1、乳腺癌前哨淋巴结活检 临床指南,张光强 潍坊市中医院乳腺甲状腺外科,中国抗癌协会,理想的局部区域治疗,1900,1950,2000,根治术,扩大根治术,改良根治术,过度治疗,治疗不足,区段切除术,放射治疗,保乳治疗,保乳+前哨,最佳治疗,腋淋巴结清扫术,ALND目的 分期 治疗 区域控制和生存率 确定辅助治疗及方案 ALND并发症 疼痛 引流 劳动能力下降 感觉异常 ALND合理性 确定辅助治疗 复发转移风险治疗反应性+风险 治疗 50%70%病理腋结阴性患者被过度治疗 分期 期待替代ALND的准确腋窝分期技术 SLNB,积液 感染 肩关节活动受限 淋巴水肿,乳腺癌前哨淋巴结活检,Courte
2、sy of R.E. Mansel,乳腺癌SLNB流程 & CBCSG-001s,适应证,核医学,手术,SLN诊断,麻醉,原发肿瘤 腋淋巴结,核素注射,体外扫描,蓝染料注射,SLNBALND,术中,术后,随访,第一次中期,第二次 5年,CBCSG001s 001: 中国乳腺癌前哨淋巴结活检替代腋清扫术多中心研究 001a: GeneSearchTM 乳腺癌前哨淋巴结检测多中心临床试验 001b: 中国乳腺癌前哨淋巴结活检术学习曲线研究 001c: OSNA法检测乳腺癌前哨淋巴结转移多中心临床试验,中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范 “CACA Guideline for Breast Cance
3、r”,目的 提高我国乳腺癌诊治的整体水平 要求 权威性 共识性既顺应国际发展潮流, 又符合国情,编撰内容 (2007版, 2009版) 浸润性乳腺癌保乳治疗临床指南 乳腺癌术后辅助全身治疗临床指南 乳腺癌新辅助化疗临床指南 乳腺X线检查与报告规范 乳腺癌术后病理诊断报告规范 乳腺癌筛查指南 乳腺癌骨转移的临床诊疗指南 乳腺导管原位 (内) 癌治疗指南,乳腺癌前哨淋巴结活检临床指南,开展SLNB的必要条件 SLNB指征 SLNB操作规范 SLN的病理组织学、细胞学和分子生物学诊断 SLN转移灶类型判定标准、预后意义及临床处理 SLNB替代ALND患者的随访,开展SLNB的必要条件,多学科协作SL
4、NB需要外科、影像科、核医学科、病理科的多学科团队协作 学习曲线开展SLNB替代ALND的医疗单位必须通过资料收集和结果分析以确保整个团队熟练掌握SLNB技术。建议SLNB替代ALND前，应完成40例以上SLNB后直接行ALND，使SLNB的成功率达到90%、假阴性率低于10% 知情同意,1 同意54.29% 2反对28.57% 3弃权17.14%,降低SLNB 假阴性率,学习曲线 20例(国外) 多学科协作 外科 核医学 病理科95%的成功率5%的假阴性率 接受继续医学教育, 在经验丰富医生的指导下, 进行正规的培训可以缩短学习曲线时间CBCSG-001b,Failed localisati
5、ons as a percentage,Number of cases,学习曲线 ALMANAC trial,学习曲线 Louisville大学,SLNB成功率,SLNB假阴性率,学习曲线 Louisville大学,单用染料,瘤周注射,皮下注射,皮内注射,SLNB成功率,SLNB假阴性率,中国SLNB学习曲线与培训,SLNB已是美国外科住院医生的培训课程 美国乳腺外科医生协会: SLNB替代ALND前, 应完成20例以上SLNBALND, 成功率 85%, 假阴性率 5% CBCSG-001s推荐40例SLNBALND, 成功 率 90%, 假阴性率5% SLNB团队学习曲线 CBCSG-00
6、1b,学习曲线 CBCSG-001b,乳腺癌SLNB流程 & CBCSG-001s,适应证,核医学,手术,SLN诊断,麻醉,原发肿瘤 腋淋巴结,核素注射,体外扫描,蓝染料注射,SLNBALND,术中,术后,随访,第一次中期,第二次 5 年,SLNB指征,DCIS行BCT手术范围可能影响随后SLNB时同意 67.86% 反对 14.29% 弃权 17.86% DCIS行乳房切除手术时 同意 60.71% 反对 21.43% 弃权 17.86%,乳腺淋巴系统解剖学研究和多中心临床研究结果支持多中心乳腺癌患者接受SLNB,高危患者在行预防性乳腺切除时，可以考虑接受SLNB,部分研究在先前进行过保乳和
