1、自身免疫性肝病,autoimmune liver diseases,自身免疫性肝病包括： 自身免疫性肝炎( autoimmune hepatitis, AIH) 原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC) 原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC) 以及这三种疾病中任何两者之间的重叠综合征。J Gastroenterol Hepatol ,2002 , 17 (Suppl 3) : 389- 398.,AIH 的病理,自身免疫性肝病病理方面不尽相同,自身免疫性肝炎病理改变分急性及慢性改变。 急性可有脂肪变
2、性和气球样变, 慢性可有肝细胞碎屑样坏死,腺泡内坏死及桥接样坏死。 其与急慢性病毒性肝炎病理鉴别比较困难。 於强等回顾性总结14 例AIH肝脏损害患者的病理活检结果发现病理以慢性肝炎为特点,肝组织免疫荧光检查示肝细胞膜或血窦区及汇管区有IgG沉着於强 中华肝脏杂志,2000 ,8(1) :43244.,AIH 的诊断,基本要点包括（国际自身免疫性肝炎小组(IAIHG) 1999 年制定的诊断计分系统）：除外病毒性肝炎, 除外酒精、药物和化学物质的肝毒性作用及基因异常引起的慢性肝病女性患者;转氨酶显著异常, 急剧暴发性和缓慢性发病;伴有其它免疫性疾病; 种球蛋白正常值1.5 倍; 循环血中自身抗
3、体阳性, ANA、SMA 或LKM- 1 抗体滴度180; 肝组织学呈碎屑样坏死、有或无小叶性肝炎或桥接坏死,汇管区有大量淋巴细胞或浆细胞浸润;免疫抑制剂治疗有效。 Hepatology, 2002,8:479,AIH 的分型,AIH 可分为4 型: I 型,旧称狼疮型, 有以下几个特点：( 1) 是本病最常见的类型,成年女性占80% ,血清 以出现ANA、SMA 为特征,部分患者血清抗中 性粒细胞胞浆抗体阳性。 ( 2) 有高丙种球蛋白血症。( 3) 糖皮质激素治疗有效。( 4) 常伴肝外自身免疫病,如甲状腺炎、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎等。( 5) 遗传背景为HLA1、B8、DR3 或D
4、R4 型山东医药,2004,10:50,型,在欧洲及南美某些国家较常见, 患者多为214 岁的儿童, 血清学特征为抗-LKM- 1 阳性,而ANA、SMA 及ANCA 阴性。其遗传易感性可能为HLAB14、DR3 和C4AQO。Homber 将型AIH 分为a 型和b 型。a 型为年轻女性,有家族自身免疫性疾病史,HCV 阴性,LKM- 1 及ALT 水平高,LC- 1 阳性,糖皮质激素反应佳; b 型年龄较大,主要是男性, 无家族免疫病史,HCV 阳性,LKM- 1 及ALT水平低,糖皮质激素可使病情加剧。McFarlane IG. Semin Liver Dis, 2002,22(4) 3
5、17- 324,型, 成年女性占91% , 其特征为血清中有抗可溶性肝抗原抗体/肝胰抗原抗体(SLA/LP) 或抗去唾液酸糖蛋白受体抗体（ASGR2P） 阳性,而ANA、SMA 及LKM- 1 阴性, 其临床表现和治疗效果 与I 型相似,故有人认为型实为I 型变种刘倩. 山东医药,2004,10:50.,型,此型还未得到公认, 表现为不明原因的肝炎,血清中检测不到自身抗体,但患者有高丙种球蛋白血症。,AIH 的治疗及预后,免疫抑制剂: AIH 的首选治疗方法是免疫抑制剂。标准的治疗方法是单用泼尼松或合用硫唑嘌呤,两种疗法均可起到缓解症状的作用。 单用泼尼松适用于儿童和有白细胞减少、恶液质、妊娠
6、、准备妊娠的年轻妇女以及硫唑嘌呤不能耐受者,绝经妇女、骨痛、肥胖、脆性糖尿病、不稳定性高血压、情绪不稳和痤疮患者,应该使用泼尼松和硫唑嘌呤联合治疗。,标准的治疗剂量已在全世界广泛应用多年, 具体有如下两种方案: 方案一：单用泼尼松60mg/d1w;40mg/d1w; 30mg/d2w; 20mg/d 至治疗终点。方案二联合用药: 泼尼松30mg/d1w; 20mg/d1w; 15mg/d2w; 10mg/d 至治疗终点; 硫唑嘌呤50mg/d 至治疗终点。,丁地去炎松(布地奈得, Budesonides)近来逐渐用于临床, 属于第二代皮质类固醇药物(比强的松龙强15倍), 可以降低AIH 患者
