1、CCB在心血管中的作用,北京大学人民医院心脏中心 陈琦玲,2,血压心输出量X外周阻力,高血压心输出量 和/或外周阻力前负荷 心肌收缩力 血管收缩心率容量摄入钠盐 遗传因素 过多,交感神经系统,RAS系统,肾钠潴留,3,CCB（Calcium Channel Bl）,是指药物选择性地阻断细胞膜上的钙离子通道（慢钙通道）使细胞内结合Ca 2释放有活性的游离Ca 2下降。 一方面使胞内肌浆网释放Ca下降， 同时减少Ca与调钙素相结合，使肌球蛋白氢键激酶（MLCR）活化，肌球蛋白与肌动蛋白相互作用引起的收缩作用减弱。此外，细胞内过多的Ca通过Ca泵和Na -Ca交换而主动排出增加，,4,在电压依赖性钙
2、通道上有不同的结合位点，主要有,L型 T型 其中L型是起主要生理作用的通道 N型 T型通道主要作用于肾血管及心肌Purkinje纤维及神经内分泌细胞。 N-型Ca 2+通道： 同时分布于出/入球小动脉,阻断N-型Ca 2+通道同时扩张出/入球小动脉，降低肾小球压,5,钙拮抗剂的药理作用,对血管作用：二氢吡啶类最明显，通过舒张血管平滑肌降低外周阻力，以小动脉为主，血压下降 对心脏作用：以非二氢吡啶类地尔硫卓及苯烷胺类最明显。有负性肌力、负性频率、负性传导作用，抑制血管平滑肌增生，抗LVH。 对血流动力学作用：通过舒张小动脉减少外周阻力，降低动脉压；改善区域性血流状况(心、脑、肾等)；影响心率及心
3、输出量 其它作用：舒张非血管平滑肌、抑制血小板聚集等 对代谢效应：影响不大,6,钙拮抗剂的分代,类别 第一代 第二代 新活性成分和/或 新活性成分新剂型 二氢吡啶类 硝苯地平 硝苯地平 贝尼地平 络活喜 (动脉 心脏) 尼卡地平 SR/GITS 依拉地平 拉西地平非洛地平ER 美尼地平尼卡地平SR 尼伐地平尼莫地平尼索地平尼群地平 硫氮卓酮类 地尔硫卓 地尔硫卓SR (动脉 = 心脏)苯烷基胺 维拉帕米 维拉帕米 SR (动脉 心脏) 加洛帕米缩略语: ER = 缓释; GITS = 胃肠道治疗系统; SR = 持续释放,第三代,(特异性),Zanchetti, 1997,7,钙拮抗剂分代的重
4、要依据,作用的持续时间和给药次数 副作用的发作频度和严重程度 负性频率/肌力/传导作用 作用的预期性 独立于CCB降压作用的抗动脉粥样硬化作用,参考文献：Toyo-oka T, Nayler WG, 1996,8,钙离子拮抗剂分类,9,10,11,钙拮抗剂增添优先适应证,12,利尿剂,受体阻滞剂,AT1-受体阻滞剂,a受体阻滞剂,钙离子拮抗剂,ACEI,ESH/ESC:合理的降压联合治疗方案,络活喜卓越的药代动力学原自她杰出的分子结构,络活喜的诞生本身就是一个CCB的优化过程,以硝苯地平为模板及对照药物 进行分子构造,找出比硝苯地平更亲水、更长效、生物利用度更高的新型CCB类药物,Arrows
5、mith J et al, J Med Chem, 1985,硝苯地平,氨氯地平,带正电荷的氨基侧链,非洛地平,苯磺酸氨氯地平分子结构独特,络活喜的分子侧链带正电荷，因此可在带负电荷的细胞膜脂质双分子层中缓慢移行，并缓慢地与钙通道受体结合与解离。,络活喜的作用机制与其分子结构密切相关,氨氯地平,带正电荷的氨基侧链,络活喜恒定一致的稳态药代动力学,参考文献：Faulkner et al,1986.,络活喜100%患者T/P比值50%，这一分布规律说明它在普遍人群中拥有降压平稳性,100%患者 T/P比值50%,72%患者 T/P比值50%,硝苯地平控释片,Zannad F et al. Am J
6、 Hypertens 1996; 9:633-643. Zanchetti A Journal of Hypertension 1994;12(Suppl8):S97-S106.,络活喜,络活喜高质量降压: 平稳,络活喜高质量降压: 强效,Kes S, et al. Current Medical Research and Opinion. 2003 ;19(3): 226-237,苯磺酸氨氯地平迄今未见药物相互作用报道,国内说明书相关数据,未发现,最新进展： 关于二氢吡啶类CCB作用的Ca2+通道亚型,既往研究成果 L-型 Ca2+通道是二氢吡啶类CCB的主要作用位点 二氢吡啶类CCB的降压
7、疗效源自抑制L-型Ca2+通道最新进展 多种二氢吡啶类CCB还可抑制其他Ca2+通道亚型：N、T、P/Q-型Ca 2+通道 抑制非L-型Ca2+通道带来更多收益 抑制非L-型Ca2+通道完善了单纯L-型CCB的缺陷,主要的Ca2+通道亚型,Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353.,根据药理学和生物学特性， Ca2+通道主要包括下列亚型,络活喜同时作用于L、N、P/Q-型Ca2+通道,络活喜同时阻断L、 N、P/Q-型Ca2+通道 硝苯地平、非洛地平仅阻断L型Ca2+通道,JPET 1999;291:464473,N-
