1、晚期激素受体阳性绝经后乳腺癌 内分泌治疗地位以及策略,胡夕春 上海复旦大学肿瘤医院,ONC-1109-Fx-0212,晚期乳腺癌,不再是一个疾病 多个芯片平台 腔面A型、腔面A型、HER2阳性和基底样乳腺癌 Luminal的中文翻译不同转移部位的预后也不一样 骨转移， 2年； 肺转移，1年；肝转移，6个月；脑转移，3个月 虽有改善，但规律仍在,晚期乳腺癌很难治愈，延长生存 是主要治疗目标,4%-6%的乳腺癌患者诊断时即为晚期乳腺癌1 接受辅助治疗的早期患者中30%-40%会发展为晚期乳腺癌2 根据预后因素，最多30%的淋巴结阴性和70%的淋巴结阳性患者会复发1 晚期乳腺癌自诊断起的中位生存期2
2、-3年，只有约5-10%的患者可生存超过5年2,1. Cardoso F, et al. Ann Oncol 2011; 22(S6):vi25-vi30. 2. Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372.,晚期乳腺癌作为慢性病的治疗目的,http:/www.who.int/chp/chronic_disease_report/part1/zh/index2.html 中华医学杂志 2011; 91(2): 73-75.,对患者的生活质量有严重的不利影响 造成过早死亡 对家庭、社区和整个社会产生巨大的负面、并且被低估的经济影响
3、,Time to Chemotherapy,到需要使用化疗的时间国内现状，喜欢用化疗推荐内分泌治疗的理由 腔面A型对化疗不敏感 内分泌治疗一旦获益，维持的时间更长。化疗一般7-9个月，内分泌治疗10-14个月。,激素受体状态改变，该如何制定治疗策略？,*：在受体状态一致的患者中改变治疗方案是由于疾病出现进展,受体的再评估对临床治疗方案的影响,Curigliano G, et al. Annals of Oncology,2011, 22: 22272233.,临床处理推荐,受体阳性转阴性，停用内分泌治疗多；受体阴性转阳性，使用内分泌治疗少, 但是在临床上 进展慢，无明显症状的病例，仍然优先考虑
4、继续内分泌治疗 如患者疾病进展很快，有严重的内脏转移，肿瘤负荷大，选择化疗,氟维司群剂量的选择,氟维司群的作用机制：阻断雌激素、干扰二聚体形成和降解雌激素受体。大剂量（指500mg）使用能够延缓耐药性的产生。 临床前的证据 First研究和confirm研究PFS曲线均在6个月左右开始分开 Newest研究下调ER能力更强影响选择大剂量的氟维司群和常规剂量氟维司群的因素？ 循证医学的证据够吗？ 经济因素,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,44,48,Proportion of patients progression-free,
5、Time (months),216 199,163 144,113 85,90 60,54 35,37 25,19 12,12 4,7 3,3 1,2 1,0 0,362 374,Patients at risk: 500 mg 250 mg,0.0,Di Leo A et al. J Clin Oncol 2010;28:4594-4600.,Fulvestrant 500 mg Fulvestrant 250 mg,Hazard ratio (95% CI): 0.80 (0.68, 0.94); p=0.006,Median PFS (months) Fulvestrant 500 mg
6、 6.5 Fulvestrant 250 mg 5.5,Progression-free Survival,TTP: Updated Analysis,After primary DCO, progression was determined by investigator opinion,0,6,12,18,24,30,36,42,48,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Proportion of patients alive and progression-free,Time (months),102,74,65,52,45,34,20,6,0,103,69,55,39,30
7、,21,8,2,0,Fulvestrant 500 mg,Anastrozole 1 mg,HR = 0.66,95% CI (0.47, 0.92),p=0.01,Fulvestrant 500 mg,Anastrozole 1 mg,Number of patients at risk,Robertson JFR et al. SABC 2010,临床前证据 依维莫司克服内分泌耐药的作用:,ER+乳腺癌细胞中观察到 依维莫司与来曲唑具有协同作用1,Abbreviations: AKT, protein kinase B; ER, estrogen receptor. *P .001. 1.
