1、出血性疾病概述,武汉大学中南医院 血液内科肖晖,概念：由于遗传性或获得性原因，导致患者止血、 凝血及纤维蛋白溶解机制缺陷或抗凝机制异常所致的一组疾病。,特点： 自发性或轻微外伤出血难止； 出血常发生于多部位或非寻常部位，呈广泛性或局部性； 病情反复发作，且持续时问较长； 不能解释的手术或创伤时出血严重； 一般止血药物效果差，血液制品效果佳； 部分病人有明显的过去出血史或家族史。,血管中流动的血液为什么不凝固 破损的血管为什么能止血,生理状态下,机体内存在着复杂的凝血系统和抗凝系统,血栓,出血,止凝血与抗凝血的平衡,概述：,作为一个临床医生,如何正确选择实验室检查项目 如何正确判断检验结果,首先
2、应弄清正常的凝血与抗凝机制,正常止血机能,两个方面,四个因素,凝血机制,抗凝机制,血管壁（vessel wall）,血小板（platelet）,凝血系统（coagulation system）,抗凝及纤溶系统（anticoagulationand fibrinolytic）,凝血与抗凝机制的病理生理基础,一、血管壁的止血与抗凝作用,（一）血管壁的止血作用1.血管壁的完整性,是防止出血的重要保证血管内皮细胞之间及内皮下胶原与Vit c有关血小板参与血管壁的完整性和维持通透性,血管壁完整性破坏的出血机制,当Vit c 缺乏或plt 减 少时，管壁抵抗力下降,内皮细胞间隙增大,脆性、通透性增加,RB
3、C及血液成分外溢,出血,良好的弹力纤维-保持血管壁的柔韧性 健全的神经纤维-维持血管壁的舒缩性 带负电荷的胶原纤维-启动凝血过程,2. 血管内皮下层,3. 血管内皮细胞产生,Von Willebrand Factor vWF (vW 因子) Fibronectin Fn (纤维结合蛋白) Tissue Factor TF (组织因子 FIII) Endouthelin ET (内皮素),.神经反射 管腔收缩 血流变慢出血/停止.内皮细胞分泌vWF、Fn 促进plt粘附.释放FIII 启动外源性凝血途径.暴露内皮下胶原,当血管壁受损后,促进血小板粘附 启动内源性凝血途径,当血管壁受损后的一系列变
4、化,.神经反射,管腔收缩,血流变慢,出血/停止,.内皮细胞分泌vWF、Fn,促进plt粘附,.释放FIII,启动外源性凝血途径,.暴露内皮下胶原,促进血小板粘附 启动内源性凝血途径,（二）正常血管壁抗血栓形成能力,血管内皮细胞合成 前列环素(PGI2) 扩张血管、抑制plt功能 纤溶酶原激活物(PA) 激活纤溶酶、清除小凝块 血栓调节素(thrombomodulin TM)参与蛋白C系统的抗凝作用 肝素或类肝素物质 具有多种抗凝活性,创伤、炎症中毒、缺氧,管壁抗凝作用病理性血栓形成,血小板来自骨髓成熟的巨核细胞 （一）静态下血小板形态蛋白质 glycoprotein GP如：GPIa Ib I
5、Ib a 代谢产生花生四烯酸、血栓烷A2磷脂 (TXA2 )、血小板 活化因子等 提供催化表面（PF3）,二、血小板在止血机能中的作用, 包膜,（一）静态下血小板形态,膜下：微管与微丝框架 变形 活化 胞浆：血栓收缩蛋白 血凝块缩小、加固 三种特殊颗粒：-颗粒、致密颗粒、溶酶体,1.粘附功能（adhesion function） 指血小板具有粘附于血管内皮下胶原及其他 异物表面的能力 需要物质 GPIb- vWF III型胶原 纤维结合蛋白（Fn）,（二）血小板功能,指活化后的血小板与血小板之间相互连接 的特性 参加因素 GPIIb/IIIa 纤维蛋白原 钙离子 聚集诱导剂：ADP、肾上腺素、