8、型Ca2+通道的分布,Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 798802,大量分布于交感神经末梢在调控交感神经活性中发挥重要作用N-型Ca2+通道选择性抑制剂可以阻断去甲肾上腺素释放,抑制N-型Ca2+通道的临床收益： 心血管收益,比较CCB对心率、左室肥厚和左室舒张功能的影响,同时抑制L/N-型Ca2+通道的CCB 络活喜 西尼地平,单纯抑制L-型Ca2+通道的CCB 硝苯地平,Vs.,Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535,升高 1.6次/分 P0.05,络活喜同时作用于N-型Ca2+通道
9、，未增加心率,络活喜和硝苯地平控释片治疗6个月心率的变化,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,0.5,1,1.5,2,硝苯地平控释片(n=15),络活喜 (n=15),降低 2次/分 P0.05,治疗后心率较基线的改变(次/分),Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535,络活喜同时作用于N-型Ca2+通道， 显著改善左室肥厚,治疗6个月后，络活喜显著降低左室重量指数，硝苯地平控释片组没有明显改善,治疗后较基线左室重量指数 的变化(g/m2),络活喜 (n=15),硝苯地平控释片(n=15),*,*,* P=NS vs
10、. 基线 * p0.01 vs. 基线,治疗前,治疗后,Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535,络活喜同时作用于N-型Ca2+通道， 显著改善左室舒张功能,治疗6个月后，络活喜显著增加E/A比值，改善左室舒张功能，硝苯地平控释片组没有明显改善,络活喜 (n=15),硝苯地平控释片(n=15),* P=NS vs. 基线 * p0.01 vs. 基线,治疗后E/A比值的变化,*,*,E/A比值：舒张早期最大血流速度与舒张晚期最大血流速度比值，是评价左室舒张功 能最敏感的指标，E/A1提示左室舒张功能障碍,治疗前,治疗后,Cli
11、nical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535,研究观点&结论,络活喜等CCB改善左室肥厚和舒张功能是得益于： 通过阻断N-型Ca2+通道，从而抑制交感神经活性。,1,“硝苯地平控释片未能改善左室肥厚，可能是因为它缺乏N-型Ca2+通道阻断作用，因而不能抑制伴随血压降低而出现的反射性交感神经活性增强。”,2,“所以对于伴随左室肥厚和左室舒张功能障碍的高血压患者，应当选择能够阻断N-型Ca2+通道的CCB，如氨氯地平。”,Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535,抑制N-型
12、Ca2+通道的临床收益：肾脏收益,Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353.,通常的观点 CCB主要扩张入球小动脉肾小球压力 对肾小球产生不利影响,新证据(2007年发表) 不同CCB对出、入球小动脉的作用不同，取决于CCB作用的Ca2+通道亚型,N-型Ca 2+通道： 同时分布于出/入球小动脉 阻断N-型Ca 2+通道同时扩张出/入球小动脉，降低肾小球压,L-型Ca 2+通道： 仅分布于入球小动脉 阻断L-型Ca 2+通道主要扩张入球小动脉，升高肾小球压,Koichi Hayashi,et al.Circulatio
13、n Research.2007;100:342-353.,出入球小动脉Ca2+通道亚型的分布 & CCB作用的通道亚型,络活喜扩张入球和出球小动脉作用相似 硝苯地平主要扩张入球小动脉，增加肾小球压力,体内研究证实: 络活喜扩张入球和出球小动脉作用相似,0,0.5,1,氨氯地平,硝苯地平,出球/入球小动脉扩张比率,Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353.,抑制N-型Ca2+通道的临床收益小结,心血管收益:预防二轻吡啶类CCB引起的压力感受性反射-无反射性增加心率有助于改善左室肥厚、改善左室舒张功能,肾脏收益:同时扩张入球/出球小动脉，不增加肾小球内压,Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 798802,络活喜：拥有雄厚循证医学证据,众多循证证据均表明络活喜带来更多临床获益,络活喜更多获益:减少脑卒中更多,Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361.,络活喜更多获益:减少冠心病事件更多,Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361.,谢谢大家！,