7、SLNB术后同侧乳房复发的患者中进行SLNB取得了成功，但在其作为常规应用前还需要更多循证证据的支持,临床可疑的腋淋巴结可以通过超声引导下的细针穿刺或空芯针活检进行评估，细胞学或病理组织学阴性患者仍可进入SLNB流程,有SLNB和新辅助化疗适应证的患者推荐NAC前行SLNB, 2008年NCI共识, 2014 NCCN指南等认为cN0患者在NAC前后均可施行SLNB, cN1患者NAC后腋窝的标准处理方法是ALND,乳腺癌SLNB流程 & CBCSG-001s,适应证,核医学,手术,SLN诊断,麻醉,原发肿瘤 腋淋巴结,核素注射,体外扫描,蓝染料注射,SLNBALND,术中,术后,随访,第一次
8、中期,第二次 5 年,SLNB示踪剂,SLNB示踪剂,乳腺癌SLNB的示踪剂包括蓝染料和核素标记物 推荐首选联合使用蓝染料和核素示踪剂，可以提高成功率、降低假阴性率 经过严格的学习曲线和熟练操作后，可单用蓝染料或核素示踪剂,示踪技术A 蓝染料 + 核素 + 触诊法（35人投票）同意 88.57%； 反对 5.71%；弃权 5.71%B 蓝染料 + 触诊法（35人投票）同意 68.57%； 反对 28.57%；弃权 2.86%C 核素 + 触诊法（35人投票）同意 60.0%； 反对 31.43%；弃权 8.57% 首选何种示踪技术（35人投票）A 69.44%； B 25%；C 5.56%,国
9、外较多使用专利蓝和异硫蓝, 国内较多使用亚甲蓝, 上述蓝染料示踪剂具有相似的成功率和假阴性率,SLNB核素示踪剂,核素 99mTc 载体 硫胶体/美罗华* 标记方法 煮沸510min，标记率90% 过滤 220nm滤过或者不滤过 标记核素强度0.51.0mCi/0.52.0ml 注射时间 术前318h 注射部位 肿瘤表面皮下,前哨淋巴通道(SLC)研究,SLC主要起源于乳晕的外上边缘, 穿越乳腺的外上象限, 终止于腋窝SLN SLC的走行特点与原发肿瘤的部位和数量无关 通过术前对SLC行走路线和数量的认识有助术中正确定位SLN, 提高SLNB的检出率, 减少假阴性率,凌立君, 赵佳, 王水,
10、等. 中华乳腺病杂志(电子版) 2007, 1(2): 16-18. 王水 , 刘晓安, 赵佳.中华乳腺病杂志(电子版) 2007, 1(1): 35-38. 王水 , 刘晓安, 赵佳.中华外科杂志 2006, 44(11): 748-50.,SLNB示踪剂,张朝鹏, 王永胜, 左文述, 等. 中国肿瘤外科杂志, 2009, 1(3): 137-140. YS Wang, ZP Zhang, WS Zuo, et al. J Breast Cancer, 2009: 220.,SLN不仅仅是乳腺肿瘤的SLN, 而且是整个乳腺器官的SLN,SLNB示踪剂,99mTc 注射部位 假阴性率* 肿瘤周
11、围 8.6% 皮内 8.3% 皮下 6.6% 乳晕周围 8.9% 乳晕下 8.3% 单用蓝染料 7.6%,注射部位,SLNB示踪剂,注射部位,皮内注射: 成功率较高, 染料弥散更迅速，可以缩短手术时间 乳晕下注射: 临床不可触及的肿瘤; 当肿瘤位于乳尾部时, 使注射点远离腋窝, 减少染料弥散和核素散射的干扰; 可应用于多中心病变 肿瘤周围实质内注射: 内乳区SLN,IMLN: Staging and Managing,Internal mammary node dissection More complications, longer operation-time, greater exper
12、ience Imaging technique: PET/CT, Ultrasound, MRI Only detect tumors larger than 5mm IMLN radiotherapy in high-risk pts Over-treatment and under-treatment High-risk metastasis, Low-risk IMLN negative Internal mammary sentinel lymph node biopsy (IM-SLNB) Minimally invasive IMLN staging IM-SLNB guided