7、的ALT 水平至正常。, 约有65%的患者在标准治疗后18 个月有临床、生化和组织学缓解 从治疗开始到缓解的时间约为22 个月(6个月4 年), 20 年存活率超过80% , 预期寿命与年龄、性别无关。 超过80 %的治疗有反应者会在2 年治疗期结束后复发, 应长程、小剂量免疫抑制剂维持治疗直到缓解。 但有超过10%的AIH 患者经用常规免疫抑制剂治疗失败, 可试用其他免疫抑制剂,包括环孢素A、F K506、霉酚酸和环磷酰胺。然而仅有一小部分对此治疗有较好反应。,肝移植: 肝移植被确定为伴有肝硬化的终末期AIH 的非常有效的治疗方法。虽经长程免 疫抑制剂治疗获得生化指标完全缓解,AIH 患 者
8、仍会进展到肝硬化。肝移植后5 年存活率超过90%。有报道 肝移植后AIH 会复发, 因此,肝移植后应用免疫抑制剂既可以预防排异,又能预防或治疗 AIH 的复发。,原发性胆汁性肝硬化(PBC),PBC 的临床表现和诊断标准PBC 的临床表现: PBC 多隐匿起病, 急性发病者很少见。PBC 的典型症状是疲乏和瘙痒。皮肤抓痕、黄疸及肝脾增大较多见。还可出现右上腹痛、厌食、皮肤色素沉着、黄素瘤等。黄疸通常呈持续性, 是判断预后最重要的指标。晚期可出现腹水、食管胃底静脉曲张、肝性脑病等肝硬化并发症的表现。脂肪泻也很常见, 原因是肠腔内胆盐缺乏及胰酶不足。晚期还可出现肝性骨营养不良, 可出现弥漫性骨痛及
9、自发性骨折。,PBC 的诊断: 参照2000 年美国肝病学会(AASLD)的诊断标准: ( 1) 血生化指标表现为以ALP、GGT 升高为主的胆汁淤积; ( 2)AMA/AMA M2 阳性;( 3) 免疫球蛋白以IgM升高为主;( 4) 影像学检查显示胆管正常; ( 5)AMA 阴性需有肝穿刺病理支持。,PBC 的病理,PBC 病理损害为慢性非化脓性炎症坏死,导致进行性胆汁淤积胆管消失,门脉纤维化,最终发展为肝硬化。 在组织学上,PBC 可以分为四期, 期:肉芽肿性胆管炎伴有肉芽肿形成、淋 巴细胞聚集和中等大小肝内胆管破坏。期:炎症蔓延至汇管区外,开始出现胆管消 失综合征。期:瘢痕期,相邻汇管
10、区由纤维隔连接。期:肝硬化。,有研究显示,PBC 组织病理分期与预后并不平行,在组织病理早 期,即可出现窦前性门脉高压临床表现,如腹水或静脉曲张出血。,PBC 的治疗及预后,1、熊去氧胆酸: 胆管破坏导致肝细胞内疏水性胆酸的潴留, 这可能导致PBC 患者的肝功能逐渐恶化。熊去氧胆酸(UDCA) 促进PBC 患者的细胞内胆酸转运出肝细胞, 排入胆小管。UDCA 治疗减少细胞内疏水性胆酸水平, 因而具有细胞膜保护作用。UDCA 也作为免疫调节剂发挥作用。有3 项较大的研究综合548 例PBC 患者经UDCA 1315mg/kgd治疗4 年后生存率显著升高, 以发病到必须实施肝移植前的时间作为判断标
11、准。,UDCA 治疗后胆汁淤积的血清生化标志物( 胆红素、ALP 和GGT) 显著改善, 包括血清胆固醇水平降低。但对瘙痒的疗效不一, 对骨质疏松没有帮助,而对门脉高压的改善有一些益处。UDCA 的副作用很少见, 最常见的是腹泻; UDCA 虽然减缓PBC 病情进展, 但常不能达到疾病的痊愈。进展期疾病仍需进行肝移植术。UDCA 治疗可减少食管静脉曲张的发生率, 但不减少曲张静脉的出血率。,2、免疫抑制剂: PBC 是一种自身免疫性疾病, 但是许多免疫抑制剂( 包括硫唑嘌呤和环孢霉素) 已在随机对照试验中未显示有明显益处。,3、肝移植术: PBC 是移植术的常见指征。肝移植后患者症状很快缓解,
