1、肝硬化患者的胰岛素抵抗及生长抑素对肝硬化血糖及胰岛素影响的探讨?-412-文章编号:1007-4287(2003-)05.0412.05ChinJLabDiagn,October,20o3,V0l7.No.5肝硬化患者的胰岛素抵抗及生长抑素对肝硬化血糖及胰岛素影响的探讨方德宁,于燕,高歌(1.上海市第八人民医院,上海 2Y233;2.吉林省人民医院;3. 吉林大学中日联谊医院)摘要:目的本研究旨在明确肝硬化患者是否存在胰岛素抵抗 (m)及生长抑素类似物善宁是否对肝硬化患者糖代谢有影响,并探讨肝硬化患者 m 的发生机制及治疗对策 .方法正常对照组 29 例,肝硬化组 34 例,空腹血糖正常.两组
2、之间自然情况比较无显着性差别.肝硬化组中有 19 例接受了善宁治疗.结果肝硬化组空腹血糖与正常对照组比较无明显差别(P0.05);餐后 2 小时血糖高于对照组(P0.05);空腹及餐后 2 小时胰岛素水平高于正常对照组(P0.01),胰岛素敏感性指数明显低于正常组(P0.01),19 例接受了善宁治疗的肝硬化患者治疗前后,血糖比较无明显差别(P0.05);胰岛素水平相对下降(P0.05); 胰岛素敏感性指数相对升高(P0.05),但经统计学处理,无显着性差别(经 t 检验).结论肝硬化患者存在糖代谢的异常,表现为明显的高胰岛素血症和胰岛素抵抗;生长抑素类似物.善宁对肝硬化患者的血胰岛素及血糖水
3、平的影响无统计学意义.关键词:肝硬化;胰岛素抵抗;生长抑素中图分类号:R575.21 文献标识码:Al 咖陆 I1 蚰noeandtheeffectofsomatastalinonthelevelofsenmlinsulinandglucoseinpatientswithclrrltotsFANGDe-,YUYah,G40C.e.(EighthHospitalofShangha/,S彻 g2(Y233,Ch/na)Ab 醴:ObjectiveTostudyinsulinresistanceandtheeffectofsomatostatinonthelevelof8ertlminsulinan
4、dslucoinpa.tientswithcin4wsis.Methods34cirrhoticpatientsand29healthycontrolsubjectswerestudied.Noneofthecirrhoticpatientshaaafamilyhistoryoftype1ortype2diabetesorothermajorOIgSIldiseaseexceptedcirrhosis.Theeffectsofa12hinfusionofoctreotideiIl19cirrhosispatientswerecomparedcontrolsduringfastingandpos
5、tprandialconditions.Insulinandslucoweremeasured.InsulinresistancewascalculatedusmgtheMatthewsandLiguangweimethod.ResultsFastingbloodglucolevelsweresimilarinthepatieraswithcirrhosisandthecontrolgroup.Theleveloffastingbloodinsulinandthelevelofbloodglucoandbloodinsulinat2haf-termealincirrhosiswerehighe