13、IMLN-RT,Radiotherapy to Internal Mammary and Medial Supraclavicular (IM-MS) Lymph Nodes Improves Breast Cancer Survival European Cancer Conference 2013 (ECCO-ESMO-ESTRO). Abstract BA 2. Presented Sept. 28, 2013,l,内乳区前哨淋巴结活检,研究现状 显像率 平均13% (2%28%) 成功率 平均71% (50%100%) IM-SLN转移率 平均15% (0%30%)面临困境 IM-SL
14、N显像率较低,成为IM-SLNB广泛开展的瓶颈,Serial Clinical Studies of IM-SLNB in Patients with Breast Cancer,Modified technique of radiotracer injection for the high visualization of IM-SLNBIM-SLNB study in pts with clinically positive ALNValidation studies of the modified IM-SLNB technique,Internal Mammary Sentinel L
15、ymph Node Biopsy in Early Breast Cancer Patients With Clinically Axillary NodeNegative Clinicaltrials.gov ID: NCT01642511 PI: Wang YS,Internal Mammary Sentinel Lymph Node Biopsy in Early Breast Cancer Patients With Clinically Axillary NodePositive Clinicaltrials.gov ID: NCT01668914 PI: Wang YS,New T
16、echnique to Improve IM-SLNB,Two-quadrant injection Higher volume radiotracer Ultrasound guidance,Breast Cancer Res Treat.2012, 136(1): 319-321.,09/2012; DOI:10.1007/s10549-012-2203-5.,Visualization rate of the IM-SLNGroup A (One-quadrant) VS. Group B (Two-quadrant)15.5%, 9/58 VS. 76.4%, 139/182 P=0.
17、000Group B1 (Low volume) VS. Group B2 (High volume)53.7%, 22/41 VS. 83.0%, 117/141 P=0.000 Visualization rate of the axillaGroup A (One-quadrant) VS. Group B (Two-quadrant)98.3%, 57/58 VS. 98.9%, 180/182 P=0.710Group B1 (Low volume) VS. Group B2 (High volume)97.6%, 40/41 VS. 99.3%, 140/141 P=0.444,I
18、M-SLNB Results with different Injection,Factors Associated with IMLN Metastasis,ALN status, patient age and primary tumor location,Huang O, Wang L, Shen K, et al. Breast cancer subpopulation with high risk of internal mammary lymph nodes metastasis: analysis of 2269 Chinese breast cancer patients tr