6、TXA2、花生四烯酸,2.聚集功能（aggregation function）,IIb,IIb,粘附与聚集的结果,血小板大量聚集、 粘附于血管破损处,形成白色血栓,暂时止血,3释放功能 ：(release reaction),指血小板在诱导剂的作用下，将胞浆内特殊 颗粒中的内含物释放出血小板的反应-颗粒 致密颗粒 溶酶体与血小板粘附、聚集、炎症反应、创伤修复 动脉粥样硬化等作用有关,4血块收缩功能,血凝块,血小板 血栓收缩蛋白,纤维蛋白网 收缩,血清被挤出 血块缩小加固,血小板第3因子（ PF3）提供凝血因子催化表面,5血小板促凝活性,血小板止血功能（小结）, 维持血管壁的完整性，毛细血管的通
7、透性 粘附、聚集在血管破损处，形成白色血栓 释放活性物质，促进血小板聚集，增强血管收缩 促进凝血过程 血块收缩，形成稳固血栓,三、凝血因子与凝血过程,血液由流动状态变为凝胶状态称血液 凝固。是由一系列凝血因子参加的、复杂 的酶促反应和分子聚合过程,分为三个阶段，两个途径 （内源性、外源性）,第一阶段：凝血酶原激活物形成 第二阶段：凝血酶形成 第三阶段：纤维蛋白形成,目前公认的凝血因子共14个，按罗马字命名的有12个，尚有高分子量激肽原(HMWK)，激肽释放酶原(PK) 大多数由肝脏产生，其中II、VII、IX、X合成依赖于Vitk，称Vitk依赖因子 正常情况下，所有因子都处于无活性状态 凝血
8、反应是凝血因子通过酶促反应而相继被激活，以瀑布效应形成纤维蛋白的过程,二、凝血机制(瀑布学说),内源性凝血途径外源性凝血途径共同途径,(一)内源性凝血途径,内源性凝血途径是指从F激活至Fa-a-Ca2+-PF3的形成（内源性因子激活物a）。,内源性凝血途径,a,表面接触 (胶原纤维、白陶土、玻璃表面),固相激活,KKHMWK PK,液相激活, a, a,a a Ca2+PF3, a,因子激活物,(二)外源性凝血途径,外源性凝血途径是指从F释放至F-a- Ca2+(外源性因子激活物)的形成 。,外源性凝血途径,组织损伤,Ca2+,a a,a,a Ca2+, a,因子激活物,(三)共同凝血途径,包
9、括三个阶段： (1)凝血活酶的生成 (2) 凝血酶的形成 (3)纤维蛋白的形成, a,共同凝血途径,a,Ca2+,aPF3,凝血活酶,(凝血酶原) a (凝血酶),(纤维蛋白原) 纤维蛋白单体(FM),可溶性纤维蛋白,Ca2+,Ca2+ a,不溶性纤维蛋白 (交联纤维蛋白),凝血机制图,四 、正常抗凝及纤溶系统,（一）细胞抗凝机制,单核-巨噬细胞,吞 噬 清 除,凝血过程有关 物质和产物,（二）体液抗凝机制,血液中存在多种抗凝物质及抗凝系统1抗凝血酶III（antithrombin III，AT-III） AT-III 灭活IIa、IXa、Xa、a、XIIa 、激肽释放酶,肝素,2. 组织因子
10、途径抑制物 (tissue factor pathway inhibitor TFPI),TF,a,a,TFPI,灭活a、TF、a,TF,a,3. 蛋白C系统,蛋白C（Protein C, PC） 蛋白S（Protein S, PS) 血栓调节素（thrombomodulin, TM） 活化蛋白C抑制物(activated protein C inhibitor, APCI ),血管内皮细胞,蛋白C,蛋白Ca,凝血酶,血栓 调节素,APCI,灭活Va、a,激活纤溶系统,血管内皮细胞,蛋白S,蛋白C系统抗凝机制,4其它, 肝素辅因子-（HC-） 抗凝谱同AT- 活性仅AT-的1/3 在肝素协同下
11、作用可扩大1000倍 肝素（heparin） 生理状态下血液中含量甚微 最重要的抗凝作用是增强AT-和 HC-效应,（三）纤维蛋白溶解系 （fibrinolysis，纤溶系统）,主要作用：分解纤维蛋白（原），清除血管 内由于纤维蛋白沉积引起的阻塞，保持血流通畅,最重要的生理性抗凝系统,XIIa PK,纤溶酶原,纤溶酶,u-PA t-PA,纤维蛋白原 纤维蛋白单体 稳固纤维蛋白纤溶酶 纤溶酶 纤溶酶B1-42 B15-42 D二聚体、多聚体 A、B、C、H A、B、C、H X、Y、D、E X、Y、D、E X、Y、D、E被降解的纤维蛋白（原）产物统称为FDP,凝血因子纤溶系统 血小板 抗凝系统血管
