1、心肌梗死溶栓治疗,北京大学第三医院 郭 静 宣,心肌梗死血栓形成,心肌梗死: 动脉硬化斑块上的 血栓形成,Thrombus,急性心肌梗死治疗的最终目标,尽早再通梗死相关血管完全改善缺血区的再灌注尽量减少心肌的坏死尽最大可能保护具有收缩功能的心肌细胞改善急性期和长期的疗效,急性心肌梗死的处理,目的： 防止死亡 减轻病人的不适和痛苦 限制心肌损伤的范围,策略： 在不可逆损害发生前,重建心肌再灌注 机械性（percutaneous coronary intervention） 药物性（溶栓剂 溶栓治疗）,时间就是心肌,心肌梗死治疗的里程碑 溶栓治疗,心肌梗死治疗的三大突破：,冠心病监护室（CCU）的
2、建立溶栓治疗冠脉内血管成形术（ PTCA）,心肌梗死溶栓治疗,药物性的再灌注（reperfusion）,溶栓剂通过直接和间接作用在纤溶酶原产生纤溶酶而引起血栓溶解纤溶酶降解闭塞血管的血栓中的纤维蛋白，使之分解，限制由于缺血所致的组织损伤的数量,心肌梗死溶栓研究的三个阶段,第一阶段研究 “时间 = 心肌”第二阶段研究 高效、安全、持续的溶栓 第三阶段研究 溶栓治疗的发展方向,“时间=心肌”GISSI-1研究,Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nellInfarto Miocardico (GISSI) . Effectivene
3、ss of intravenous thrombolytic treatment in acute myocardial infarction. Lancet, 1986,1: 397 - 402,Colin Baigent, Rory Collins, Paul Appleby, Sarah Parish, et al.ISIS-2: 10 year survival among patients with suspected acute myocardial infaction in randomised comparison of intravenous streptokinase, o
4、ral aspirin, both, or neither. British Medical Journal. 1998, 316,（7141）：1337-1343,“时间=心肌”ISSI-2研究,高效安全溶栓，持续充分灌注,开放动脉理论：只有早期、充分、持续的开通梗死相关血管，才能使受损的心肌微循环得到充分的血流灌注，从而最大限度地降低死亡率 第一代溶栓药物：以 SK、UK 为代表，最大的安全性问题是出血性并发症 第二代溶栓药物：以 rtPA （重组组织型纤溶酶原激活剂）为代表，具有相对选择性降解纤维蛋白的作用，其溶栓效率更高，而引起过敏和出血的不良反应较少，是目前临床常用溶栓药物中的最佳药
5、物,早期开通梗死相关血管,The Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) trial. Phase I findings. TIMI Study Group. N Engl J Med, 1985, 312: 932 - 936,选择性溶栓的重要性,The Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) trial. Phase I findings. TIMI Study Group. N Engl J Med, 1985,312: 932 - 936.,溶栓治疗对系统凝血功能的影响,TIMI-1：,
6、溶栓方案的选择 不同方案的疗效不同,The GUSTO Investigators. An international randomized trial comparing four thrombolyticstrategies for acute myocardial infarction. N Engl J Med. 1993, 329: 673 - 682,GUSTO-1：,The GUSTO Investigators. An international randomized trial comparing four thrombolyticstrategies for acute m
7、yocardial infarction. N Engl J Med. 1993, 329: 673 - 682,GUSTO-1：,溶栓方案的选择 不同方案的疗效不同,建立适合中国国情的溶栓方案,重组组织型纤溶酶原激活酶与尿激酶对比研究组. 国人小剂量重组组织型纤溶酶原激活剂 与尿激酶治疗急性心肌梗塞随机对照研究. 中华心血管病杂志, 1999, 27: 174 - 179,重组组织型纤溶酶原激活酶与尿激酶对比研究组. 国人小剂量重组组织型纤溶酶原激活剂 与尿激酶治疗急性心肌梗塞随机对照研究. 中华心血管病杂志, 1999, 27: 174 - 179,建立适合国情的溶栓方案,TUCC：90