19、eated with extended radical mastectomy. Breast cancer Res Treat 2008; 107(3): 379-87.,IM-SLNB Study in Patients with Clinically Positive ALN,Internal Mammary Sentinel Lymph Node Biopsy in Early Breast Cancer Patients With Clinically Axillary NodePositive Clinicaltrials.gov ID: NCT01668914 PI: Wang Y
20、S,乳腺癌SLNB流程 & CBCSG-001s,适应证,核医学,手术,SLN诊断,麻醉,原发肿瘤 腋淋巴结,核素注射,体外扫描,蓝染料注射,SLNBALND,术中,术后,随访,第一次中期,第二次 5 年,SLNB术前淋巴显像的价值,SLNB术前淋巴显像的价值,推荐SLNB临床研究中进行术前淋巴显像(LS) 有助于确定腋窝以外的SLN (5.4%) 乳腺癌术前淋巴显像并非必须 回顾性研究 LS阴性vs.阳性 2000.092007.06 716例 成功率 99.5% vs. 98.2%, p=0.174 假阴性率 14.9% vs.14.3%, p=0.947 前瞻性随机研究 LS vs.不行
21、LS 2007.072009.11 565例 成功率 99.7% vs. 99.6%, p=1.00 假阴性率 4.2% vs. 4.8%, p=1.00 淋巴显像所需的条件与耗费的时间和费用 联合术中探测仪和蓝染料同样可以准确进行SLNB,王磊,王永胜,等.中华乳腺病杂志 2007. 孙晓, 王永胜, 等. 中国实用外科杂志 2010 L Wang, JM Yu, YS Wang, et al. Annals of Sugical Oncology 2007;14(8):2215-20 L Wang, YS Wang, GR Yang, et al. EBCC6 2008 #360 X Su
22、n, JJ Liu, YS Wang, et al. JJCO 2010 doi:10.1093/jjco/hyq052,Lymphoscintigraphy is not needed to allow adequate recovery of axillary SLN 术前淋巴显像对于腋窝SLN的完全检出并非必须 2009第三届影像发现的乳腺癌国际共识会,SLNB放射安全性,研究方法 热发光剂量计 研究人群 患者/术者 部位 时间,患者,术者,SLNB放射安全性,患者 注射部位 5.946mSv 许可剂量1/8 性腺 0.219mSv 胎儿许可剂量2mSv 医务人员 手指 2336 SLN
23、B (500mSv/B1) 胸腺 2659 SLNB (500mSv/A2) 性腺 2717 SLNB (500mSv/A3) 眼晶体 1000 SLNB (150mSv/A4),杨耿侠,王永胜,王磊,等 中华乳腺病杂志 2007 GX Yang, YS Wang, L Wang. EBCC6 2008 #372,在放射防护方面SLNB对患者和医生都是安全的, 即使是妊娠患者 外科医生每年完成1000台SLNB安全,乳腺癌SLNB流程 & CBCSG-001s,适应证,核医学,手术,SLN诊断,麻醉,原发肿瘤 腋淋巴结,核素注射,体外扫描,蓝染料注射,SLNBALND,术中,术后,随访,第一次
24、中期,第二次 5 年,SLNB先于乳房手术,SLNB,SLN的确定 染料法 所有蓝染淋巴管进入的第一个蓝染淋巴结 核素法 超过淋巴结最高计数10%以上的所有淋巴结 触诊法 上述检测方法后触诊可疑淋巴结,降低染料法SLNB假阴性率研究,赵桐, 王永胜 .乳腺癌保乳微创治疗学2006 pp248-253 update,SLNB,SLN的确定 染料法 所有蓝染淋巴管进入的第一个蓝染淋巴结 核素法 超过淋巴结最高计数10%以上的所有淋巴结 触诊法 上述检测方法后触诊可疑淋巴结,峰值,阈值10%,SLN,SLNB 术中探头检测,缓慢移动 有序检测 贴近计数,SLNB,SLN的确定 染料法 所有蓝染淋巴管
25、进入的第一个蓝染淋巴结 核素法 超过淋巴结最高计数10%以上的所有淋巴结 触诊法 上述检测方法后触诊可疑淋巴结,乳腺癌SLNB流程 & CBCSG-001s,适应证,核医学,手术,SLN诊断,麻醉,原发肿瘤 腋淋巴结,核素注射,体外扫描,蓝染料注射,SLNBALND,术中,术后,随访,第一次中期,第二次 5 年,SLN术中诊断,印片细胞学检查 冰冻快速病理检查 术中快速免疫组化 2005年第二届国际乳腺癌共识会认为SLN术中诊断可以使大多数 SLN阳性患者一次完成ALND, 推荐使用印片细胞学和冰冻快速病理检查 缺点 敏感性较低、主观性、非标准化、检测的组织量少(远小于5%),SLN术中组织学