6、rthanthoseinhealthycontrolsubjects.Insulin-sensitivityindexinthecirrhosiswaslowerthanthoseinhthycontrolsubjects.Nosignificantchangecouldbeseeninthelevelof8elMminsulinandslueoseincirrhosispatientsduringsomatostatinBealment.(ndIllTheresultsclearlydocumentthatmostcirrhoticOaaentsexhibitincreasedperiphe
7、ralplasmain.sulinlevelsandStGweIinsulinresistance.Theeffectsofsomatostatinontheinsulinandslueoinpatientswithcirrhosisnotreachstafiicalsig1i6cjlIloe.KeywOnb:livercirrhosis;insulinresistance;somatostatin(Ch/nJ/_/zbDiogn,2003,7:412)肝硬化患者 60%80% 可发生糖耐量的异常,而其中的 10%一 2o%可最终发展为糖尿病,肝硬化患者合并糖尿病是影响患者长期生存的一个危险因
8、素,患者有较高的死亡率.在肝硬化糖代谢异常的发病机制中胰岛素抵抗()作为重要的因素逐渐被人们所重视1,因多数治疗糖尿病,改善的药物均有明显的肝毒性,其治疗成了困扰临床医生的难题.生长抑素(ss)广泛分布于包括胰岛细胞在内的全身各组织.可能通过影响生长激素(GH)和胰岛素样生长因子(IGF)改善正常人的 IRE2.已用于控制 2 型糖尿病空腹及餐后血糖,降低胰岛素抵抗程度,治疗糖尿病性胃肠道疾病的辅助用药,其类似物的长期应用甚至可防止及延缓糖尿病性慢性血管并发症的发生和发展-3J.临床上生长抑素类似物善宁又广泛应用于肝硬化上消化道出血的治疗,推测善宁可以通过降低门静脉的压力,减少门体分流来提高肝
9、脏对 Ins 的代谢及直接抑制 Ins,GH 等作用,降低肝硬化患者的.目前关于善宁对肝硬化患者糖代谢影响的研究较少-4J,国内尚未见相关报道.本研究旨在明确肝硬化患者是否存在 m 及生长抑素类似物善宁是否对肝硬化患者糖代谢有影响,并探讨肝硬化患者的发生机制及治疗对策.1 材料与方法1.1 病例选择选择 2001 年 9 月至 2002 年 1 月住中国实验诊断学 2OO3 年 10 月第 7 卷第 5 期院患者.研究组和对照组之间年龄,性别比例经统计学处理无显着性差异.健康对照组 29 例,男 21例,女 8 例,年龄 3668 岁,平均 51.612.5 岁,无心,肝,肾疾患,无糖尿病史及
10、糖尿病家族史者.肝硬化组 34 例,男 25 例,女 9 例,平均 5213.6 岁,平均病程 3.5 年,乙型肝炎病毒性肝硬化 27 例,酒精性肝硬化 3 例,丙型肝炎病毒性肝硬化 4 例,患者无或仅有少量腹水,无上消化道出血和肝性脑病.既往无糖尿病,高血压及冠状动脉粥样硬化性心脏病病史,空腹血糖正常.肝硬化的诊断标准:慢性肝病史和(或 )慢性肝病体征及门脉高压症表现;B 超和(或)CT 检查符合肝硬化表现.两组之间自然情况比较无显着性差别.善宁治疗组,肝硬化组中有 19例接受了善宁治疗,男 15 例,女 4 例,年龄 3561岁,平均 5014.8 岁,乙型肝炎病毒性肝硬化 15例,酒精性
11、肝硬化 2 例.1.2 方法1.2.1 所有人选者均未长期服用受体阻断剂或噻嗪类利尿剂,或停药至少 3 天.均清晨空腹及早-413-餐后 2 小时取静脉血.善宁治疗组接受为期一周的善宁 0.1mg 每日两次皮下注射治疗,分别于治疗前和治疗后的第一天清晨空腹及早餐后 2 小时取静脉血.1.2.2 血糖测定采用 Beckman 全自动生化分析仪;Ins 测定采用放射免疫法,I.胰岛素放射免疫分析药盒由北京中国原子能科学研究院同位素研究所生产,采用二二八厂生产的 FI 一 20087 免疫计数器计数 ;胰岛素敏感性指数(ISI) 计算参照李光伟及 Matthews等计算胰岛素敏感性的方法,ISI=l
