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类型凋亡相关基因与恶性淋巴瘤个体化药物治疗.doc

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    1、凋亡相关基因与恶性淋巴瘤个体化药物治疗国际肿瘤学杂志 2006 年 7 月第 33 卷第 7 期 JIntOncol.July2006.Vol33,No.734l-358.8WightmanL,KircheisR,RosslerV,eta1.DifferentbehaviorofbranchedandlinearpolyethylenimineforgenedeliveryinvitroandinvivxJGeneMed,20ol,3(4):362-372.9GebhartCL.KabanovAV.EvMuafionofpolyplexesasgenetransfora-gents.JCont

    2、rolRelease,2001.73(2?3):401-416.1008M,WagnerETumor-targetedgenetmsforwithDNApolyplex-es.SomatCellMolGenet,2002,27(1-6):85-95.1lMoretI,EstebanPefisJ,GuilhmVM,eta1.StabilityofPEIDNAandDOTAP-DNAcomplexes:effectofalkalinepH,heparlnandser-UIILJControlRelease,2001.76(12):169-181.12BieberT,MeissnerW,Kostin

    3、S.eta1.Intracellularrouteandtran.sefiptionalcompetenceofpolyethylenimine-DNAcomplexes.JControlRelease,2oo2,82(2-3):441454.13BrennerS,SauerT,CarottaS,eta1.Cellcycledependenceofgenetrsforbylipoplex,polyplexandrecombinantadenovirus.GeneTher,2000,7(5):40l-407.14BrunnerS,FurtbauerE,SauerT,eta1.Overcoming

    4、thenuclearbar-tier:cellcycleindependentnonviralgenetransferwithlinearpolyeth-ylenimineorelectmporation.MolTher,2002,5(1):80-86.15KireheisR,WightmanL,WagnerE.Designandgenedeliveryactivityofmodifiedpolyethylenimines.AdvDrugDelivRev,2001.53(3):341358.(收稿日期:2006-01-05 修回日期 :2006-03-22)凋亡相关基因与恶性淋巴瘤个体化药物治

    5、疗黄忠连综述顾康生审校?综述?【摘要】在恶性淋巴瘤的药物治疗中,抗癌药物的重要机制是通过诱导肿瘤细胞的凋亡而发挥杀灭作用,如果调控恶性淋巴瘤细胞凋亡相关基因发生改变,必然会引起抗癌药物效应的变化.检测恶性淋巴瘤细胞凋亡相关基因的改变,能对抗癌药物效应作出预测,有助于临床治疗选择抗癌药物,指导个体化用药.【关键词】细胞凋亡;淋巴瘤;药物疗法【中图分类号】R329.25;R733.053 【文献标识码】 A【文章编号】1673-422X(2006)07-0496-04Almptosis-relatedgenesanddrugtreatmenttailoredtomalignantlymphomaH

    6、UANGZhong-lian.DepartmentofOncology,theHrstdHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230022,China【Abstract】Anticancerdrug-inducedapoptosisinkillingcancercellsplaysanimportantruleindrugtreatmentofmalignantlymphoma.Theeffectsofantitumordrugswillchangeinevitablyifapoptosisrelatedgenesalterinmalignantlymph

    7、oma.Detectionapoptosis?relatedgenesalterationinvolvedinmalig?nantlymphomacanpredicttheeffectofanticancerdrugsandishelpfulinselectionofanticanceragentsforclinicaltreatmentandguidingindividualtreatment.【Keywords】 Apoptosis;Lymphoma;Drugtherapy目前,凋亡相关基因改变与恶性淋巴瘤治疗耐药,疗效及预后之间关联性的研究越来越多,为恶性淋巴瘤的个体化药物治疗奠定了基础