26、与细胞学诊断,YS Wang, GX Yang, ZW Lu, et al. SABCS 2008 Abs151,10/150例患者术中TIC阳性, FS及术后常规病理阴性？,术后间隔100 m连续切片, 其中7例查到转移灶,目前标准 术中TIC、FS二者或任一阳性, 均作为SLN阳性进行ALND,对复杂的三维肿瘤进行两维切片很难获得准确诊断,无转移,淋巴结,肿瘤,CBCSG-001a GeneSearchTM 诊断中国注册临床试验,SLN术中分子生物学诊断,国际上样本量最大的两项SLN术中分子诊断研究 (GeneSearchTM RT-PCR技术),Chin M J 2011; 124(7)
27、: 973-977. Chin M J 2011; 124(4): 491-497. 中华医学杂志, 2011, 91(2): 81-85. Cancer Sci 2010, 101(8): 1920-1924.,SLN术中分子生物学诊断,国际上样本量最大的两项SLN术中分子诊断研究 (OSNA RT-LAMP 技术),SLN术中分子生物学诊断,GeneSearch和OSNA术中分子诊断快速、易于操作、可重复性强、费用低，与逐层切片病理检测比较具有较高的准确性，大大降低逐层切片病理检测的工作量，其敏感性优于术中冰冻组织学和印片细胞学诊断，可作为SLN术中诊断乃至术后诊断的首选，适合在中国推广
28、为国际上相关研究病例数最多、并唯一基于病例数和SLN数分别进行分析，将为SLN术中诊断模式的转变提供重要依据,Chin M J 2011; 124(7): 973-977. Chin M J 2011; 124(4): 491-497. 中华医学杂志, 2011, 91(2): 81-85. Cancer Sci 2010, 101(8): 1920-1924.,乳腺癌SLNB流程 & CBCSG-001s,适应证,核医学,手术,SLN诊断,麻醉,原发肿瘤 腋淋巴结,核素注射,体外扫描,蓝染料注射,SLNBALND,术中,术后,随访,第一次中期,第二次 5 年,SLN转移灶检测,我国大多数医院
29、, 1枚SLN仅做12个层面HE染色病理学评估, 容易造成SLN评估的假阴性,SLN隐匿性转移检测,IHC,H&E,100m,前瞻性研究的回顾性分析 245例常规切片病理阴性、仅行SLNB的559枚SLN 探讨合理SLN病理诊断模式 多层切片病理分析最佳间距 联合IHC 提高微转移检出率的价值 探讨SLN微转移的预后意义 中位随访5年,L Fan, YS Wang, DB Mu, et al. EBCC6 2008 #346,SLN隐匿性转移检出率,SLN隐匿性转移检出率相关因素 组织学类型 浸润性导管癌16.7% (24/144), 浸润性小叶癌 57.1%(16/28), p=0.001
30、患者年龄、肿瘤大小及部位、组织学分级、ER、PR、HER2, 均p0.05,YS Wang, CJ Wang, L Fan, et al. SABCS 2008 Abs1011,SLN组织学、细胞学和分子诊断,SLN术中诊断 推荐使用冰冻快速病理组织学和印片细胞学作为SLN术中诊断的检测方法; 任一阳性, 均进行ALND 有条件的单位可采用经SFDA批准的术中分子诊断技术SLN的术后诊断 金标准是逐层切片病理检测 (沿长轴切分成2mm厚块) 联合或不联合免疫组化染色 不具备开展连续切片的医疗单位：至少将SLN沿长轴分为两个组织块，每块切一个层面HE染色病理检测,术中分子诊断（38人投票）同意2
31、3.68% 反对55.21% 弃权21.05%,SLN转移灶类型判定标准,转移灶位置: 不影响微转移、孤立肿瘤细胞 (Isolated tumor cells, ITC) 或宏转移的诊断 宏转移: 淋巴结内存在一个以上 2mm肿瘤病灶、其他阳性的转移淋巴结至少微转移；仅有ITC的淋巴结不作为pN分期阳性淋巴结，但应另外记录为ITC 微转移: 肿瘤病灶最大径0.2mm但2.0mm，或单张组织切片不连续或接近连续的细胞簇200个细胞 ITC: 单个细胞或最大径0.2mm的小细胞簇；单张组织切片不连续或接近连续的细胞簇200个细胞, 淋巴结不同纵/横切片或不同组织块不能累计计数,AJCC 7th乳腺
