1、自身免疫性肝病 Autoimmune Liver Diseases,巴彦淖尔市市医院 辛建文,自身免疫性肝病包括,自身免疫性肝炎 (Autoimmune Hepatitis )（AIH） 原发性胆汁性肝硬化( Primary Biliary Cirrhosis )（PBC） 原发性硬化性胆管炎 (Primary Sclerosing Cholangitis )（PSC） 自身免疫性胆管炎 (Autoimmune Cholangitits)（AIC） 重叠综合征 (Overlap Syndromes),自身免疫性肝病（AILD）发病机理,宿主易感性。 免疫耐受的打破。 诱发因素。 靶细胞损害和疾
2、病。,宿主易感性,AIH，PBC 女性多见， 伴随其他自身免疫疾病 PSC 男性多见 溃疡性结肠炎（60%） 伴随其他自身免疫疾病 HLA相关的自身抗体 DR3：抗肌动蛋白抗体 DR4：抗平滑肌抗体，抗dsDNA,免疫耐受打破,免疫耐受状态 机体免疫受到自身攻击的调节机制免疫耐受的打破 是自身免疫性疾病发生的关键 导致机体免疫系统尤其是细胞免疫对自身抗原的攻击,诱发因素,机体对自身抗原的免疫反应 内源性抗原的暴露 外源性物质的侵入如病原微生物 与机体有共同的抗原决定簇 形成半抗原 机体免疫监控功能异常 抗原可以是自身的或外来的，但一定与自身的抗原有交叉反应,自身免疫性肝炎 Autoimmune
3、 Hepatitis (AIH),Czaja AJ 36:479-497,概 念,自身免疫性肝炎(Autoimmune Hepatitis，AIH)是一种累及肝脏实质的特发性疾病。 AIH无可确定病因的形态学特征，但以界面性肝炎(interface hepatitis)并且无其它肝病时典型的改变为特征。临床上，AIH以波动性黄疸、高-球蛋白血症、循环中存在自身抗体、女性易患等为特点。,AIH的病理变化特点,界面性肝炎（界板碎屑样坏死） 明显的浆细胞浸润 汇管区周围肝细胞碎屑样坏死 肝细胞玫瑰花样改变 小胆管病变,AIH-Interface hepatitis,AIH-Plasma cell i
4、nfiltration,AIH的临床表现,症状、体征 乏力，消化道症状体征 肝外表现： 关节炎，甲状腺炎，SLE等 实验室检查 生化检查，免疫球蛋白，自身抗体等,我国AIH比较（临床，生化，自身抗体及评分）,分型 N 性别 年龄 ALT AST Glo ANA LKM1 积分 (F/M) (U/L) (U/L) (%) 或SMA (%)I型 21 19/2 40.5 287.2 206.1 42.6 95.2 0 18.6II型 5 5/0 12.5 389.6 319.8 26.1 0 100 19.1I型病人血浆球蛋白高于II型，而II型血清转氨酶明显高于I型；,赵景民等，中华实验与临床病
5、毒学杂志 2002，16：2730,AIH的自身抗体,自身抗体 抗核抗体（ANA） 抗平滑肌抗体（SMA） 抗肝肾微粒体I型抗体（抗LKM-1） 抗肝特异性细胞质I型抗原抗体（抗LC-1） 抗可溶性肝/胰抗原抗体（抗SLA/LP） 相关自身抗体 核周抗中性粒细胞胞浆抗原抗体（pANCA） 抗唾液酸糖蛋白受体抗体（抗ASGPR）,ANA,ANA：是AIH最常见的自身抗体之一，约有75的I型AIH患者（单独阳性13，和SMA同时阳性54）。 迄今还没有哪一种肝病特异性ANA被证实对I型AIH有明显的特异性。此ANA亚型对I型AIH的诊断价值有限。,SMA,SMA在AIH阳性率为87（单独阳性33，
6、和ANA同时阳性54）。 在抗SMA是I型AlH患者血清中能检测到的唯一抗体且滴度较低时抗F一肌动蛋白抗体阳性对I型AIH有更大的诊断价值 SMA靶抗原是肌动蛋白。 抗F一肌动蛋白抗体阳性的I型AIH患者往往发病年龄小，治疗效果差。,抗肝肾微粒体抗体 (抗LKM1),包括 三种亚型，其中抗LKM一1，抗体被认为是型AIH的特异性抗体阳性率为70一95 抗LKM一1抗体阳性的AIH患者往往年龄较轻。临床表现较重。并且IgA缺陷 抗LKM一1抗体还可见于超过10的HCV感染患者，有研究表明抗LKMl抗体高滴度阳性的HCV感染患者应用干扰素后病情恶化,抗肝特异性细胞质I型抗原抗体 （LC-1抗体）,