    8、.1Bcl-2 家族Bc1.2 家族中促凋亡成员或抗凋亡成员的基因突变或表达改变能显着影响 B 细胞恶性淋巴瘤化疗疗效.研究证实,弥漫大 B 细胞淋巴瘤(DLBCL)MACOPB 或 VACOPB 化疗方案治疗,Bcl 一 2 蛋白表达者总生存期(OS),无病生存期(DFS),无复发生存期(RFS)均较 Bcl 一 2 蛋白免疫阴性者缩短,DLBCL 患者作者单位:230022 合肥,安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科的 Bcl-2 蛋白表达是 OS,DFS,RFS 的一个重要的独立预测化疗疗效指标.对原发结节性 DLBCL 经标准化疗后的回顾分析也表明 Bcl 一 2 表达与预后不良相关.但

    9、Bcl 一 2 阳性 DLBCL 接受利妥昔单抗联合CHOP 方案化疗比单纯 CHOP 方案治疗具有更高的有效率及生存率,差异有显着意义;而 Bcl 一 2 阴性者差异无显着意义,表明利妥昔单抗可改善 Bcl-2 过表达患者化疗疗效-2J,其机制除了利妥昔单抗具有补体及抗体依赖的细胞毒作用之外,诱导白细胞介素10 表达下调继而下调 Bcl 一 2 蛋白表达也有关.最近对于 DLBCL 与滤泡性淋巴瘤的研究则表明,利妥昔单抗联合 CHOP 方案化疗与 Bcl 一 2 及 p53 表达与国际肿瘤学杂志 2006 年 7 月第 33 卷第 7 期 JIntOncol,July2006,Vol33,N

    10、o.7否其疗效之间无显着相关,而 Kj.67 表达与滤泡性淋巴瘤患者治疗反应显着相关.在一项关于间变性大细胞淋巴瘤 T 或无细胞标记谱系的病例研究中,间变性淋巴瘤激酶(ALK) 阳性者未检出 Bcl 一 2 表达,Bc1.xL 低表达或不表达,但促凋亡蛋白 BclxS 与 Bax 则多表达,结果 ALK 阳性患者对化疗反应敏感,表明 Bc1.2,Bcl-xL 低表达或不表达及 Bc1.2 与 Bax 比例下降可能起作用.ALK 阳性的间变性大细胞淋巴瘤还具有 caspase-3 高水平活性,caspase 一 3 与化疗敏感性与预后良好明显相关,而 Bc1.2 高表达几乎仅限于 ALK 阴性病

    11、例,与不良预后强相关.Bc1.2 与 Bax 表达也可出现在 T 细胞淋巴瘤,而Bcl 一 2 相关基因或其表达与各型 T 细胞淋巴瘤的关系很少报道.一项对胸腺淋巴瘤细胞系的研究表明,Bcl 一 2 和 Bc1.xL 的高表达并不降低 T 细胞淋巴瘤对依托泊甙的敏感性.由于 Bcl 一 2 蛋白高表达与 B 细胞恶性淋巴瘤对化疗的耐受性相关,在应用 Bcl 一 2 反义疗法治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)I 期临床试验中,硫代寡核苷酸(G3139)特异下调 Bcl 一 2mRNA 及蛋白,表明针对Bc12 基因的反义疗法具有潜在的抗癌价值,而配合化疗使用的临床研究仍在进行中.对 Bcl 一 2 基

    12、因或其表达蛋白水平的检测可成为预测 NHL 化疗疗效研究的重要领域,以 Bcl 一 2 为靶点开发的逆转肿瘤耐药的治疗策略正成为抗肿瘤药物开发的热点和肿瘤生物治疗的有效靶点.2p53p53 基因的突变与多种恶性肿瘤的治疗失败及不良预后相关.对于成人 B 和 T 细胞 NHL,p53 免疫表型 Ap53 与 p53 基因突变一致,B 细胞 NHL 采用CHOP 方案治疗 ,T 细胞 NHL 联合或不联合蒽环类进行治疗,具有 Ap53 的侵袭性淋巴瘤与化疗失败独立相关,表现为 B 和 T 细胞 NHL 所有患者总体生存率下降;而具有野生型 p53 的病例如对化疗无效者,其原因主要是由于 p53 凋