32、癌TNM分期,SLN不同转移类型预后及处理,SLN不同转移类型的预后意义及腋窝处理 SLN阴性: 不需进行腋窝处理 宏转移: ALND是标准治疗, 亦可考虑腋窝放疗; 符合ACOSOG Z0011试验入组标准者免ALND 微转移: SLN微转移患者接受保乳治疗时, 可以不施行ALND; 其他情况下的腋窝处理同宏转移患者 ITC: 目前认为ITC对患者预后有不良影响, 与微转移患者一样可以自辅助全身治疗获益,但腋窝复发率并无显著升高, 不推荐常规施行ALND,SLN ITC患者常规施行腋淋巴结清扫术接受乳房切除术（32人投票）同意28.1% 反对62.5% 弃权9.4%接受保乳治疗（36人投票）
33、同意25.0% 反对66.7% 弃权8.33%,T1-2SLN 1-2个阳性接受保乳手术计划接受全乳房切线野照射未接受新辅助治疗计划接受全身治疗,SLN阴性患者SLNB替代ALND安全,CBCSG-001 中位随访5年,Cancer Res 2009, 69(s2): 108s. 中华乳腺病杂志, 2009, 3(3): 265-272. 外科理论与实践 2006, 11(2): 104-107. Breast Cancer Res Treat 2004, 88: S89.,5年总生存率 98.2%,5年无病生存率 94.2%,生活质量: SLNB vs. ALND,淋巴水肿,上肢功能,Che
34、n JJ, , Wu J. EJSO. 2009, 35: 921-27.,感觉异常,生活质量,生活质量: SLNB vs. ALND,Chen JJ, , Wu J. EJSO. 2009, 35: 921-27.,乳腺癌SLNB流程 & CBCSG-001s,适应证,核医学,手术,SLN诊断,麻醉,原发肿瘤 腋淋巴结,核素注射,体外扫描,蓝染料注射,SLNBALND,术中,术后,随访,第一次中期,第二次 5 年,SLNB替代ALND患者随访,APBI,SLNB替代ALND患者随访,常规复查项目 常规行双侧腋窝、锁骨区超声检查 临床或超声检查异常腋窝或锁骨上淋巴结应在超声引导下行细针穿刺或空
35、芯针活检, 必要时行切开活检手术,乳腺癌腋窝处理模式的转变,1980s ALND,1990s SLNB,N+,N0,ALND,No further surgery,模式转换基于对肿瘤负荷的更好界定， 并非对肿瘤生物学理解的改变,乳腺癌腋窝处理模式的转变,2013 SLNB,N0,N+, 3 BCT,N+, 3 or Mastectomy,No further surgery,No further surgery,ALND AxRT,模式转换部分基于肿瘤负荷， 部分基于认识到全身治疗有助于局部区域控制,乳腺癌腋窝处理模式的转变,2013cN1,cN0,No further surgery,ALN
36、D,cN1,NAC,SLNB,cN0,NAC,N0,N+,cN2,3,NAC,乳腺癌腋窝处理模式 2013,大多数乳腺癌患者接受多种手段的治疗，一种治疗手段疗效的提高可明显降低其他手段的绝对获益 上世纪七十年代建立的局部区域治疗理念发挥了重要作用，但已不适用于今日的临床实践 目前对乳腺癌生物学的了解三十年前几乎没有 只有与患者有效沟通 “Less is more”, 才能实现个体化治疗获益的最大化, Monica Morrow,需要建立基于循证证据的新的局部区域治疗理念,乳腺癌SLNB流程 & CBCSG-001s,适应证,核医学,手术,SLN诊断,麻醉,原发肿瘤 腋淋巴结,核素注射,体外扫描,蓝染料注射,SLNBALND,术中,术后,随访,第一次中期,中位5年,乳腺专业医生理念的改变 医院仪器设备的投入 国内核素示踪剂载体的准入 中国SLNB学习曲线与培训的完善 相关行业协会的推动,鸣 谢,中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范编撰组 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会全体常委和委员 参加CBCSG-001系列研究的所有研究者和患者,谢谢！,http:/ http:/