8、分钟左室造影射血分数,溶栓的目的,溶解血栓快速恢复受累冠脉的血流 限制心肌损伤,短期目的,限制心肌组织损伤和 / 或组织坏死保存心室功能降低心肌梗死其他相关并发症的危险降低病死率,长期目的,Van de Werf, et al. Eur Heart J, 2003,溶栓剂的使用,常用溶栓剂 第一代: StreptokinaseUrokinase 第二代: rt-PA APSAC 第三代: r-PALanoteplaseTenekteplase,使用方法 尿激酶（UK):150万IU，30分钟静脉滴注 链激酶（SK)：150万IU 60分钟静脉滴注 重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）： 国际
9、给药法：100mg 90分钟静脉滴注；国内小剂量法：50mg 90分钟静脉滴注 r-PA:10U 静脉注射 2次 TNK-PA:静脉注射 1次,时 间 就 是 心 肌,大规模急性心肌梗死试验的30天病死率,SK,rt-PA,P = 0.001,GUSTO I (1993),rt-PA,r-PA,P = NS,GUSTO III (1997),r-PA,rt-PA,P = NS,InTIME-2 (2000),rt-PA,TNK,P = NS,ASSENT-2 (1999),病死率 （%）,大规模急性心肌梗死试验的院内再梗死,SK,3.7,P = NS,GUSTO I (1993),r-PA,4
10、.2,P = NS,GUSTO III (1997),n-PA,3.9,P = NS,InTIME-2 (2000),TNK,4.1,P = NS,ASSENT-2 (1999),rt-PA,rt-PA,rt-PA,rt-PA,病死率 （%）,溶栓剂的颅内出血和病死率,0.93,6.17,0.94,6.15,0.72,6.3,0.54,7.4,0.37,9.53,0.91,7.47,0.77,9.02,0,2,4,6,8,10,12,Intracranial haemorrhage,Mortality,Percentage （%）,TNK in ASSENT-2,rt-PA in ASSENT
11、-2,rt-PA in GUSTO I,SK in GUSTO I,SK in INJECT,rPA in GUSTO III,rPA in INJECT,溶栓的适应证,溶栓治疗的疗效和时间之比 9 研究（n = 58 600）： 溶栓治疗,0,5,10,15,20,25,30,35,0 1,2 3,4 6,7 12,症状出现的时间（小时）,35,25,19,16,FTT Collborative Group, Lancet, 1994, 343: 311,挽 救 的 千 分 比,问 题 ？,发病 12 小时内，就诊时已无胸痛，溶栓？ECG 已出现 Q 波，溶栓？ECG 高尖 T 波，溶栓？E
12、CG ST 段压低，溶栓？关于超急期改变,溶栓的年龄问题,问题：高危人群？,高龄： 75 岁 70 岁方案：70% 剂量高血压：数值 病程 控制情况女性：月经期低体重者：70% 剂量,权重平衡,Safety,Efficacy,静脉溶栓疗法的不足之处,梗死相关血管再通率低 50% 85% 缺乏TIMI 3 级血流 （50%）起效在 4590 分钟后无法确认疗效0.5% 1.5% 的颅内出血仅 30% 的病人因无禁忌证可接受治疗,改善药物再灌注的策略,改善 抗凝 辅助治疗直接抗凝血酶抑制剂 (hirudin, bivalirudin) 低分子量肝素 (enoxaparin),改善 溶栓 制剂 方便
13、 (tenecteplase, reteplase)大出血危险 (tenecteplase),改善 抗血小板 的辅助治疗i.v. glycoprotein IIb/IIIa inhibitorsclopidogrel,TNK-tPA：第三代溶栓药物,Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic (ASSENT-2) Investigators. Single-bolus tenecteplase compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarc
14、tion: the ASSENT-2 double-blind randomized trial. Lancet, 1999, 354: 716 722.,ASSENT-2：,生 存 率,溶栓的临床实践,有 效 性 Alteplase 优于 streptokinaseTenecteplase 等效于 alteplaseReteplase 等效于 streptokinase但不优于 alteplase,ASSENT-2,INJECT,GUSTO III,TIMI 10A TIMI 10B,RAPID-2,GUSTO I,重要的临床问题 尚未回答,抗血小板治疗的效应,受 体,GP IIb-IIIa
15、 (fibrinogen receptor),GP IIb-IIIa receptor antagonists,血 小 板 壁,血 小 板 壁,LMWH 在 STEMI 中的应用,ENTIRE TIMI 23 Angiographic study Full-dose TNK vs reduced- dose TNK plus abxicimab (enoxaparin) ASSENT 3 Clinical study Full-dose TNK (enoxaparin) ASSENT 3 PLUS Clinical study Full-dose TNK plus tirofiban (eno
