1、孕期，如何促进母子安康？,.,优生优育的三大目标,.,是否有流产风险？,胎儿机体和心智发育是否正常？,是否发生孕期或产后抑郁症？,1,2,3,孕期母子安康的三大危险因素,.,是否有流产风险？,约有20%的怀孕会因流产而终止。流产比例随孕妇年龄而增加，24岁以下的妇女，流产率为9.5%；30岁以上的妇女，流产率为11%；40岁以上的妇女，流产率为33%；44岁以上的妇女，流产率则高达53%。主要原因：孕妇机体无法正常利用叶酸、胚胎血供不足、自身免疫因素、遗传因素等。,.,胎儿机体和心智发育是否正常？,约5.4%的儿童弱智。其中，智商在70以下（智力减低）的，占3%，智商在7079（临界智力）的，
2、占8% 。主要原因：孕妇机体无法正常利用叶酸、甲状腺功能减低、遗传因素等。,.,是否发生孕期或产后抑郁症？,约15%40%的孕产妇发生孕期和产后抑郁症。主要原因：孕妇机体无法正常利用叶酸、甲状腺功能减低等。,.,保胎用叶酸，叶酸要起效，基因是前提,叶酸本身没有治疗作用，需经过体内转化为活性体才有促进胎儿神经生长、抗抑郁等作用。 约30%的中国孕妇由于遗传因素导致无法正常利用叶酸，服用叶酸无效，导致胎儿智力发育不良。 约40%的中国孕妇由于基因部分突变，服用叶酸效果不理想。 叶酸利用障碍的妇女易患乳腺癌。,Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009 Apr;18
3、(4):1101-1110,.,叶酸正常代谢,.,叶酸体内活性体5-甲基四氢叶酸盐,5-甲基四氢叶酸盐是胎儿和胎盘发育的必须营养成分。 血中5-甲基四氢叶酸盐水平低的孕妇，会发生高同型半胱氨酸血症。同型半胱氨酸会损失血管内皮，导致胎盘血管和内皮细胞病变，在妊娠早期流产的风险高，或导致胎儿先天神经管缺陷，,.,亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）,MTHFR是叶酸代谢的关键酶，催化5，10-亚甲基四氢叶酸还原为5-甲基四氢叶酸。 人类MTHFR基因位于染色体1p36.3，其基因主要存在两种多态类型，分别为677C/T和1298A/C基因突变 。 MTHFR基因667位碱基C被T置换，导致编码MTH
4、FR蛋白叶酸结合区域222位由丙氨酸替换为缬氨酸，MTHFR基因1298位A替换为C突变导致谷氨酰胺被丙氨酸取代。,.,正常情况下，人体的MTHFR 667基因为CC型，具有正常的酶活性和转化能力；CT型，酶活性下降40%，流产风险增加1.38倍；若成为TT型，酶活性下降70%，流产风险增加2.54倍。 677T基因型，是发生习惯性流产以及胎儿神经管发育异常的高危因素。,Arch Gynecol Obstet (2013) 288:11711177,MTHFR677C/T与流产风险,.,正常人群为MTHFR 1298AA基因型，一旦发生基因突变，成为AC或CC基因型，亦可导致MTHFR酶活性降
5、低。在中国人中，带有MTHFR 1298基因突变的人较多 。,PLoS ONE 8(3): e57917.,MTHFR1298A/C与流产风险,.,MTHFR 1298C基因也是习惯性流产的高危因素，有62.79%的习惯性流产，与MTHFR 1298基因从A变为C相关。 MTHFR 1298CC基因型孕妇，流产风险增加2.23倍。,Arch Gynecol Obstet (2013) 288:11711177,.,MTHFR677C/T和1298A/C综合判断流产风险,http:/ Gynecol Obstet (2013) 288:11711177,.,当患者是MTHFR 677TT基因型时
6、，即使将普通叶酸的服药剂量从每天100g，提高到每天4000g，也并不能有效降低血液中同型半胱氨酸水平。,Am J Clin Nutr 2011;93:136572,对于MTHFR 677TT和MTHFR 1298CC基因型的孕妇，每天服用叶酸片（400g/片，一天一片），无效,.,MTHFR677C/T和1298A/C判断胎儿神经及心理发育不良的风险,Bayley Mental Development Index at 24 mo of age (MDI-24)（24个月儿童Bayley心理发展指数），是评价3岁以下婴幼儿总体能力的金标准。它评估全面的神经发育状况，包括语言与视觉机能，解决问
