1、动物专用半合成大环内酯类抗生素替米考星:HlNAANlMALHEALTHl 综述是一字并肩王,没有突出重点.牦牛犊当年育成出栏,或18 月龄出栏产业化,则突出了牦牛肉,把肉当做主攻方向,作为主导支柱产品.随着中国现代化进程的加快,国家西部大开发战略的实施,高朱牧区交通条件不断改善,牧区小城镇雨后春笋般地建成,牧民生活条件不断提高,牧区也在逐渐现代化.牦牛在传统社会里,那些自给自足自产自用的产品功能,将会逐步弱化消失,如用皮毛编织帐棚,牛奶制成酥油,驮牛使役运输等.牦牛的大宗产品就是肉和奶,但牦牛产奶量小,又有季节性,不能全年均衡产奶,加之饲养分散,难以收集加工,制约了牦牛奶的商品化.牦牛肉包括
2、血骨,占整个牦牛的生物量比重大,特色显着,商业价值高,市场前景好,加工,储藏,运输能够采取工业化方式,进行规模化生产.牦牛产业化,要让牦牛肉坐正席唱主角,成为主导产品,成为占领国内外市场的拳头支柱产品.四,树立世界屋脊牛肉品牌牦牛的产业化需要品牌支持,但牦牛是品名,不是品牌.草原兴发将其定位为世界屋脊牛,广告语是“世界屋脊牛,吃青藏高原药草,喝喜马拉雅雪水“,世界屋脊与青藏高原齐名同义,知名度高,影响面广,能够打开人们的想象空间.一提世界屋脊,就使人联想到雪域高原,联想到喜马拉雅山,珠穆朗玛峰,联想到神山圣湖,联想到长江黄河的源头,这是文化的力量,会给牦牛产业化插上腾飞的翅膀.具体操作步骤:(
3、1)世界屋脊牛是草原兴发世界屋脊事业部的主导产业,牦牛的产业化,是带有方向性战略的大事资源优势和深厚的文化低蕴,如何转化成市场优势,是世界屋脊牛产业化的关键.温家宝总理曾指出:“牦牛产业开发很有前景,但要注意运用科学技术 ,遵循市场规律.这件事办好了有利于藏区经济的发展“.事业部要安排青藏高原的各工厂建设示范场,自建或虚拟方式都可以,抓紧进行实验示范.在示范场成功的基础上,再发展典型户样板户,由样板户来带动广大牧民走这条产业化之路.(2)按现代化标准建设世界屋脊牛肉加工厂草原兴发是国家重点龙头企业,为把牦牛产业做大做强,成立了世界屋脊事业部,已经在牦牛主产区的青海省,甘肃玛曲,建设了八家世界屋
4、脊牛肉品牌:部分工厂已完成出口注册实现了与国际标准接轨.研发生产了高档牛排,世界屋脊牛烤肉等几十种新产品,树立世界屋脊牛肉品牌,打“绿色“ 牌 ,产“绿色“肉,走“ 绿色“通道,倡导“绿色 “消费,并在市场上打开局面 .(3)在全国建设世界屋脊牛产品销售网络草原兴发在国内大中城市,建设“世界屋脊牛烤肉“ 样板店 ,在样板店成功的基础上,发展数量众多的加盟店,在产品附加值高的餐饮通路亮旗帜树品牌.并在大城市的超市里建设 2000 多家三肉“店中店“, 世界屋脊牛肉同草原兴发羔羊肉,绿鸟鸡一起形成三大支柱产品,取得了“三肉“ 产品不可替代供应商的地付存市场营销上的突破,会进一步带动产业发展.动物专
5、用半合成大环肉酯类抗生隶替米考星徐福亮山东青岛六合药业有限公司.山东青岛 266111替米考星是由泰乐菌素半合成的动物专用的大环内酯类抗生素,最初是由美国礼来公司开发成功.由于其独特的抗菌活性和特殊的药动学特征,目前已被批准用于牛,羊,猪,鸡,兔等动物感染性疾病的防治.替米考星适合于防治牛,羊,猪的肺炎和溶血性巴氏杆菌,多杀性巴氏杆菌,胸膜肺炎放射杆菌,霉形体和其他敏感菌感染.我国已有数家单位仿制出替米考星原料药和制剂,但到目前为止还没有一家获农业部正式注册批准.1 药物化学性质1.1 化学名4Ao_脱(2,6- 二脱氧一 3_c 一甲基一 aL 一核一吡喃已糖基)-20 一脱氧一 20-(顺
