -39 -1 0.001右侧顶下回 132 3.52 38 -45 41 0.001右侧丘脑 221 3.47 8 -3 9 0.00130 分钟延迟回忆右侧额上回 331 3.48 26 50 -4 0.00116 -26 -5 0.001右侧丘脑 199 3.6424 -29 0 0.001右侧前扣带回 331 3.81 2
15、2 43 2 0.001右侧额内侧回 206 4.06 20 38 22 0.001右侧中央旁回 126 3.73 4 -40 50 0.001右侧颞中回 133 3.79 38 -56 8 0.001左侧额上回 307 3.65 -24 10 46 0.001左侧丘脑 222 3.7 -18 -31 -2 0.001复合记忆左侧海马旁回 338 4.02 -22 -31 -3 0.001? 101 3.79 -38 -47 2 0.001左侧颞中回 101 3.12 -50 -39 -1 0.001左侧楔前叶 98 3.88 -20 -56 36 0.001左侧额上回 43 3.41 -36
16、 44 -19 0.0014.16 -30 31 30 0.001左侧额中回 3617？ 3.81 -38 10 44 0.001左侧扣带回 3.93 -22 10 46 0.001右侧海马旁回 1206 3.88 42 -32 -9 0.0014.38 22 38 22 0.001右侧额内侧回 435？ 3.67 20 31 33 0.001右侧额下回 53 3.41 40 28 8 0.0013 讨论本研究中，MCI 和 AD 患者表现出多个记忆领域受损，与之前的研究一致11，我们的研究目的是为了探索这些记忆领域受损的体积基础。正如预测，AD患者在广泛的额、顶、颞叶等脑区均存在显著的大脑灰
17、质体积萎缩，而 MCI 的脑体积则是介于正常老化和 AD 之间。在接下来的相关研究中，我们发现仅在AD 患者中，多个记忆领域，包括瞬时记忆、延迟回忆和复合记忆与大脑灰质体积存在正相关。而在 MCI 组中，并未发现任何记忆领域与大脑灰质体积存在线性相关。首先，我发现在 AD 组中，瞬时记忆主要与弥漫的大脑皮层灰质体积正相关，这与之前的研究结果基本一致，如 Baddeley 等研究表明瞬时记忆术语工作记忆范畴，由语音环路、视空间功能和执行功能三大系统构成，而这些系统依赖于全脑多个脑区间的协调作用 12。同时，我们发现在 AD 组中，延迟回忆主要与集中于额叶、颞叶的脑区呈正相关，之前有关延迟回忆与脑
18、区间相关的研究结果并不一致，如 Di Paola 等发现与 AD 患者延迟回忆相关的脑区主要集中于内嗅皮层 13，Berlingeri 等则发现延迟回忆与海马后部和海马旁回脑区相关 14，而 Leube 等将 AD、MCI 、NC视为认知缺陷的连续过程，未发现与延迟回忆相关的脑区 15。考虑造成差异的原因主要为所使用的延迟回忆的测量工具的差异（如图像回忆和单词回忆）以及分析方法的差异（如使用 ROI 法，即预先设置了感兴趣的脑区，而忽略了可能的潜在脑区） 。在 MCI 组，我们并未发现任何记忆领域与大脑灰质体积存在线性相关。有研究发现，在正常成人中，认知功能与大脑灰质体积呈负相关，即体积越小，
19、认知功能越好，并对此解释为：在大脑发育过程中存在突触删除机制，即在发育过程中删除无效的突触，导致大脑体积减小，认知功能改善，使得大脑体积与认知功能呈负相关，即在正常人群中，是由发育性突触删除机制支配二者间的相关；而在 AD 患者中，却正与此相反，即脑体积越小、认知功能越差，这种与正常人群的差异可归因于疾病的病理机制，即在 AD 患者中，病理性机制取代了突触删除机制来支配这二者间的关联。而 MCI 作为 AD 与正常老化间的中间状态，其大脑灰质体积与记忆功能间未发现任何相关，可解释为在 MCI 阶段，疾病的病理机制与突触删除机制处于平衡状态，正是由于这这两种相反的作用机制导致 MCI 大脑灰质体
20、积与记忆功能间无相关 16。本研究仍存在一定局限性。本研究采用优化的 VBM 技术，进行了结构影像与记忆功能的相关分析，应进一步进行多模态及微结构或功能连接的研究。此外，本研究仅为横断面研究，值得进行追踪观察，从而进一步了解认知功能的演变与影像学特征的关联。致谢：感谢北京大学第三医院赵强、廖晶协助影像学图像采集，美国加州大学尔湾分校 Kevin Head 和 Daniel Chang 协助影像学图像处理与 VBM 分析，以及北京大学第六医院赵学英、李微协助认知功能测查及研究协调工作。参考文献1 于欣, 肖世富, 王华丽, 等. 老年精神病学 M. 第 1 版. 北京: 北京大学医学出版社, 2
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