12、 1 年后骨质疏松显著减轻,80%患者生存期可大于5 年。有证据表明PBC 肝移植后仍可复发, 但复发率较低。肝移植术前UDCA 治疗亦不改变移植后的预后。,原发性硬化性胆管炎(PSC),PSC 的临床表现: 大约70%的PSC 患者为男性, 诊断时的平均年龄为40 岁。PSC 和炎症性肠病,特别是溃疡性结肠炎具有显著的相关性。75%90%的患者并发炎症性肠病, 其中87%为溃疡性结肠炎,13%为克罗恩结肠炎。4%的炎症性肠病患者有PSC。但是PSC 也可能单独发生, 不伴发炎症性肠病的PSC 患者多为女性。,大多数PSC 病例在最初没有症状, 肝功能检测常有胆汁淤积。血清碱性磷酸酶的升高往往
13、大于转氨酶的升高。有些患者可能多年一直无症状, 病情可突然呈进行性进展, 出现疲乏、瘙痒、黄疸和体重下降。早期患者可能有组织学和影像学异常, 可有反复发作的发热、寒战、黄疸、右上腹痛或瘙痒。10% 15%的PSC 患者可有细菌性胆管炎的间歇性发作。,PSC 的并发症： 胆石症、 胆管癌、 脂溶性维生素吸收不良、 胃底静脉曲张出血 骨质疏松。,虽然大多数患者在诊断时没有症状, 但可最终出现疲乏、瘙痒和黄疸, 常随之发生肝硬化、门脉高压和肝衰竭。在诊断时有症状者的生存率较无症状者显著缩短。从诊断到肝移植术或死亡的中位生存时间为1015 年。PSC 的病程和炎症性肠病之间无相关性。,PSC的病理,原
14、发性硬化性胆管炎(PSC) 以慢性纤维性增生为特点,常累及肝内外胆管系统,最终导致胆汁性肝硬化。 增生的纤维结缔组织像一团纤维线团围绕在胆管周围形成洋葱皮样同心圆结构。 早期病变中心的胆管上皮变性, 随后上皮缺损,最后上皮消失, 胆管完全阻塞被一团纤维瘢痕组织取代。,PSC 的诊断: 依据明显的黄疸表现, ALP、GGT、BIL 等指标明显升高, AMA 阴性, 抗中性粒细胞浆抗体（ANCA） 阳性, 影像学检查提示胆管畸形、结节样变等。 诊断PSC的最精确方法是胆管造影。 PSC 还必须与其他胆管疾病引起的继发性硬化性胆管炎鉴别。这包括在胆管狭窄或胆结石患者中的慢性细菌性胆管炎、氟尿苷治疗引
15、起的缺血性胆管损害、AIDS 相关的感染性胆管炎,以及胆道手术、先天性胆道树异常和胆管新生物。,PSC 的治疗及预后,熊去氧胆酸(UDCA): UDCA 是亲水胆酸,已被广泛用于PSC 的治疗。多项研究报道UDCA 可改善症状和肝功能。然而, UDCA 对胆管造影表现和肝组织学改变无影响。一项非随机的UDCA 联合内镜扩张胆管狭窄的研究提示, 该联合治疗较UDCA单独治疗更有效。Heneghan MA, Hepatology,2002,35:7- 13.,有报道使用较大剂量( 20 mg/kg) UDCA 治疗并观察2 年, 结果显示UDCA 可使ALP和组织学改善。较大剂量的UDCA 是可耐
16、受的, 没有明显副作用。因为没有大剂量UDCA 长期治疗的资料, 它们改善PSC 自然史的能力尚未被证实。,其它药物: 如免疫抑制剂( 泼尼松、硫唑嘌呤、氨甲喋呤) 、抗纤维化制剂已有学者用于治疗PSC,均未能显示改变PSC 的自然病史,肝移植术: 对于进展期的PSC 患者, 肝移植术是唯一有效的治疗选择。,肝移植术的指证： 食管曲张静脉或门脉高压性胃病出血 顽固性腹水伴或不伴自发性细菌性腹膜炎 细菌性胆管炎的反复发作、 进行性消耗 肝性脑病。,许多移植中心目前报道的PSC 患者3 年存活率为85%90%。 移植肝的胆管狭窄是肝移植后的主要并发症, 这在PSC 患者较其他肝病更为常见。 PSC
17、 患者肝移植术后的复发率约为10%20%。 并发炎症性肠病的PSC 患者进行肝移植后, 炎症性肠病的症状可得到改善。 并发结肠癌的危险性仍较高。因此, 每年进行结肠镜随访很重要。,重叠综合征,重叠综合征有下面几种类型: ( 1) 交叉: 一个患者满足一种自身免疫性肝病的诊断, 但存在有其他疾病的某些特征。如瘙痒, 胆汁淤积样生化检查和PBC 样的组织学特征,但ANA 和SMA 阳性而AMA 阴性。 ( 2) 真正的重叠综合征: 患者同时存在或在病程的不同阶段存在两种疾病的临床、血清学、组织学特征。在这种病例中,主要考虑患者以何种诊断为主。 ( 3) 变异综合征: 具有AIH 和另一种自身免疫性