6、 3,5 一二甲基一 1 一哌啶基)泰乐菌素同义名:20-去氧一 20-(3.5 一二甲基哌啶一 1 一基)一脱碳霉糖泰乐菌素综述1.2 化学结构式CHlNAANlMALHEA.rH1.3 分子式:C 蚰 H 舶 N2031.4 分子量:869.151.5 性状本品为白色或类白色粉末,在甲醇中易溶;在水中溶解,溶解性依温度和 PH 而定,在 25.c,pH7 时为 566mg/mL;在正己烷中几乎不溶.1.6 纯度替米考星由 8288%顺式异构体和 1218%反式异构体组成.2 药效学研究替米考星抗菌谱与泰乐菌素相似,对 G 菌,某些 G 一菌和支原体有效,但提高了对多杀性巴氏杆菌和溶血性巴氏
7、杆菌的抗菌力,95%的溶血性巴氏杆菌被 312g/m1或更低浓度的替米考星抑制,而许多分离株对 1 种或多种不同的抗生素包括四环素耐药.表 1:替米考星对部分常见菌的体外抗菌活性微生物名称 IIIC0J 窖/-L 】 微生物名称 MIC(IJg/一 D溶血性巴氏杆菌 3.12 牛鼻支原体 0.024多杀性巴氏杆菌 6.25 牛眼支原体 0.048昏睡嘈血杆菌 25 鸡败血支原体 0.oo25“0.1不对称支原体 0.097 鸡滑液囊支原体 0.O06.0253 药代动力学替米考星内服或皮下注射迅速吸收,组织穿透力强,肺和乳中浓度高,半衰期 12 天,体内维持时间长.已知大多数抗菌制剂只有有限的
8、细胞穿透性,然而替米考星在肺组织中浓度特别高.给牛皮下注射 10mg/kg 体重,替米考星主要集中在肺组织,注射后 3 天肺,血液浓度比约 60:1,注射后至少 3 天内 95%的浓度在溶血性巴氏杆菌的最小抑菌浓度(MIC=3.12mg/m1)以上.3.1 牛10mg/kg 体重替米考星在小牛胸背外侧,颈侧部肌肉注射,皮内注射或皮下注射未观察到吸收差异,小牛 1小时血清浓度达高峰,而大牛用药后约 12h 达到峰值,牛胸背外侧注射点达峰时间 6 小时.用 C 标记替米考星,30mg/kg 体重给阉牛注射,7 天内 16%从尿中排泄,61%从粪便中排泄.用药后 15 天屠宰,90.8%从尿和粪便田
9、CHINAANIMALHEALTH 一 200中排泄,3.8% 仍留在注射部位,肝脏和肾脏中只有少量;而给阉牛注射 20mg/kg 体重 C 一替米考星,7 天内 22.7%的 C14 一替米考星从尿中排泄,63.5%从粪便中排泄,给药后 21 天,91.8%的替米考星从尿和粪便中排泄,而只有0.3%留在肝脏,肾脏和注射部位.这些数据表明成年牛比小牛吸收慢.3.2 绵羊一群羊在胸背外侧皮下注射 10,30,50 和 150mg/kg体重替米考星,观察 14 天,药代动力学参数见表 2表 2:不同采样时间直清和肺组织替米考星浓度采样时间剂量剂量(小时)5mg/kg10mg/kg5ug/kg10m
10、g/kg血清浓度(mcg/m1)肺组织浓度(mcg/m1)8O.31O.354.295.5O24O.160.294.347.1748O.O80.152.695.O272O.O2O.O71.6O3.6396O.O10.041.222.55两组 6 月龄绵羊分别在胸左外侧注射 10 和 20mg/kg体重的替米考星,每组在注射前,注射后 8,24,48,72,96小时分别采集 4 只血清,血清样品用液相色谱分析,注射后 8 小时两组观察到最高血药浓度分别为 1.18 和 2.28mg/L,血液中明显按二室开放模型消除.3.3 猪由于静脉内给药的毒性反应,猪的基本的药动学叁数不能够通过实验方法获得.