7、题的能力（智力指数MDI）和精细与粗大运动机能（运动发育指数PDI）。,.,若孕妇为MTHFR 677C和1298A基因型，新生儿MDI-24的评分为93.31.2；而基因型为MTHFR 677T和1298A的孕妇，其所生的孩子的MDI-24评分则仅为89.90.8，发育滞后。,Am J Clin Nutr. 2010;92:22634,.,胚胎供血异常，也会导致流产,胚胎的正常发育，依赖于充分的血液供应。 纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）是血浆纤溶系统的主要抑制物，导致纤溶活性降低，体内凝血-纤溶系统失去平衡，造成血栓形成，从而使得胚胎供血不足，导致自然怀孕流产，也会导致体外受精的受精
8、卵着床失败。 PAI-1基因启动子区在转录开始部位上游的675bp处，插入（缺失）一个碱基G，形成一种4G/5G基因多态性。4G/5G多态性与血浆PAI-1活性有密切相关性，4G等位基因会导致血浆PAI-1升高。,.,PAI-1基因与流产风险,PAI-1正常基因型（Normal）为5G/5G； 发生一个基因突变（Heterozygote），为5G/4G，此时，发生习惯性流产或体外受精不着床的风险，是正常人的34倍； 发生两个基因突变（Homozygote），为4G/4G，此时，发生习惯性流产或体外受精不着床的风险，是正常人的4455倍。,.,J Assist Reprod Genet (201
9、4) 31:121124,与正常人群（Control）的比较，PAI-1基因型在发生过不同次数习惯性流产（RM） 及体外受精不着床（IF）的人群中（Case）的分布频率,.,与正常人比较，不同PAI-1基因型，发生习惯性流产（RM）及体外受精不着床（IF）的风险倍数,J Assist Reprod Genet (2014) 31:121124,.,孕妇甲状腺功能减低，会导致新生儿智商减低,甲状腺功能减低的孕妇约占2%3%。约10%的中国孕妇发生妊娠甲状腺功能减低。 孕妇甲状腺功能减低，会导致胎儿大脑发育迟滞，从而导致新生儿成年后心智发育异常 。 孕妇甲状腺功能减低，其生出的孩子，与甲状腺功能正
10、常的孕妇生出的孩子相比，智商减低4分。 甲状腺功能减低孕妇，若未给予甲状腺素治疗，其生出的孩子，与正常孕妇相比，智商则减低7分，有19%的孩子智力评分仅为85分或更低（弱智） 。,N Engl J Med，1999，341:549-555；Clinical Endocrinology, 35, 41-46. Clinical Endocrinology & Metabolism, 18, 225248；Thyroid, doi: 10.1089/thy.2013.0215.,.,如何筛查危险因素？,检测流产风险基因MTHFR677C/T、MTHFR1298A/C和PAI-14G/5G 检查孕妇
11、甲状腺功能 其他检查如自身免疫性疾病检查，胎儿先天性甲状腺功能减低等，发病率极低，仅为五千分之一。,.,不明原因的习惯性流产，父亲也该查风险基因,胎儿携带的流产风险基因MTHFR，可从父母双方获得，当出现不明原因的习惯性流产时，也应该筛查父亲的流产风险基因：MTHFR 677和MTHFR 1298等,http:/ 服用三代叶酸（5-甲基四氢叶酸）。 由于维生素B12与5-甲基四氢叶酸盐起协同作用，应配合使用较大剂量的维生素B12。 服用含有三代叶酸、维生素B12和天然甲状腺素原的“慧心果”孕妇营养补充剂。,.,“慧心果”为含有三代叶酸（6S-5MTF）、神经营养因子（TYR-MET-MetVB
12、12）和天然甲状腺素原（TYR-ORGANIN-IODINE）等成分的营养补充剂。 可直接补充叶酸的活性代谢物，激活随后的甲基化途径，保护胎儿神经、心智发育正常。 减少孕产妇抑郁症和乳腺癌的风险。,.,PAI-1基因异常无论MTHFR基因异常，或PAI-1基因异常，采用改善血供的药物，都有助于预防血供不足导致的流产，包括：低分子肝素及阿司匹林（81mg）等 。,http:/ 可使用相应的药物，如口服甲状腺素片等。 “慧心果” 富含有机碘及天然甲状腺素原，能在机体内快速形成二碘酪氨酸，两个二碘酪氨酸能快速结合，成为四碘甲腺原氨酸，即T4，从而快速弥补T4缺乏。,.,在智慧的原点，助宝宝起飞,根据
