1、变应性支气管肺曲霉菌病 allergic bronchopulmonary aspergillosis （ABPA）陈云霞2016.11.07,曲霉菌,菌丝细而规则，中间有隔，45o角的Y型分支，不易弯曲 孢子：圆形，卵圆形，直径约510m,1952年在英格兰发现 是一种免疫介导的肺部疾病，由于对曲霉菌抗原过敏引起，烟曲霉菌最常见 具有潜在破坏性的肺疾病 尽管此疾病主要发生在哮喘病人，但哮喘病人只有少数会发生ABPA 尽管有一定的家族倾向，家族性的ABPA极少见,ABPA,由于没有统一的诊断标准和标准化的试验，所以没有确切的ABPA的发病率在哮喘中发病率约1-2%至39%（入住ICU的重症哮喘
2、）这些的哮喘情况多较严重，病程长，发病年龄早，有鼻炎史，但也可以发生在轻度哮喘ABPA也可发生在没有哮喘的病人中,ABPA,其他类型的真菌偶尔也可引起同样的临床症状, 称为变应性支气管肺霉菌病( allergic bronchopulmonary mycoses ABPM) ABPM中ABPA最常见，其他包括白色念珠菌（candida albicans）、长孺孢霉（helminthosporium spp.)、月状弯孢菌（curvularia lunata）、夏威夷德氏霉（drechslera hawaiiensis）、葡柄霉（stemphylium languinosum）、酿酒酵母菌（sa
3、ccharomyces cerevisiae）、假菌样真菌（pseudallescheria boydii）也产生同样临床症候群，因此称之为变应性支气管肺真菌病。即有念珠菌属、青霉菌属、弯孢菌属和Dreschleria。,定义,ABPA变应性支气管肺曲霉病是人体对寄生于支气管内的曲霉抗原发生变态反应所引起的一种肺部疾病。 其特征为对存在于支气管分支的烟曲霉抗原呈现免疫应答，并引起肺浸润和近端支气管扩张。,流行病学,最常见于哮喘和囊性纤维化的患者中，在支气管哮喘病人中约占1 20%，在难治性哮喘病人占的构成比可达7-14%，而入住ICU的重症支气管哮喘患者中ABPA的患病率为38.6%。在肺囊性
4、纤维化(CF)病人中约占2 15%。 发病年龄：临床上以20-40岁多见，性别无明显差异。 发病季节：湿润、温暖气候或冬季室内条件下高发。 多数患者有特异性体质，对多种食物及药物过敏。,临床多表现为喘息、胸闷、低热、咯血、咳嗽及咳痰。 约有31%69%的患者可咳出黑褐色黏液痰 约90%的患者哮喘发作。 肺部听诊正常或可闻及哮鸣音，15的患者可闻及湿性罗音，约16%的患者可见杵状指。 随着病程的延长，可出现肺纤维化、肺动脉高压和呼吸衰竭。,临床表现,外周血嗜酸粒细胞计数升高（1.0109/L） 痰涂片和痰培养可见菌丝或痰培养烟曲霉阳性 血清总IgE抗体明显升高，1000IU/ml可诊断ABPA
5、血清特异性烟曲霉IgE抗体和IgG抗体升高 血清烟曲霉沉淀试验阳性,辅助检查,曲霉皮肤试验：皮试包括皮肤点刺试验和皮内试验，以组胺作为阳性对照，生理盐水为阴性对照。 烟曲霉皮试阳性是诊断ABPA的必要条件。 先进行皮肤点刺试验，若阴性再进行皮内试验，仍然阴性者则可排除ABPA。 皮试阳性的患者则应进一步做血清学检查。 皮肤点刺试验敏感性稍差但安全性好。,辅助检查,胸部X线或CT： 胸部影像学特异性表现为中心性支气管扩张，约占69%76%。 可见黏液栓形成。 游走性和反复性肺部浸润影。 部分患者肺不张。 树芽征及马赛克征等。,辅助检查,影像学改变,特点为发生于单侧或双侧的肺实变影、类似于腺病的肺