12、n1/ 空腹血糖(FPG)空腹胰岛素(FINS)引.1.3 统计学方法所有结果计量资料用均数标准差( s)表示.统计学处理采用 t 检验.2 结果2.1 肝硬化组空腹血糖与对照组比较无明显差别(P0.os),餐后 2 小时血糖高于对照组(P0.05);空腹及餐后 2 小时胰岛素水平均高于对照组(P0.05),胰岛素敏感性指数明显低于对照组(P0.05),见表 1.表 1 肝硬化组和对照组的血糖,Ins 和胰岛素敏感性指数的比较与对照组相比P0.05,与对照组相比P0.05,(经 t 检验)2.219 例肝硬化患者接受善宁治疗前后,血糖比较无明显差别(P0.05),胰岛素水平相对下降(P0.05
13、);胰岛素敏感性指数相对升高(P0.05),但经统计学处理,无显着性差别,见表 2.表 219 例肝硬化患者接受善宁治疗前后的血糖,Ins 和 IsI 比较善宁治疗前后相比P0.o5(经 t 检验)3 讨论本研究发现肝硬化患者胰岛素(Ins)水平明显增高,胰岛素敏感性降低,证实肝硬化患者普遍存在高 Ins 血症及胰岛素抵抗(IR)E63.可能与高 Ins 血症,血浆胰高糖素(Gluc)增加,生长激素一胰岛素样生长因子.1 异常,IGF-1 减少,血浆游离脂肪酸增多及 GH 抵抗有关 J.关于肝硬化患者高 Ins 血症的原因可能是:(1) 肝脏的功能减退 ,肝脏对 Ins 的灭活减少;(2)肝硬
14、化门脉分流导致 Ins 代谢减少,(3)Ins 负反馈调节胰腺 B 细胞敏感性降低.生长抑素(SS)除分布于神经系统外,还存在于其他如胃肠道,胰腺,甲状腺及心脏等器官;由于 SS不仅具有抑制生长激素(Gn)分泌的作用,而且可为胰岛 D 细胞分泌,具有抑制与糖代谢密切相关的Ins 和 Gluc 分泌的特性 ,生理分泌或静脉注射的 Ss均可抑制 Ins 和 Gluc 的分泌,使血中两种激素水平降低.SS 不仅可抑制多种胃肠道激素的分泌以及胃肠道运动和吸收功能,还可抑制葡萄糖,甘油三酯?-414?-和电解质的吸收,使血糖向组织内转运,从而降低血糖水平 2.Ss 是 GH 的天然抑制剂,GH 具有抗
15、IIls作用,因此 Ss 可以通过抑制 GH 的分泌而起治疗作用.Ss 能直接增加局部组织 IIls 刺激的葡萄糖摄取量.因此,Ss 可能还具有拮抗 IIls 抵抗的作用.Ss可降低正常人的 GH 和 IIls 水平,减轻胰岛素抵抗,改善糖代谢 J.本研究发现善宁对肝硬化患者的 Ins 和胰岛素抵抗改善不明显,同 Ottesen 等报道肝硬化患者的糖代谢对生长抑素类似物的敏感性较正常人低相一致 4,其原因是多方面的.肝硬化患者高胰岛素血症的原因同糖尿病患者差异较大,Ss 可改善门体分流,但不能阻断门体分流,仍有部分胰岛素不经肝脏代谢,因此对肝硬化患者的 Ins 水平影响有限;肝硬化时存在着严重
16、的胃肠激素代谢紊乱,这些激素相互影响,关系复杂,因而单独改变一种激素的浓度,对总体激素代谢紊乱的影响有限;肝硬化患者的胰岛素抵抗同 IGF-1 水平偏低有明显相关性,而生长抑素对 IGF-1 的影响尚不完全清楚,需进一步对肝硬化患者的 IGF-1 水平变化进行研究;本实验选用的是生长抑素类似物 8 肽一善宁,不排除生长抑素族(原型,类似物及短效和长效)对糖代谢的影响有差异,需进一步研究;本研究存在病例总数少的问题,统计学处理不易得到阳性结果.肝硬化糖代谢异常时的治疗药物的选择:磺脲类药物可刺激胰岛 B 细胞分泌胰岛素,但此类药物对肝脏有一定损害,加之肝硬化时药物代谢清除减慢,因此应少量谨慎使用