7、是器官特异性而非种属特异性抗体 在 型AIH患者中的阳性率约为30 抗LC一1抗体为型AIH的特异性抗体 在型AIH患者的 血清中可与抗LKM一1抗体同时存在。也可作为唯一的自身抗体出现 该抗体的滴度与疾病的活动度有关 。说明它可能参与了疾病的发病过。,抗可溶性肝/胰抗原抗体 （SLA/LP）,两者为同一抗原是相对分子质量为50 000的细胞溶质分子 SLA是AIH 的标志性抗体，也是AIH中惟一特异的自身抗体，仅见于AIH 型 它与疾病严重程度相关参与了AIH的发病过程,抗唾液酸糖蛋白受体抗体（ASGPR抗体）,是I型AIH的又一特异性抗体在I 型AIH中的阳性率8O ASGPR主要表达 门
8、静脉周围的肝细胞表面 该抗体与疾病活动度密切相关经免疫抑制治疗后抗体滴度下降疾病复发时又重新出现 可作为判断疾病活动度、监测治疗反应的指标,抗中性粒细胞核周抗体 （pANCA）,pANCA在AIH约90为阳性。 在隐源性慢性肝炎中，检测pANCA常常有助于AIH的诊断。 但pANCA目前尚未作为AIH诊断的常规指标，其诊断AIH的特异性和对预后评价的意义尚不明确。,AIH诊断,诊断依据： 肝脏损害表现：ALT升高 免疫紊乱表现：球蛋白或IgG升高大于正常1.5倍，ANA，SMA或抗LKM1成人1：80,儿童1：20。抗线粒体抗体（AMA ）阴性 组织学改变：表现为界面性肝炎。无胆道损害，无结节
9、等,AIH诊断,排除诊断： 排出遗传性疾病：1-抗胰蛋白酶，血浆铜蓝蛋白， 铁蛋白，血清铁 排出病毒性肝炎：病毒性肝炎AE，CMV， EBV等 排出酒精性肝病：酒精摄入25g/d 排出药物性肝病：无肝脏毒性药物应用史,AIH诊断的积分系统,自身免疫性肝炎的分型,诊断要点,诊断要点为血清转氨酶水平升高，不伴有碱性磷酸酶水平明显升高；高丙种球蛋白血症；自身抗体ANA、SMA、抗LKM1抗体等阳性；肝活检提示界面性肝炎。 同时应除外病毒性肝炎、遗传代谢性肝脏疾病、酒精性肝病、药物性肝损害及其他自身免疫性肝病等因素。,鉴别诊断,主要应与原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎相鉴别。部分患者虽符合AIH
10、的诊断标准，但伴有碱性磷酸酶水平明显升高（超过正常5倍以上），大多数病例经过有效免疫抑制治疗后碱性磷酸酶水平可降至正常，若其水平仍持续升高，应考虑是否存在AIH与原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎重叠综合征。,治 疗,（1）药物治疗：主要用药为糖皮质激素，或联合免疫抑制剂。治疗指征：若血清转氨酶升高超过2倍正常值，同时肝脏活检提示界面性肝炎，则建议开始治疗。非活动性肝硬化同时伴有门脉高压症的患者，若不存在肝细胞炎症反应或虽有轻度的界面性肝炎但没有明显症状，则不需进行药物治疗。（2）手术治疗：若患者已发展为非活动性肝硬化失代偿期则适合行肝移植术。,AIH小结,AIH诊断要点： 女性多见（90
11、） 临床表现：乏力，消化道症状，黄疸，肝脾肿大 生化检查：转氨酶，Tbil升高，球蛋白增加等 自身抗体：ANA，SMA，抗LKM1，抗SLA/LP，pANCA, 抗ASGPR以及抗LC1 肝活检病理：界面性肝炎，汇管区浆细胞浸 排出其他原因肝损害 AIH治疗：强的松单独或联合硫唑嘌呤治疗。,原发性胆汁性肝硬化 Primary Biliary Cirrhosis (PBC),PBC的基本特征,进行性，非化脓性，破坏性小胆管炎 自身免疫性疾病：抗线粒体抗体（AMAM2），抗核蛋白抗体（S100）,抗核包膜蛋白抗体（GP210） ALP，GGT升高 女性多见 (622:1), 4065岁 早期无黄疸