6、门影、分泌物阻塞的远段支气管影，如“指套征”“牙膏影”和扩张支气管内的气液平、双轨征（水肿的支气管壁）虽然可累及所有的部位，但上叶、中叶常被累及，上叶受累与肺结核类似肺实变常常是短暂的，即病变可游走（fleeting shadows）。游走性肺部改变不是ABPA所特有的,影像学改变,实变的阴影也可在同一部位反复发生（recurrent fixed shadows）持续不变的阴影说明在支气管壁和肺实质存在着不可逆的和纤维化改变，是以往肺浸润影和支气管扩张、纤维化改变的结果 ，当病情缓解时病变也持续存在空洞形成可以发生在纤维化的阶段。此时很难与肺结核的纤维空洞相鉴别,其他还有气流闭陷（马赛克征）、
7、粘液栓、肺不张、肺纤维化、小叶中心结节、空洞伴有或不伴有液平支气管充满粘液形成“指套征”，粘液咳出后此征消失支气管内嵌入的粘液可表现 “树芽征”扩张的支气管和完全闭塞的支气管（表现为串珠、管状阴影、圆形阴影、扩张气管的气液平、气管壁增厚、平行线影延及外周）,黏液栓： 支气管黏液栓有呈棒状、 V 字形、 Y 字形等, 由于常与扫描平面垂直,圆形、 蝌蚪状者或葡萄串状更为常见。黏液栓咳出后，呈支气管扩张表现，主要以段或亚段等较大支气管扩张为主，远端支气管显示正常。这与普通支扩病变长期存在明显不同，证实ABPA 的中心性支扩主要由于黏液栓塞引起。 ABPA 的变异型放射学表现也可以是仅见孤立存在的黏
8、液栓, 肺内基本无实质改变。,15,树芽征是小叶中心分布结节的一种特殊形式。 树芽征反映扩张的小叶中心性细支气管管腔被黏液、 脓液或其他炎性物质等填塞且常伴有细支气管周围炎的一种病理状态。 可见于结核的支气管内播散、 感染性细支气管炎、 囊性纤维化、 泛细支气管炎等。 由于ABPA 存在细小支气管小叶中心性的非干酪性肉芽肿性炎的病理过程,所以在HRCT 上也常出现树芽征样表现。,16,17,18,19,肺功能： 急性发作期部分患者表现为可逆性阻塞性通气功能障碍。 气道可逆性试验的阳性率为31%56%。 慢性ABPA患者晚期出现肺纤维化时可表现为限制性通气功能障碍及弥散功能障碍。 肺功能检查可作
9、为治疗效果的评价指标。,辅助检查,病理典型的病理学特征： 支气管腔内黏液栓塞 富含嗜酸粒细胞的非干酪性肉芽肿，主要累及支气管和细支气管 嗜酸粒细胞性肺炎 中心性支气管扩张,辅助检查,Rosenberg-Patterson诊断标准：（1977 1982） 主要标准：1、发作性哮喘；2、烟曲霉皮肤试验呈速发阳性反应；3、血清总IgE抗体水平升高；4、血清曲霉特异性IgE抗体和（或）IgG抗体升高；5、肺部浸润影；6、外周血嗜酸粒细胞升高；7、中心性支气管扩张；8、血清曲霉沉淀试验阳性 次要标准：1、痰涂片可见菌丝或痰培养烟曲霉阳性；2、咳嗽、咳痰，可咳出黑褐色黏液痰；3、烟曲霉皮肤试验III型变态
10、反应阳性。,诊断标准,满足主要标准中的7项（必须包括第7项）则可确诊ABPA满足主要标准中的6项则诊断ABPA的可能性很大,Greenberger诊断标准（1991）符合上述主要标准中14及7条者可诊断为有中心性支气管扩张的ABPA（ABPA-CB）符合15条者可诊断为无中心性支气管扩张仅有血清学阳性的ABPA（ABPA-S）ABPA-S可能是疾病的早期或曲霉侵袭性小而ABPA-CB可能为疾病晚期，其肺功能多有不可逆性改变,2008年美国感染学会制定的曲霉病诊治指南中提出诊断ABPA的标准要 7项主要标准 1、发作性哮喘； 2、外周血嗜酸粒细胞增多； 3、曲霉抗原皮试呈速发阳性反应； 4、血清