11、10 周龄的猪,给予每公斤含 200400mg 的替米考星(大约相当于每天每公斤体重猪 1121mg 的剂量水平),给药后在 2,4,7,10,14 天各宰杀 4 头猪(2 公,2 母), 收集血清和肺脏组织样品.低剂量组血清中药物浓度低,20 头中有 17 头低于0.1mg/L.在高剂量组,血清中替米考星浓度范围为0.100.23mg/L,20 头中有 17 头达到可检测水平.给药第二到第四天,肺脏组织药物残留升高,然后保持相对平稳.低剂量组,肺脏组织药物浓度为 1.11.4mg/kg,而高剂量组约为 2.2mg/kg3.4 鸡鸡饮用替米考星在肺和气囊很快达到治疗浓度,并在巨噬细胞中聚集,治
12、疗浓度超过治疗期.4 组织残留消除研究4.1 牛5 头牛(4 头阉牛,1 头公牛)背外肋区皮下注射每公斤体重 20mgC 标记的替米考星,在休药期第 3 天,21 天,56天测定主要的可食性组织中总的放射物残留.在第 3 天,肾脏和肝脏组织残留物相似(分别为 36.0 和 39.2mg/kg),但在较长的停药期,肝脏组织残留物浓度较高,残留物最高的浓度发现在第 3 天的注射部位(81.6mg/kg),但在 21 天注H-NAAN-MALHEALTHl 幽:髓习综述射部位残留物浓度与肝脏相似,在 56 天注射部位的残留物浓度低于肝脏.在第 3 天肌肉组织的残留物浓度为2.0mg/kg,但在较长的
13、停药期后则检测不到.结果与在阉牛上每公斤体重应用 30mgC.标记的替米考星,停药 15 天的研究相一致,总的残留物是注射部位 88.4mg/kg,肝脏17.6mg/kg,肾脏 8.9mg/kg,肌肉 0.2mg/kg.4.2 绵羊14 只反刍绵羊(7 公 7 母,体重 1623kg)分两组,试验组 12 只,对照组 2 只,20mg/kg 体重 CM-替米考星单一皮下注射,注射后 3,7,21,28 天宰杀,对照与第 7 天宰杀组一起宰杀,用放射测定法测定各种可食性组织中替米考星残留物(即等同物)替米考星的消除与牛相似,肝脏中残留持续存在,而肌肉和脂肪组织中残留迅速消除,注射部位在注射后 2
14、8 天残留保持在 lmg/kg 以上.5 替米考星在各种动物组织的最高残留限量(MRLs)4.3 猪用 C.标记替米考星哌啶环,给予 220 毫克/公斤饲料的剂量,给药后停药期 13 天,期间收集尿和粪便.粪便中回收了 80%的标记物,而尿中回收了 15%的标记物; 每公斤饲料添加 110 毫克药物,给药后 11 天内 2 头猪粪便中分别回收了 75.6%和 62.3%的药物,而尿中回收率分别为 3.9%和 4.9%.90%的放射性标记物是在给药后 3 天内回收的;用 6 头猪,喂含 C.标记的替米考星每公斤饲料400 毫克,连喂 5 天,停药后 14 天屠宰 2 头,收集粪便和尿进行分析,药
15、物回收率是 70.1%,粪便和尿分别为64.5%和 5.6%,62.2%是给药后前 7 天内回收的.残留物主要是替米考星母体,尿中有少量的代谢物 T-1,代谢物卜 4 占粪便中残留的 10%.通过光谱分析发现,T 一 4 失去 1个碳碳双键,而在大环内酯环上增加 1 个 S0.表 3:替米考星在各动物组织的残留限量药理学活性物质标志残留物动物种类最高残留限量靶组织其他规定替米考星替米考星牛 50ug/kg 肌肉50ug/kg 奶猪 1000ug/kg 肝脏100ug/kg 肾脏绵羊 50ug/kg 奶50ug/kg 脂肪鸡 75ug/kg 肌肉产蛋供食用的75ug/kg 皮+脂肪鸡禁用1000