12、，无肝硬化,Heathcote EJ. Management of PBC. Hepatology 2000; 31:1005-1013,发病机理,体液免疫 细胞免疫 遗传因素 感染因素,PBC的病理变化特点,慢性进行性、非化脓性、破坏性胆管炎小叶间胆管变性坏死，基底膜破坏 淋巴细胞，浆细胞浸润 小叶间胆管减少或消失，细小胆管增生 汇管区淋巴细胞聚集，滤泡，肉芽肿形成 肝细胞羽毛状变性 肝纤维化和肝硬化,病理分期,I期：汇管区炎症，小叶间胆管破坏，肉芽肿形成 II期：汇管区周围炎症，胆管增殖，闭塞 III期：碎屑样、桥接样坏死，纤维间隔形成 IV期：肝硬化,病理特点,PBC的临床表现,临床表现
13、 乏力 (70%) 搔痒 (69%) 黄疸 (30%) 色素沉着 (55%) 肝大 (50%) 脾大 (30%) 黄色瘤 (20%),无症状 (30%) 门脉高压 代谢性骨病 脂溶性维生素吸收障碍 尿路感染 肿瘤,1、临床前期。 2、肝功能异常无症状期3、肝功能异常症状其4、肝硬化期。,伴随疾病及临床表现 concomitant diseases,干燥综合征(7090%) 肾小管酸中毒 (60%) 胆结石 （30%） 风湿性关节炎 (1520%) 甲状腺疾病 (1525%) 硬皮病（15%） 雷诺综合征（15%） 脂肪泻(celiac disease) 炎性肠病,生化检查,AKP，GGT (3
14、4倍以上） ALT/AST （小于5倍） Bilirubin Cholesterol,PBC相关自身抗体,AMA M2 灵敏性 95 SP100 特异性 97 敏感性30 GP210 特异性 99 敏感性1041,B超,早期可以无任何变化 沿肝内胆管走行可见回声增强 呈”干树枝”改变 胆管闭塞 其他肝病表现,PBC 诊断,ALP GGT 胆红素， 胆固醇 B超检查 胆管扩张 胆管无异常 进一步胆道系统检查 AMA(-)/ANA(+) + Igs AMA(+) + Igs 肝活检 ERCP PBCAMA阴性PBC （ 肝活检）,Heathcote EJ. Hepatology 2000; 31:
15、1005-1013,PBC病程经过,无症状阶段 疾病进展阶段 失代偿肝硬化阶段 610年 610年 610年GGT，ALP 乏力，搔痒，黄疸 明显黄疸AMA、M2 ALT，胆汁酸 门脉高压胆管炎 碎屑样坏死 硬化结节 胆管减少 胆管减少、闭塞 肝硬化纤维间隔形成,PBC小结,诊断要点 中老年女性 临床表现：乏力，搔痒，黄疸 生化检查：ALP，GGT升高明显， 免疫球蛋白尤其IgM升高 自身抗体：AMA和(或)M2阳性，GP210,SP100阳性 B超：肝内沿胆管走行回声增强，胆管闭塞 病理为胆管炎和肉芽肿形成，管腔狭窄 治疗 熊去氧胆酸，保肝，抗纤维化治疗，肝移植,原发性硬化性胆管炎 Prim
16、ary Sclerosing Cholangitis (PSC),男性 胆汁淤积表现 自身抗体：抗中性粒细胞抗体（ANC） B超：肝内外胆管狭窄，闭塞 ERCP发现肝内外胆道闭塞，串珠样改变 病理：汇管区炎性细胞浸润，界面性肝炎，洋葱样纤维化，胆管闭塞和消失。,PSC病因,肝移植后常常再发 儿童PSC与免疫缺陷有关,如低丙种球蛋白血症 AIDS，CMV， 隐孢子虫属,PSC病理,早期： 胆管炎症，增殖 后期： 胆管梗阻，闭塞，胆汁淤积 肝硬化,ERCP,PSC临床表现,黄疸 ALP，GGT升高 自身抗体阳性：ANCA（6090） 60伴有溃疡性结肠炎,PSC小结,诊断要点 男性 进行性加重的胆
17、汁淤积 自身抗体：ANCA ERCP显示肝内外胆管闭塞 病理表现为汇管区炎性细胞浸润，界面性肝炎，洋葱样纤维化，胆管闭塞和消失 ERCP发现肝内外胆道闭塞，串珠样改变 外科治疗和肝移植,重叠综合症 Overlap Syndromes,AIH和PBC：10% 20% AIH和PSC： 2% 8% 儿童AIH和PSC：autoimmune sclerosing cholangitis.,自身免疫性肝炎和其它肝病的关系,Autoimmune hepatitis,Autoimmune cholangitis,Chronic Hepatitis,PBC,PSC,Cryptogenic hepatitis,28%,13%,10%,11%,1020%,55,谢谢,2015.10,