11、曲霉变应原沉淀抗体阳性； 5、血清总IgE抗体水平升高； 6、游走性或固定性的肺部浸润影； 7、中心性支气管扩张。 次要诊断标准包括 1、多次痰涂片或培养曲霉阳性； 2、咳褐色痰栓； 3、血清曲霉特异性IgE增高 4、曲霉变应原迟发型皮肤反应阳性,诊断标准,主要条件和次要条件各符合2条以上就可作出诊断。,所有哮喘患者,曲霉过敏原皮试,阳 性,阴 性,检测血清总IgE抗体水平,每2年重复皮试检查,1000U/ml,5001000U/ml, 500U/ml,胸部X线 胸部高分辨CT 烟曲霉特异性IgE/IgG抗体 外周血嗜酸粒细胞计数 烟曲霉沉淀抗体,烟曲霉特异性IgE/IgG抗体,每年随诊血清总
12、I gE抗体水平,高于对烟曲霉过敏的哮喘患者2倍,否,是,每6周复查血清总IgE抗体水平,如果升高1000IU/ml,按ABPA进行治疗,变应性支气管肺曲霉病诊断流程,25,真菌致敏的严重哮喘 (severe asthma with fungal sensitisation， SAFS)。 真菌孢子作为变应原吸入后可使哮喘发作，或导致慢性持续性哮喘，真菌包括链格孢菌、曲霉、枝孢菌和青霉等，称为SAFS。 SAFS与ABPA的临床表现与实验室检查有相似之处，如烟曲霉诱发的哮喘病例中，10的患者血清烟曲霉变应原可呈阳性反应。 两者又有许多不同，如SAFS没有肺部浸润病灶和中央型支气管扩张特征等。
13、目前尚不清楚SAFS与ABPA的关系。,鉴别诊断,鉴别诊断,变应性肉芽肿性血管炎 1.支气管哮喘。 2.白细胞分类中血嗜酸性粒细胞10%。 3.单发性或多发性单神经病变或多神经病变。 4.游走性或一过性肺浸润。 5.鼻窦病变。 6.血管外嗜酸性粒细胞浸润1.5109/L 凡具备上述4条或4条以上者可考虑本病的诊断。70%的ANCA阳性。,鉴别诊断,韦格纳肉芽肿有上呼吸道和肺部病变，并伴有肾小球破坏的坏死性肾小球肾炎，Ig也可增高。胞浆型ANCA(c-ANCA)呈阳性。肺内为破坏性病变，可见结节性、空腔性病变特征。临床上无变应性基础表现，如哮喘、过敏性鼻炎、荨麻疹等，嗜酸性细胞不增多。,鉴别诊断
14、,慢性嗜酸性粒细胞肺炎 是一种少见的病因不明的疾病，起病隐匿，可有发热、体重减轻、盗汗、干咳、呼吸困难、胸痛数周至数月，男女比为1:2.1，50岁左右发病率最高。之前可有哮喘和特应体质如药物过敏、过敏鼻炎等，过敏体质占75%， 胸X线示双侧周边斑片影，与肺水肿相反。毛玻璃至斑片影均有，呈游走状 周围血EO增多较多见，BAL中EO2%，40%具有鉴别意义 治疗是口服激素，症状和影像学迅速好转，当治疗停止后，80%的患者复发,鉴别诊断,外源性过敏性肺泡炎 明确暴露因素 临床表现为咳嗽、咳痰、呼吸困难、双肺爆裂音 低氧血症，弥散量减低 BALF中淋巴细胞比例升高 肺CT表现为弥漫磨玻璃伴小结节或间质
15、纤维化 病理淋巴细胞渗出为主的间质性肺炎，非干酪样肉芽肿 急性或亚急性期对激素治疗近期疗效较肯定,鉴别诊断,嗜酸性粒细胞增多症2次检查(间隔1个月)外周血嗜酸性粒细胞1500x109L，伴或不伴组织型HE：骨髓涂片中嗜酸性粒细胞占全部有核细胞超过20，或(和)病理医生认为嗜酸性粒细胞广泛浸润组织，或(和)明显的嗜酸性粒细胞颗粒蛋白沉积(伴或不伴嗜酸性粒细胞的组织浸润),根据临床及影像学表现，ABPA可分为以下5期 急性期（I期）：患者常有发作性喘息、发热及体重减轻等；影像学可出现肺部浸润影；血清总IgE抗体常1000IU/ml，血清曲霉特异性IgE抗体和（或）IgG抗体升高；激素治疗有效 缓解
16、期（II期）：经治疗后病情缓解，通常无症状，影像学正常或至少在6个月内肺部未再出现新的浸润影；激素治疗6 12周后血清总IgE抗体水平较治疗前下降35% 50%；若停用激素超过3个月无病情恶化，称为“完全缓解期”,疾病分期,复发加重期（III期）：大约有25%50%的患者可复发，再度出现急性期症状，伴有新的肺部浸润影（游走性或固定性），血清IgE抗体水平升高2倍，激素治疗反应仍良好。 激素依赖期（IV期）：必须依靠口服激素控制哮喘症状，激素减量时症状加重，并出现肺部浸润影（游走性或固定性），血清总IgE抗体水平可升高或正常，需要规律性合理激素治疗。 纤维化期（V期）：患者症状加重，口唇发绀，可