16、xaparin) GUSTO IV Clinical study SK (dalteparin),ASSENT- 3：终点的 Kaplan-Meier曲线,Days to death, reinfarction or refractory ischaemia,Probability（%）,0,2,4,6,8,10,14,12,16,18,20,5,10,15,20,25,30,TNK + unfractionated heparin,TNK + enoxaparin,TNK + abciximab,Log-rank test: P=0.0001,15.4%,11.4%,11.1%,ASSENT
17、-3 Investigators, Lancet, 2001,辅助抗凝药物的应用- HART,RossAM, Molhoek P, Lundergan C. Randomized Comparison of Enoxaparin, a Low-Molecular-Weight Heparin, With Unfractionated Heparin Adjunctive to Recombinant Tissue Plasminogen Activator Thrombolysis and Aspirin .Second Trial of Heparin and Aspirin Reperfu
18、sion Therapy (HART II). Circulation, 2001, 104: 648 - 652,ASSENT-3 PLUS：出血情况,Wallentin, et al, Circulation, 2003,2.9%,2.2%,4.0%,0.97%,2.80%,1.3%,0,1,2,3,4,5,6,7,Stroke P = 0.026,ICH P = 0.047,Major bleed P = 0.168,Enoxaparin + TNK,UFH + TNK,Similar to prior studies,%,ASSENT PLUS：法安明显著降低临床事件,0,2,4,6,
19、8,2.3%,3.8%,1.4%,5.4%,3.6%,8.1%,法安明,普通肝素,死 亡,再 梗,死亡 / 再梗,P = 0.36,P = 0.02,P = 0.046,L. Wallentin et al. European Heart Journal, 2003, 24: 897 - 908,7 天 时 临 床 事 件 （%）,PCI vs 溶栓: 短期预后,0,5,10,15,20,25,Death,death, excl. SHOCK data,Non-fatal myocardial,infarction,Recurrent ischaemia,Total stroke,Haemor
20、rhagic stroke,Major bleed,Death, non-fatal reinfarction,or stroke,Frequency (%),Keeley, et al, Lancet, 2003,PCI,溶栓,Death,Non-fatal,myocardial,infarction,Total stroke,Major bleed,Frequency (%),*Data not available,Death excl. SHOCK data,Recurrent ischemia,Haemorrhagic stroke,Death,non-fetal MI, Re-MI,
21、 or stroke,PCI vs 溶栓: 长期预后,Keeley， et al, Lancet, 2003,PCI,溶栓,溶栓治疗的优点,简便易行，适用于各级医院可及早给药，赢得更早的再灌注溶栓治疗是否过时?,PCI 时间延迟对急性心梗预后的影响,ACC, 2005 DTB Trial,AMI 心肌坏死分为三阶段,起始阶段冠脉闭塞 20 分钟内：几乎无心肌坏死第二阶段冠脉闭塞 20 分钟 6 小时：心肌坏死量明显增加第三阶段冠脉闭塞大于 6 小时：心肌坏死量不再明显增加,时间就是心肌 ！,院内突发心梗30 分钟后溶栓：5% 心肌坏死溶栓需时 90 分钟：50% 心肌坏死院外发生心梗，入院延迟
22、2.5小时溶栓延迟 30 分钟：70% 心肌坏死溶栓需时 90 分钟，若冠脉开通：85% 心肌坏死,仅抢救 15%的心肌！,急性心梗院内处理延迟对预后的影响,ACC, 2005,溶栓越早死亡率越低 GISSI-1 研究,溶栓的新应用：促进治疗,PACT 试验表明半量 t-PA（50 mg 冲注）与直接 PTCA 联用，不增加并发症的发生率，PTCA 前小剂量 t-PA 可使IRA 再通率由 33.8% 提高到 60.5%，即可以获得早、全、持续再灌注的目的GP IIb / IIIa 抑制剂和 / 或低分子量肝素和或溶栓剂与急诊介入治疗的联合,总 结,再灌注时间是挽救心肌的关键 溶栓治疗是急性心肌梗死应用最广泛的治疗方法 rt-PA 是目前常用溶栓药物中的最佳药物 加速 rt-PA 方案是评价新的溶栓治疗方案的“金标准”,溶栓治疗的发展方兴未艾：药物：第一代 第三代用药方法：静脉维持 单剂量注射单纯溶栓 辅助治疗药物：ASP 血小板糖蛋白（GP）b/a 受体拮抗剂、 肝素 低分子肝素、 阻滞剂等药物使用住院溶栓 院外溶栓和易化 PCI,总 结,