13、联合国人口基金会最新的调查资料，弱智儿童大约占儿童人口总数的5.4%。其中，智商在70以下（智力减低）的，占3%，智商在7079（临界智力）的，占8% 。 弱智因素复杂，包括产前、产程和产后因素等。,http:/www.unfpa.org/swp/#ref_state-of-world-population-2013,.,儿童智力发展的三个关键因素,胚胎时期智力的发育儿童时期智力的发育后天认知力的发育,.,胚胎时期智力的发育,妊娠3个月时，脑细胞发育进入第一个高峰时期。45月时，脑细胞仍处于高峰时期，并偶尔出现记忆痕迹。6个月时，大脑表面出现沟回，大脑皮层的层次结构也基本定型。 这阶段保胎最重
14、要，孕产妇MTHFR基因突变以及甲状腺功能减低，都会影响胎儿的智力发育。,.,儿童时期智力的发育,孩子的大脑3岁以前发展最快，5岁以前已完成大脑发育的80%，78岁的儿童大脑关球继续发育，脑重由6岁时的1200克增至1300克，接近成人的脑重。 这一阶段，影响胎儿智力发育的原因较多，有先天性甲状腺功能减低、苯丙酮尿症、唐氏综合征等罕见遗传病。目前已明确较多孩子智力发育的是II型脱碘酶基因突变和甲状腺功能减低。,.,2014年报道，若孩子有II型脱碘酶基因突变（DIO2 T/C），同时伴有后天甲状腺功能减低，这两个因素叠加在一个孩子身上，同时作用，导致孩子智商低于85分（弱智）。,.,在英国，1
15、3.5%的儿童为DIO2 T/C基因突变者。其中，有些儿童同时伴有甲状腺功能减低，由此引起3.71%的儿童成为弱智。在中国，约23%的儿童为DIO2 T/C基因突变者。这些孩子如果同时伴有甲状腺功能减低，则也很可能成为弱智者。 对孩子先筛查DIO2 T/C基因，对于基因异常的孩子，需要连续监测其血液游离T4水平（8岁前，每年监测12次），一旦有异常，及时干预。,The Lancet, 2014，383：S100 http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=225014,.,后天认知力的发育,69岁，是孩子认知能力发育的高峰。 C
16、15orf60 G/A基因（第十五号染色体第60开放阅读框基因），与孩子的认知能力有关。 AA型的孩子，比AG和GG型，左侧大脑皮质稍薄，导致语言和非语言IQ评分稍低应强化语音和行为训练，提高认知能力。,Molecular Psychiatry，2014，112,.,MTHFR基因突变，也影响孩子在青少年时期的智商,对于基因突变导致MTHFR酶活性下降的孩子，饮食获取的叶酸，不能有效转化为神经递质，导致智力下降。MTHFR 677TT基因型的孩子，其总体认知能力仅为48.4分；而MHTFR 677CC基因型的孩子，其总体认知能力则高达55.3分。,J Pediatr 2010;156:978-
17、84,.,基因检测有助于孩子智力的改善,新生儿及6岁以前的儿童检查四个基因：DIO2 T/C、C15orf60 G/A、MTHFR 677C/T、MTHFR 1298A/C，判断不能维持孩子正常智力的遗传风险因素，从而采取恰当的干预措施。 DIO2 T/C基因突变的孩子，18岁期间，每年监测T4水平，判断智力发育风险，以及认知力情况。根据检测结果，实施对应的干预措施。,.,遗传风险因素的干预,DIO2 T/C基因突变，并伴T4减低者，可以通过治疗，改善甲状腺功能。 服用甲状腺素或左甲状腺素（优甲乐）； 服用 “慧心果”儿童营养补充剂 。 MTHFR 677和1298基因突变者，服用“慧心果”儿童营养补充剂，直接补充机体所需的活性代谢产物和神经营养因子。 C15orf60 G/A基因突变者： 应强化语音和行为训练，提高认知能力 ； 服用 “慧心果”儿童营养补充剂，直接补充机体所需的活性代谢产物和神经营养因子，促进认知能力的提高。,.,帮宝宝站稳在智慧起跑线上,.,