8、 Reproduced from Boulay A, et al. Clin Cancer Res. 2005;11(14):5319-5328; 2. Beeram M, et al. Ann Oncol. 2007;18(8):1323-1328.,依维莫司+来曲唑联合用药作用于 MCF-7细胞系（激素受体阳性乳腺癌细胞系）来曲唑剂量增加，抑制效果增强依维莫司剂量增加，抑制效果增强,BOLERO-2: 首要研究终点PFS EVE联合EXE显著延长患者PFS,Abbreviations: CI, confidence interval; EVE, everolimus; EXE, exeme
9、stane; HR, hazard ratio; PBO, placebo. Piccart, et al. 2012; ASCO abstract 559,BOLERO-2:客观缓解率与临床获益率,Abbreviations: CBR, clinical benefit rate; ORR, overall response rate. Piccart, et al. 2012; ASCO abstract 559,P .0001,Everolimus + Exemestane,Placebo + Exemestane,P .0001,Patients, %,BOLERO-2: 常见安全性分
10、析,a Incidence 25%, but AE of special interest. Abbreviations: AE, adverse event; EVE, everolimus; EXE, exemestane; PBO, placebo.,TAMRAD: 至疾病进展时间,HR = 0.54 (95% CI = 0.36, 0.81) P = .002 (exploratory analysis),他莫昔芬: 4.5 mo 他莫昔芬 + 依维莫司: 8.6 mo,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,2,4,6,8,10,1
11、2,14,16,18,20,22,24,26,28,30,32,34,时间, 月,TTP Probability,Abbreviations: CI, confidence interval; HR, hazard ratio; TTP, time to progression. Bachelot T, et al. J Clin Oncol. 2012 May 7 Epub ahead of print.,TAMRAD: 根据内分泌耐药情况分层分析TTP,原发内分泌耐药,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,6,12,18,24,30,T
12、TP Probability,继发内分泌耐药,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,6,12,18,24,30,TTP Probability,时间, 月,时间, 月,HR = 0.70 (95% CI = 0.40, 1.21) P = NS 他莫昔芬: 3.8 mo 他莫昔芬 + 依维莫司: 5.4 mo,HR = 0.46 (95% CI = 0.26, 0.83) P = .0087 他莫昔芬: 5.5 mo 他莫昔芬 + 依维莫司: 14.8 mo,Abbreviations: CI, confidence interval; H
13、R, hazard ratio; NS, not significant; TTP, time to progression. Bachelot T, et al. J Clin Oncol. 2012 May 7 Epub ahead of print.,耐药定义,Patients with primary resistance were those relapsing during or within 6 months of stopping adjuvant AI treatment or progressing within 6 months of starting AI treatm
14、ent in the metastatic setting.Patients with secondary resistance were those relapsing 6 months after stopping adjuvant AIs or responding for 6 months to AIs in the metastatic setting.辅助AI治疗，1年后和5年后复发，都称为原发耐药？,耐药定义,原发性耐药和继发性耐药前者发生时间较短或根本就不敏感（内分泌治疗，MBC: 6个月内/EBC: 1年内；化疗；MBC：未达到CR或PR的患者/EBC：1年），不再考虑既往的
15、或与既往类似的治疗，应该采取如内分泌治疗改为化疗、或更换化疗方案。继发性耐药往往是指在一段时间内对治疗敏感，内分泌治疗，MBC: 6个月/EBC: 2年；化疗，MBC:达到CR或PR的患者/EBC: 1年。注意：辅助内分泌治疗停用12年内复发的患者，应判定为内分泌耐药，但是无法区分是原发性抑或继发性耐药。,结论,没有OS获益首推大剂量氟维司群 内分泌获益人群 一般情况差、年龄大的患者也可选择首推AI+依维莫斯 内分泌耐药人群 不宜用于肝功能差的患者,辅助治疗使用AI复发的患者,结论均来自于亚组分析 氟维司群 依西美坦+Everolimus 他莫昔芬 根据复发距手术的时间来定,转移性乳腺癌内分泌
16、治疗的可能策略,Robertson JFR, et al. Eur J Cancer 2005; 41:346-356. NCCN Clinical Practice Guidelines in OncologyTM. Breast Cancer v2. 2011.,化疗,总结,不可治愈的疾病。氟维司群适用于进展缓慢的晚期乳腺癌患者，并且越早使用疗效越好。一线治疗的TTP是23.4个月，二线治疗为6.5个月。氟维司群的作用机制：阻断雌激素、干扰二聚体形成和降解雌激素受体。大剂量使用能够延缓耐药性的产生。EXE联合mTOR抑制剂的适应证是既往非甾体类AI治疗后进展的患者，并且前期接受多线内分泌治疗并不影响mTOR抑制剂的疗效，是亚组分析的结果。但是副作用较大。,谢 谢！,