16、ug/kg 肝脏250ug/kg 肾脏兔 50ug/kg 肌肉50ug/kg 脂肪1000ug/kg 肝脏100ug/kg 肾脏6 毒理学研究6.1 急性毒性研究老鼠和大鼠主要中毒症状是腿软,活动减退,无力,共济失调,被毛粗乱,昏迷.猴一次给与 10mg/kg 体重无中毒症状;但给与 20mg/kg 体重,第一天出现呕吐,以后正常;给与 30mg/kg 体重,出现活动减少,呼吸困难,发出叫声,共济失调,2 小时内死亡;新西兰白兔皮肤给药 24 小时 ,无死亡,也无皮肤刺激症状.每只 0.1ml(17mg)注入眼内,结膜充血和球结膜水肿几天,一周后消失.牛皮下注射 50mg/kg 体重不会引起死
17、亡,但 150mg/kg 体重确实引起死亡.替米考星皮下注射剂型,通过静脉途径给药,测试急性毒性,5mg/kg 体重快速静脉注射引起 2 头小母牛10 分钟内死亡和 2 头公牛急性中毒,但不死亡,呼吸快而浅,1 头注射后 2-12 分钟期间躺倒,约 1 小时后两头都恢复正常.对照组和低剂量组(2.5mg/kg)无死亡和临床症状.猪皮下注射 10mg/kg 体重引起呼吸加快,呕吐和癫痫发作,20mg/kg 体重引起大多数猪死亡.6.2 短期毒性研究Fischer-344 系大鼠 20 只公 ,20 只母每天饲喂 0,50,175,600mg/kg 体重替米考星(纯度 88%),连喂 2 周,无死
18、亡和中毒症状出现.600mg/kg 体重剂量组,公母鼠采食量下降,整个试验期问公鼠体增重下降,母鼠仅在试验的前几天下降6.3 长期毒性或致癌性研究目前已进行的所有毒性研究结果都不能证明替米考星具有致癌性.6.4 基因毒性研究6.5综述CHlNAANlMALHEAl_TH14 天饲喂到产后 4 天,怀孕率下降,怀孕期,窝大小,窝重,产后 4 天幼鼠生成率,体增重未受影响.6.6 胚胎毒性和致畸性研究大鼠每天每公斤体重 500mg 替米考星从怀孕期的第 6天饲喂到第 15 天,无死亡和流产,活仔数,胎重,性别比,畸胎发生率未受影响,骨骼和内脏畸形发生率增加,但与剂量无关.不出现母体毒性的剂量是每天
19、每公斤体重 10mg.兔子从怀孕期的第 6 天到 18 天饲喂替米考星,每天每公斤体重 48mg 剂量组的 15 只中有一只在怀孕期的第 26 天流产和死亡.每公斤体重每天 19mg 和 48mg 组观察到胎儿眼皮开张分别为 11/91 和 16/68,一些胎儿出现鄂裂和足畸形,胎儿发育不良.6.7 对免疫系统的影响老鼠每天每公斤体重喂给替米考星(纯度 87%)达到 1000mg,连喂 10 天,抗体产生未受影响.6.8 对人的毒性人意外地注入替米考星,表现为焦虑,出汗,头痛,头昏眼花,心电图变化.口腔粘膜接触或吸入表现为呕心,呕吐,口渴,嘴麻木或感觉强烈,头痛.7 剂型和剂量替米考星的剂型有
20、牛,羊注射剂,猪的预混剂和鸡猪口服饮水剂;牛,羊注射剂推荐剂量是 10mg/kg 体重皮下注射,猪的预混剂是 200400mg/kg 饲料,连用 1021天,相当于每天 8-20mg/kg 体重,鸡猪饮水剂是75-200ppm 饮水 3-5 天.8 适应症8.1 牛和奶牛预防与治疗青年牛细菌性肺炎,干乳牛乳房炎;皮下注射控制牛支原体和溶血性巴氏杆菌 1 型所引起的呼吸道疾病.8.2 猪预防与治疗猪支原体肺炎,多杀性巴氏杆菌,胸膜肺炎放射杆菌,金黄色酿脓葡萄球菌及其他替米考星敏感菌感染.8.3 羊治疗羊细菌性呼吸道病.8.4 鸡预防与治疗鸡败血支原体,滑液囊支原体,支气管鸟杆菌,多杀性巴氏杆菌及其他替米考星敏感菌感染.8.5 兔治疗兔多杀性巴氏杆菌及呼吸道疾病.9 用法与用量9.1 牛9.1.1 细菌性肺炎皮下注射 10 毫克/公斤体重,1 次/3 天(每天注