    13、亡途径的其它因子失常或通过不依赖 p53 诱导的凋亡途径障碍所造成.可见,TP53(p53)突变是个强的独立预后参数,存在 TP53突变的病例生存时间明显缩短 J.在运用单链构象多态性及免疫组化分析,采用柏林-法兰克福-慕尼黑(BFM)方案治疗的儿童 B 细胞 NHL 病例研究中,p53 表达也与突变密切相关,同时表明正常 TP53 等位基因存在时化疗疗效及预后均较好.TP53 突变致其表达的蛋白稳定性增加并在肿瘤细胞内积聚,但功能缺陷.用免疫组化等方法检测结果评价 p53 状况能预测化疗反应性.TP53 突变肿瘤的化疗耐药提醒人们对复发耐药的恶性淋巴瘤的补救治疗应选用作用机制与 TP53 功

    14、能无关的药物或能恢复突变 p53 的功能的药物,以避免耐药所致的治疗无效.一种小分子量化合物即依赖 p53 再活化诱导大量凋亡(p53 一 dependentreactivationandinductionofmassiveapoptosis,PRIMA)复合物能恢复突变的p53 的野生构象及与 DNA 特异序列结合作用并触发凋亡,因而在体内有依赖突变型 p53 的抗肿瘤活性.显然有别于目前治疗恶性肿瘤的抗癌药物.最近对慢性 B 型淋巴细胞白血病的细胞系研究显示PRIMA 一 1 与氟达拉滨有协同效应 l12.PRIMA 一 1 有可能与化疗联合用于具有 p53 突变的恶性淋巴瘤患者.随着 T

    15、P53 与药物效应关联性的进一步研究,TP53 基因或其表达蛋白的检测结果可能是恶性淋巴瘤个体化用药的一个有用的指标.3TNF 受体家族不同的 TNF 受体家族成员能产生相反的信号,如抗凋亡促细胞存活的 CD30,CD40,TNFR2;促凋亡的死亡受体(deathreceptors,DR)Fas,TNFR1,DR3,DR4(TRAILR1),DR5(TRAILR2),DR6 等.把死亡受体作为目标诱导恶性淋巴瘤细胞凋亡是个诱人的想法.对大多数细胞来说,DR 引起的细胞凋亡并不依赖于线粒体而是直接进入 caspase 级联反应;与化疗与放疗不同,死亡受体起始细胞凋亡并不依赖于抑癌基因 TP53.

    16、TNF 相关凋亡诱导配体(TNFrelatedapoptosis.inducingligand,TRAIL)可在很多变异细胞中诱导凋亡但不影响正常细胞,TRAIL 诱导肿瘤细胞凋亡与受体功能相关,TRAIL 受体分为 DR4,DR5 和诱饵受体DcR1(TRAILR3)和 DcR2(TRAILR4),DcR1 和 DcR2通常在正常组织很少表达而在肿瘤组织中表达.原发性渗出型淋巴瘤与人类疱疹病毒 8 感染有关.在人类疱疹病毒 8 阳性的原发性渗出型淋巴瘤细胞系研究中,一干扰素能通过诱导 TRAIL 功能而发挥作用,并与叠氮胸苷有协同作用引.在 DcR3 存在时,除了直接引起 caspase 级

    17、联反应 ,TRAIL 与死亡受体衔接时还可触发线粒体途径而加速凋亡.在重组人TRAIL 等处理 T 细胞淋巴瘤 Jurkat 细胞系的研究中,DcR3 能显着促进 TRAIL 触发的细胞凋亡,表明DcR3 过表达的恶性淋巴瘤可用 TRAIL 治疗引.但对另外一项成人 T 细胞白血病淋巴瘤(ATLL)细胞系情况不同,虽然原发性 ATLL 细胞表面表达 TRAIL 死亡受体,却显示对重组人可溶性 TRAIL 的低敏感性.对 TRAIL 的耐药机制因癌细胞不同而异,主要包括国际肿瘤学杂志 2006 年 7 月第 33 卷第 7 期 JIntOncol,July2006,Vol33,No.7DcR1,

