1、国内外肟类复能剂在救治有机磷农药中毒中的应用?382-中华急诊医学杂志 2003 年 6 月第 12 卷第 6 期 ChinJEmergMed,ne!:!:鱼?述评?国内外肟类复能剂在救治有机磷农药中毒中的应用赵德禄关里王汉斌20 世纪 80 年代文献就明确指出:高剂量的复能剂和相对低剂量的阿托品是急性有机农药中毒(AOPP)救治基本用药原则.复习近年文献,结合我国临床实践发现:在 AOPP 救治中,对治“本“的复能剂的使用方法,时机还存在不同看法,甚至对复能剂的临床作用也抱有怀疑.据此,本文将对复能剂功能,药代动力学和各国不同用法等加以综合和述评,以启迪同仁共同探讨合理使用复能剂问题.一,复
2、能剂的功能和临床意义1.复能剂使用概况:临床常用复能剂按其结构,均属于肟类化合物,而且是季铵盐,所以基本上不进入中枢.市售品种有碘解磷定(2 一 PAM?I,解磷定),氯磷定(2.PAM?C1),甲磺磷定(P2S),双复磷和双磷定.目前美国常用氯磷定;欧洲一些国家贯用双复磷或双解磷;而英国则喜欢用 PS;我国最多用的是碘解磷定,氯磷定,但生产很少,使用尚不普遍.值得提及的是,由于碘解磷定溶解度低,注射体积大,急救时也只能静脉给药,注入快还影响呼吸等,国外早已不用.总体看,氯磷定和双复磷的效果,是国内外所公认的.2.复能磷酰化胆碱酯酶(中毒酶):即失活的中毒酶恢复水解乙酰胆碱(ACh)的能力.一
3、个乙酰胆碱酯酶(AChE) 分子每秒可催化水解数以百计的 ACh,是功能最强的酶之一.据报道:膈肌功能 AChE 只要恢复(12)%,就可能维持动物呼吸功能,而这很少的酶活力是用一般测酶法不能测得的.以上性质提示:急性有机磷农药中毒时,早期,足量使用复能是非常必要的.3.对横纹肌神经肌肉接头阻断有直接对抗作用:肌颤是 AOPP 特有体征,氯磷定可以很好地对抗肌颤.肟类化合物对肌无力或呼吸肌麻痹也有明显的对抗作用,只是不同药物其强度不同罢了.作者单位:100850 北京,军事医学科学院毒物药物研究所神经药理室(赵德禄); 军事医学科学院附属医院 (关里,王汉斌 )肟类药对神经肌肉接头的直接生理对
4、抗作用机制至今尚不清楚.Cavaliere 等(1999)发现:氯磷定可以减少有机磷化合物对大鼠膈肌纤维的坏死损伤.关里实验证明,肟类化合物可以直接与箭毒竞争膈肌烟碱胆碱能受体(N.AChR).表明了肟类药对膈肌直接作用“点“ 之所在 (尚未发表).4.可以抑制 AChE:高剂量肟类药可以抑制AChE,造成呼吸肌神经肌肉接头传递阻断,而产生呼吸肌抑制.一般氯磷定,只要推注速度小于500mg/min 或 24h 总量不超 12g,是不会引起AChE 抑制;体外实验,氯磷定浓度在 110 一 tool?L 以上才抑制 AChE,而体内很难达此浓度.双复磷抑制 AChE 的,一个特殊机制是,当它复能
5、有机磷中毒酶,放出自由 AChE 的同时,要形成磷酰肟,它比一般肟类所形成的磷酰肟(例如氯磷定)要稳定并可抑制 AChE.不过这种情况需要高剂量双复磷应用,才会出现.二,有关复能剂药代动力学江明性 b 指出临床治疗常需连续给药,以维持血药浓度.以一级动力学消除的药物,开始恒速连续给药时,其吸收快于消除,体内将有药物蓄留.在危重患者,需立即达到有效血药浓度时,首量给予一个负荷量(Loadingdose,可理解为可以负担的大剂量),即将第一个半衰期内静滴量的 1.44 倍做为首量缓慢静脉推人体内,可立即达到并维持这个有效血药稳定浓度(CSS).当给药间隔为半衰期时,D.(负荷量)=D( 维持剂量)
6、2.所以临床上一般间隔时间可采取半衰期时间,而首剂为维持有效血药浓度的 2 倍.这是有效,安全和快速肟药用法.据 Frederick 等研究,氯磷定由肾排除很快,如果以 10mg/kg 肌注,700nag/(70kg 人)最大血药浓度为 7gg/ml;可维持 90min4ktg/ml 有效血药浓度.氯磷定体内半衰期为 11.5h.按药代动力学计算,氯磷定给药最好方案是:(在给一个负荷首量后)间隔 11.5h,以 5001000mg/h速度静脉输入.中华急诊医学杂志 2003 年 6 月第 12 卷第 6 期ChinJEmergMed,June2QD3101.!N0.鱼三,目前国外氯磷定使用方案