18、肝病的患者存在有与确定性AIH 诊断不一致的发现( 偏离综合征) 。上述重叠综合征的出现, 使临床诊断上显得更加困难。,常见类型如下: ( 1)AIH 和PBC 重叠: AIH 和PBC 一般容易鉴别。AIH 患者可能存在AMA 抗体,包括AMA2 抗体阳性; PBC 患者可能存在ANA 抗体阳性与IgG 阳性。然而, 胆管炎的组织学特征, 包括破坏性胆管炎, 可能也在AIH 中存在。这种重叠综合征临床主要表现为疲劳, 黄疸和瘙痒, 有时也伴发肝外表现如干燥综合征和关节炎。这类疾病的进展和治疗应答主要依赖于AIH- PBC 重叠中占优势的部分。,Joshi等研究显示AIH/PBC综合症参照如下
19、标准进行诊断: (1)ALT5xUNL(正常值上限); (2)免疫球蛋白G(IgG)2xUNL; (3)SMA阳性和/或ANA滴度1:1000; (4) 治疗前肝活组织检查有中到重度的汇管区周围炎和/或小叶性肝炎。 PBC患者符合上述条件中的两条或两条以上诊断为PBC一AIH重叠综合征。Joshi S, Hepatology 2002,35:409-413,( 2)AIH 和PSC 重叠: 这类重叠综合征的临床特征和血清学参数与PSC 并无显著差别, 不同的是ANA/SMA 阳性率和IgG 水平相对较高。同PSC 一样仍然以男性发病为主, 约半数伴发炎症性肠病。重叠 综合征的诊断标准是相加的,
20、 即ERCP 显示胆管改变, 同时存在可能性AIH 诊断。治疗上无确切疗效的药物, 糖皮质激素可能使部分患者获得血清学和组织学上的改善,AIH一PSC的诊断标准是相加的，可参照如下标准进行诊断: 当患者行ERCP检查影像上符合PSC的诊断标准时，满足以下条件可诊断AIH/PSC综合征: (1)AIH诊断积分15分; (2)抗核抗体(ANA)或抗平滑肌抗体(ASMA)滴度)1:40; (3)组织学检查有碎屑样坏死、肝细胞玫瑰样花结形成以及中度到重度小叶性肝炎等AIH组织学变化。Floreani A,Am J Gastroenterol2005,100:1516-1522,( 3) PBC 和PS
21、C 重叠: 在进展期病 例, 胆管常消失, 因其组织学和免疫学特征都很相似, 因此很难鉴别PBC 和PSC。虽然这两种情况可能同时存在, 目前尚难以定义。,( 4)AIH 和病毒性肝炎: AIH 被定义为非病毒性疾病, 但临床上发现在慢性乙型和丙型肝炎病毒感染中常见自身抗体。ANA 和( 或) SMA 最为常见, 其次为LKM- 1, 后者常见于儿童慢性丙型肝炎患者。在大多数患者中, 病毒成分为主, 因此治疗上对干扰素应答效果较好。但对那些自身免疫性肝炎表现突出, 特别是LKM- 1 阳性患者, 应用干扰素应密切观察, 防止病情恶化。,(5)AIC(自身免疫性胆管炎): 1987 年Brunn
22、er 和Klinge 首先报道了免疫性胆管炎, 即AMA 阴性的典型PBC。胆汁淤积的临床和( 或) 实验室特征和高滴度的ANA 和( 或) SMA 并存, AMA 阴性, 肝组织学检查可见胆管损伤。目前认为AIC 可能是异质性的综合征,包括AMA 阴性的PBC, 小胆管PSC, 伴胆管损伤的 AIH, AIH 和小胆管PSC 并存的各种转换型。治疗上是经验性的, 用糖皮质激素或熊去氧胆酸或两者联合应用, 但治疗效果一般较差。Ben- Ari 等报道了4例用皮质激素治疗的AMA 阴性者有改善,总结,目前自身免疫性肝病的发病机制尚未完全阐明, 遗传易感性和分子模拟机制学说有待进一步完善和提高; 其临床表现缺乏特异性, 容易和慢性肝病等相混淆;,自身免疫性肝病的诊断往往要综合考虑免疫、生化、影像及病理学方面的检查。 诊断标准的特异性也还需进一步提高和规范; 其治疗策略, 在疾病早期, 针对肝炎成分应用免疫抑制剂治疗, 针对胆汁淤积给予熊去氧胆酸(UDCA) 治疗, 疗效比较肯定, 但进展到肝硬化后, 药物疗效欠佳, 且副作用增大, 至肝功能衰竭期, 肝移植是唯一有效的治疗方法,谢谢！,