    18、DcR2 过表达 ;Bc1.2,Bc1.xL 稳定线粒体膜阻止细胞色素 c 释放; 低 DR,缺乏凋亡信号蛋白死亡结构域,caspase 一 8 不足等 .目前有关 TRAIL 对恶性淋巴瘤的杀伤作用以及与化疗药物联合增效的确切机制尚有许多争议.Fas 在不同的人 NHL 细胞上表达,Fas 及其配体(FasL)的凋亡途径缺陷能造成淋巴瘤细胞的免疫逃避并对化疗发生耐受,如对皮肤 T 细胞淋巴瘤(CTCL)患者,其外周血 CD4 淋巴细胞 Fas 的表达增加时化疗有效,表达减少时易出现复发.而在人T 细胞淋巴瘤细胞系 Jurkatcells 的研究中,一种免疫抑制剂 FTY720 及依托泊甙均能

    19、经线粒体凋亡途径活化 caspase 引起凋亡,但与 Fas 介导的信号途径无关.表明 FTY720,依托泊甙对于 Fas.FasL 信号途径缺陷的淋巴瘤可能是个有用的药物 j.Fas 在有活性的淋巴细胞表达,在恶性 CTCL 细胞表达减少或不表达,受损的 Fas.FasL 凋亡途径可能造成 CTCL 的发病及疗效差.贝沙罗丁对 CTCL 细胞系的作用是降低存活蛋白水平,激活 caspase,与FasFasL 以及 bc1.2 蛋白的表达状况无显着相关,表明贝沙罗丁在 CTCL 细胞诱导的凋亡途径不依赖于FasFasL,这种凋亡机制使贝沙罗丁可用于 CTCL 的治疗.在蕈样霉菌病,Sezary

    20、 综合征的细胞系研究中,蕈样霉菌病和 Sezary 综合征细胞中 Fas 也表达减少或不表达.齐墩果烷与贝沙罗丁具协同作用,而且它诱导的凋亡途径同样不依赖于 Fas 和 FasL 的相互作用,表明齐墩果烷可能单独或与贝沙罗丁合用治疗蕈样霉菌病及 Sezary 综合征 .4 核因子-v,BNF.KB 能抑制凋亡使肿瘤细胞对药物发生抵抗.CD30 介导的抗凋亡效应是 CD30 阳性的间变性淋巴瘤的一个典型特征,抑制 NF.KB 途径能阻止CD30 介导的抗凋亡效应,对于 CD30 阳性间变性大细胞淋巴瘤患者的临床结果显然具有影响 j.NF.KB 的异常活化与多种恶性淋巴瘤疗效相关.最近研究表明 N

    21、F.KB 信号途径的组成,激活是弥漫 B 细胞淋巴瘤的一个亚型的重要特征,尤其是一个预后不良的因素.对 DLCL2 细胞系及动物模型研究表明,异黄酮之所以能够增强 CHOP 方案的抗肿瘤作用,显着抑制肿瘤细胞生长,主要是通过降低 NFKB 活性促凋亡 .但应用于 NHL 患者有待于进一步研究.病毒介导的淋巴瘤癌细胞存活也主要依赖于组成的 NF.KB 的活性.研究表明 ,原发性渗出型淋巴瘤患者应用干扰素.,叠氮胸苷治疗时,干扰素.显着上调 TRAIL 水平,叠氮胸苷则选择性阻断 NFKB异源二聚体 p50 和 p65 进入细胞核,并抑制 NF.KB蛋白抑制因子的磷酸化和降解阻断 NF.KB 的激