7、1.对复能剂在 AOPP 救治中作用的看法:samuel 在 72 例 El 服 AOPP 患者中,观察了两组不同剂量的氯磷定和不给药方法的治疗效果.一组是患者刚一人院,立即给氯磷定 1g,以后不再用,仅给安慰剂.另一组给予氯磷定静滴,lg/次,每8 小时 1 次,连续 4d(总共用 12g).结果:第二组接受输注高剂量组,比接受 1g 集中量的低剂量组,病死率增加了 22%,需要机械通气增加 47%67%.结果显示高剂量组不好,氯磷定在 AOPP救治中无用.Johnson 等做了类似临床实验得出同样结果.其实这样的结果可以解释为:低剂量组虽然只用 1g,但是,如用在中毒早期,而且可造成有效血
8、药浓度并可维持 2h 以上.而所谓高剂量组,由于没有一个负荷首量给予和氯磷定排泄快,单凭静滴,患者体内始终达不到有效血药浓度,所以,尽管不断输人,总量达 12g,也不如第一组有效,是可理解的.国际上的争论,多数还是承认氯磷定有效.无效主要原因是肟类药用量不足,撤药太早,医疗设备简陋,人院太晚,农药毒性强,实验设计不全面等.2.国外在救治 AOPP 时的氯磷定使用方案:国内外都在不断研究和改进,尚无一固定意见.但是使用原则已趋向一致:(1)尽早,足量给予;(2)肌注,静脉给药均可 ,但是静注速度不超过500mg?min;(3) 对经消化道中毒者 ,要持续用药;(4)一日总量不超过 12g.国外氯
9、磷定使用方案基本可归纳为两种:(1)先给一个集中量(Bolusdose)为首量,以后重复此量,直到中毒烟碱症状消失,例如肌颤,呼吸肌麻痹消失或改善.具体方案:首量 12g 肌注或静注,按此量重复,23 次,用 13d.(2)先给一个负荷量为首量,随后持续输注约首量一半,直到烟碱症状消失.Willems(1992)通过临床研究得出具体方案:首剂为 4.42mg/kg.309mg/(70kg/人), 随后持续滴注 2.14mg/(kg?h)150mg/(70kg/人),直到烟碱症状消失 .该方案经模拟推算,可以保持 4g/Tnl 的血药浓度,是可取方案.世界卫生组织(WHO)推荐氯磷定用法用量为:
10、首量为30mg/kg(2.1g/70kg),随后以 8mg/(kg?h)速度静滴.四,我国肟类复能剂使用情况和方案我国目前使用的复能剂有两种,即碘解磷定和氯磷定.大多数医院还是在用前者.给药量按中毒程度给,但使用方法十分混乱.就碘解磷定而言,对重度中毒患者先给 1g 静注缓慢推注,随后 12g 放到大液体中自由点滴.重复时间也不定;更甚者,一开始就用 12g,静滴,也不计速度.结果是不能维持有效血药浓度或从未达到有效血药浓度.然而,阿托品就是唯一被重视的抗毒药了,阿托品滥用就由此而起.推荐氯磷定使用方案,见表 1.表 1 氯磷定治疗 AOPP 用量表注:(1):与阿托品伍用;(2) 经皮中毒患
11、者用低限量,经口中毒用高限量;(3) 经皮中毒一般不重复 ,特殊情况例外;(4) 肌注或静注;(5) 烟碱症状消失后 ,也要持续一段时间从表 1 可看出:(1) 用法属先给负荷量 ,再给维持量;(2)剂量较大 ,因为有效血药浓度 4g/Tnl 是从动物移用到人,对人也不都有效;(3)方案采取分次连续给药,虽然血药浓度波动较大,但是可保持较高血药浓度,操作也方便;(4)烟碱症状消失后,也要维持一定时间,以防反跳或中间肌无力综合征(IMS)发生.参考文献l 王汉斌,赵德禄,黄绍清.肟类重活化剂对抗氧化乐果抑制离体大鼠膈肌的研究.军事医学科学院院刊,1997,21:205 207.2Cavalier
12、eMJ,PugaFR,ColoreEE,eta1.protectiveeffectofpralidoximeonmusclefibernecrosisinducedbyorganophosphatecompounds.JToxicolClinToxicol,1999,37:347350.3 江明性.药理学.北京:人民卫生出版社,1999.1932.4JohnsonS,PeterJV,ThomasK,eta1.Evaluationoftwotreatmentregimensofpralidoxime(1gmsinglebolusdoseVS12gminfusion)inthemanagementoforganophosphoruspoisoning.JAssoePhysiciansIndian1998;46:4934945EddlesstonM,SziniczL,EyerP.eta1.Oximeinacuteorganophosphoruspesticidepoisoningasystematicreviewofclinicaltrials.QJMed.2002,95:275283.(收稿日期:20020405)(本文编辑: 张万光)