17、出现低氧血症、呼吸衰竭及肺心病等。胸部X线CT显示肺纤维化，可出现肺动脉高压、严重不可逆的阻塞性和限制性通气功能障碍。多数患者血清总IgE抗体及血清曲霉特异性IgE抗体异常，激素疗效较差。,疾病分期,治疗目标：控制急性发作症状，抑制机体对烟曲霉抗原的变态反应，尽可能清除气道内寄殖的曲霉，防止支气管及肺组织出现不可逆性损害 治疗原则： 首选激素治疗，抗真菌药物作为辅助治疗，两者需联合应用 根据病程分期决定治疗方案 应避免暴露于高浓度曲霉环境 治疗伴随的其他疾病，如变应性鼻炎等,治疗,激素治疗：首选口服激素。 治疗方案：泼尼松0.5mg.kg-1.d-1,治疗2周后改为0.5mg.kg-1.d-1
18、,隔日1次，治疗68周，然后根据病情试行减量，每2周减量510mg至停药，应每68周复查血清总IgE抗体水平和胸部影像学。 泼尼松0.75mg.kg-1.d-1持续6周，然后0.5mg.kg-1.d-1持续6周，之后每隔6周减量5mg，持续治疗总疗程至少612个月，每68周复查1次血清总IgE抗体水平并持续1年。 吸入性激素可改善哮喘症状，但不影响肺部浸润的吸收，不建议采用吸入性激素用于ABPA的初始治疗。,治疗,伏立康唑对囊性纤维化合并ABPA有效，可减少激素用量并降低IgE抗体水平，但肺功能改善不明显。 伏立康唑可作为治疗ABPA的二线抗真菌药物 有报道采用重组抗IgE抗体治疗ABPA可获
19、得良好效果,治疗,36,免疫功能正常宿主： ABPA患者推荐泼尼松（或其他等价的糖皮质激素）。 起始剂量0.5mg/kg/d，根据症状改善情况逐渐减量。 ABPA急性发作者，推荐使用泼尼松0.51.0mg/kg/d治 疗 1 2周，之后612周在临床缓解的前提下使用泼尼松0.5mg/kg，隔天1次； 随后进一步逐渐减量至患者本次急性发作前的剂量。,2011年ATS成人呼吸及ICU患者真菌感染治疗指南,治疗,37,轻度发作的ABPA：使用吸入糖皮质激素和支气管扩张剂以及白三烯受体拮抗剂，可能对一些患者有效。 患者按上述处理方法治疗后仍反复急性喘息发作者，建议长期应用糖皮质激素治疗，剂量通常需要大
20、于7.5mg/d。 所有ABPA患者都建议常规监测血清IgE水平。 连续监测肺功能及影像学。 当影像学出现肺部浸润、粘液栓、纤维化或支气管扩张加重时，建议调整糖皮质激素剂量。 伊曲康唑200mg bid连续使用16周可以减少ABPA患者的糖皮质激素使用。,治疗,2011年ATS成人呼吸及ICU患者真菌感染治疗指南,ABPA患者接受治疗后，应每6周随访1次，进行临床症状及体征评估并检测血清总IgE抗体水平和胸部影像学。 血清总IgE抗体水平下降说明接受治疗有效，治疗2个月时，如治疗后患者血清总IgE抗体水平较治疗前下降35% 50%预示疗效好，血清总 IgE 若下降未达到 35%以上，则需检查诊断的正确性和治疗的依从性。 当血清总IgE抗体水平升高到基础值的2倍时提示ABPA复发加重。相同的糖质激素治疗方案需要重新开始。,治疗,在影像学检查证实最初的肺部浸润影消失后，应每6个月复查1次胸部影像学及血清总IgE抗体水平，再随诊2年 糖皮质激素的治过程大约 6- 9 个月。 I、II及III期ABPA不主张长期使用激素。 对于期和期要长期使用口服糖皮质激素的患者，应使用最低效剂量，并注意预防糖皮质激素的不良反应。 无复发者每年复查1次。 治疗过程中还应监测激素和抗真菌药物的不良反应。,治疗,谢谢,