17、.双胍类药物,改善机体Ins 的敏感性,但此类药物有明显的肝毒性,并可加重乳酸代谢紊乱,不适于患有原发性肝脏疾病的患者应用.噻唑二酮类药物为近年上市的提高胰岛素敏感性的药物,可增加胰岛素在外周组织的敏感性,减轻胰岛素抵抗,为胰岛素增敏剂.因曲格列酮出现严重的肝毒性,并被停止上市,故此类药物引起的肝损害引起了广泛的关注 IsJ,尽管有研究认为肝毒性不是此类药物的共性,但其安全性尚有待进一步检测,因此不推荐肝硬化患者应用此类药物.a 一糖苷酶抑制剂(拜唐苹), 该药的主要作用是降低餐后高血糖,长期应用拜唐苹治疗会增加结肠中的细菌量,特别是乳酸杆菌,这一作用会损害碳水化合物的吸收并引起细菌的碳水化合
18、物发酵增加以及粪便的ChinJLabDia 肼,October,2003,V0l7,No.5酸化作用,在患有肝硬化和门体脑病的患者中,拜唐苹的这一作用与乳果糖或乳糖醇的作用部分相仿,拜唐苹对患有肝硬化的 2 型糖尿病患者的长期治疗效果更佳 9.现已有报告应用此药极少患者出现肝脏酶(ALT 和 AST)可逆性升高,但未出现肝脏毒性,国内尚未见拜唐苹治疗肝源性糖尿病疗效及其安全性的相关报道.最近对心血管系统药物影响胰岛素抵抗的相关研究发现,p 受体阻滞剂,血管紧张素转换酶抑制剂,血管紧张素受体拮抗剂,钙通道阻滞剂,利尿剂等可改善高血压,冠心病患者的胰岛素抵抗,但存在较大争议,这些药物对肝硬化患者胰
19、岛素抵抗的影响尚待研究.胰岛素的应用:在 2 型 DM患者中,用 Ins 长期纠正高血糖亦可部分改善 Ins 的敏感性.因肝硬化患者存在糖代谢的异常,即使在空腹血糖正常的情况下,也推荐在葡萄糖溶液中加入 Ins.Ins 与葡萄糖的比例需适度,避免餐后的高血糖,防范空腹时的低血糖反应.总之,胰岛素抵抗是肝硬化患者糖耐量异常及肝原性糖尿病的主要原因.本研究结果亦证明此观点.参考文献:1l(iwa|IIlI【aE,BarazzoniR,TessariP.Glueesekineticsandsplanchnicuptakefollowingmixedmealinsestionincirrhoticdi
20、abeticsubjectsJ.DiabetesNutrMetab,2001,14(6):315.2TrandabumT,NmTllF,AliSS,da1.DistributionandultrastmenaofsomatostatinmmlnreactivecellsinthepanclPAi$J】.?matAnz,1995,177.213.3张芳林.生长抑素与糖尿病J.国外医学内分泌学分册,2001,1(21);1.4OttesenLH,FrystykJ,da1.Effectsofoctrenfideonru/ninsulinlikegrowthftl“Iandimulin-likegro
21、wthfactorbindingproteinsinpdtitswithelnhisJ.SeandJCAinLabInvest,2002,62(1):39.5李光伟,潘孝仁 ,Ialliojas,eta1.检测人群胰岛素敏感性的一项新指数J.中华内科杂志,1993,32(10):656.6钱学敏,李继强 .肝硬化糖代谢异常发生机制J.国外医学内科学分册,2001,28(9):380.7sJG,SdunitzF,da1.-likegrowthfaetor-Iru/nenncentrationsandpatternsof 汕 n?likegrowthfaelorbindingproteinsinpati 即 tswithP_IIIIiCliver 凼J.JHepol1996,25(5):689.8罗景惠.罗格列酮类药物的利与弊J.国外医学.合成药生化药制剂分册,2000,21(4);249.9C,taeS.TttrenS,e|al,Effectoftreatmentwithaearbeseand.minpatientwithnonin 嗣 llindependentdiabetesmellitusassociatedwithlion-alcoholicliverci.DiabetesObesMetab,2001,3(1):33.(收稿日期:2002-11.30)