    22、活,提示干扰素.,叠氮胸苷可应用于病毒介导的淋巴瘤治疗,疗效优于非特异性细胞毒化疗_2.30%一50%的霍奇金病与 EB 病毒感染有关,EB 病毒阳性的 RS 细胞中 NF.KB 活化明显增强,显然对于年龄较大和免疫抑制的患者存活不利.近期的霍奇金病研究中,研究者用蛋白酶体抑制剂 PS.341 处理细胞系 ,结果霍奇金病 Rs 细胞中无论 NF.KB 蛋白抑制因子是否突变及 CD30,CD40,RANK 受体(恶性 Rs 细胞表达受体,属于 TNF 受体家族)活性如何,PS-341不仅抑制 NF.KB 的核定位而且活化 caspase 级联反应,增加 p21 及 Bax 水平而减少 Bc1.2

    23、 水平,还增加吉西他滨的疗效并与 TRAIL 有协同效应,表明 Ps 一341 对霍奇金病可能具有治疗价值 j.NFxB 途径的组成性表达同样见于套细胞淋巴瘤细胞,并对其生长和存活具有关键作用.用 Ps.341 或特异的 NFKB 蛋白抑制因子抑制剂BAY11.7082 处理套细胞淋巴瘤细胞系,两者抑制NF.KB 组成激活致细胞周期停滞在 G 期并快速诱导凋亡发生.5 结语凋亡引起的细胞死亡在抗癌药物发挥作用方面起着决定性作用,进一步研究凋亡相关基因的改变与药物效应的关联性有助于合理选择药物治疗.另外,一些非凋亡细胞死亡形式如坏死或其他形式的死亡也会因细胞毒药物引起.药物在体内外所引起的细胞死

    24、亡的不同形式有待于进一步研究.随着肿瘤分子生物学,药物基因组学及相关蛋白质组学的研究和发展,凋亡相关基因或其表达产物可作为一族分子标志,通过检测它们在恶性淋巴瘤个体的改变预测疗效,进而对个体实施特异性的治疗,实现真正意义上的个体化用药.参考文献1BarransSL,OConnorSJ,EvansPA,eta1.RearrangementoftheBCL6locusat3q27isanindependentpoorprognosticfactorinnodaldiffuselargeBcelllymphomaBrJHaematol,2002,117(2):322332.2MounierN,Brl

    25、ereJ,GisselbrechtC,eta1.RituxlmahplusCHOP(RCHOP)overcomesbcl-2 一 associatedresistancetochemotherapyinelderlypatientswithdiffuselm!geBcelllymphoma(DLBCL).Blood,2003,101(11):42794284.3AlasS,EmmanouilidesC,BonavidaB.Inhibitionofinterleukin10byrituximabresultsindownregulationofbc1.2andsensitlzatlonofB-c

    26、ell国际肿瘤学杂志 2006 年 7 月第 33 卷第 7 期 JIntOncol,July2006,Vol33,No.7nonHodgkinslymphomatoapoptosis.ClinCancerRes,2001,7(3):709723.4SaitoB,ShiozawaE,YamochiOnizukaT,eta1.EfficacyofrituximabpluschemotherapyinfollicularlymphomadependsonKi?-67expres?-sion.PatholInt,2004,54(9):667674.5RassidakisGZ,SarrisAH,Her

    27、lingM,eta1.DifferentialexpressionofBCL 一 2familyproteinsinALKpositiveandALKnegativeanaplasticlargecelllymphomaofT/nullcelllineage.AmJPathol,2001,159(2):527535.6tenBergeRL,MeijerCJ,DukersDF,eta1.ExpressionlevelsofapoptosisrelatedproteinspredictclinicaloutcomeinanaplasticlargecelllymphommBlood,2002,99(12):45404546.7MatuszykJ,KalasW,CebratM,eta1.Highexpressionofendogenousbc12andbclxLinthymiclymphomasdonotdiminishtheirsensitivitytoetoposideinducedapoptosis.AnticancerRes,2001,21(4A):26772680.8WatersJS,WebbA,CunninghamD,eta1.PhaseIclinicalandphar-

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