12、内皮细胞,出血性性疾病的发病机制及分类,血管壁结构与功能异常 血小板质与量异常 凝血因子质与量异常 抗凝及纤溶系统异常 循环中抗凝物质增加 复合因素,血管壁结构与功能异常,由血管壁结构及其周围支撑组织功能异常或受损所致 遗传性：临床少见，如遗传性毛细血管扩张 症、巨大海绵状血管瘤 获得性：包括免疫性(过敏性紫癜)、感染性 (败血症细菌栓塞性紫癜),血小板质与量异常,数量减少 生成减少：指各种原因导致巨核细胞(血小板)生成障碍，如再生障碍性贫血、急性白血病、肿瘤骨髓浸润等。 消耗过多：如弥散性血管内凝血(DIC)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、溶血尿毒综合征(Hus)等。 破坏过多：如免疫性
13、血小板减少性紫癜(ITP)。,血小板增多症 常伴有血小板功能下降见于反应性血小板增多症、骨髓增殖性疾病、骨髓增生异常综合征的克隆性血小板增多症,血小板功能缺陷 先天性：粘附异常(巨大血小板综合征、血管性血友病 等)；分泌异常(灰色血小板综合征、贮存池病等)；活化异常(环氧化酶缺乏症、TxA：合成酶缺乏症等)；聚集异常(血小板无力症等)；促凝功能缺陷(PR缺乏症)。获得性：如药物、尿毒症、免疫性疾病、肝病、白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病、异常蛋白血症及抗血小板抗体等。,凝血因子质与量异常,获得性：多见，主要包括：重症肝病：缺乏纤维蛋白原、凝血酶原、因子V、X、)皿等；维生素K依赖性因
14、子、X缺乏，见于胆道疾病、长期应用广谱抗生素、口服抗凝剂等。 遗传性：最多见的是血友病甲(因子缺乏)；其次为血友病乙(因子缺乏),抗凝及纤溶系统异常,原发性：组织型纤溶酶原激活物(tPA)或尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)释放人血(前列腺、甲状腺、胰腺手术过度挤压)或抗纤溶酶活性降低(肝病、肿瘤)所致的纤溶亢进； 继发性：凝血反应启动后因子a激活激肽释放酶原生成激肽释放酶，后者激活纤溶系统，见于DIC及各种血栓性疾病。 先天性少见,循环中抗凝物质增加,因子抑制物血友病性，指反复输注因子产生抗体后致病；非血友病性，见于妊娠、自身免疫性疾病、淋巴系统恶性增殖性疾病、药物反应等。 高肝素血症 见于肝
15、素应用过量、重症肝病(肝素灭活能力下降)等。,复合因素,弥散性血管内凝血。 重症肝病性出血。,出血性疾病的实验检查,一、毛细血管抵抗力试验(capillary resistance Test, CRT),又称毛细血管脆性试验或束臂试验,毛细血管壁完整性 内皮结构与功能 血小板质与量,异常,脆 性 通透性,压力,易出血,原 理,方 法 血压计袖带上臂加压8min 在前臂直径5cm 圆圈内计数出血点,(收缩压+舒张压)2,参考值男性0-5个 女性0-10个10个为异常意 义本实验观察血管壁、血小板的综合止血作用1.异常提示：毛细血管脆性、通透性2. 常见于： 血管壁结构与功能异常 血小板质与量异常
16、,二、出血时间（bleeding time,BT）,原 理 测定毛细血管被刺破后至自然止血所需 时间主要反映血管壁和血小板相互作用,方 法,用标准弹簧针或刀片刺破皮肤2-3mm 深，观察出血自然停止的时间 参考值 Duke法 1-3 min 4min为延长 Ivy 法 2-6min 7min为延长 BT测定器法 6.92.1min 9min为延长,意 义,1. BT长短主要受血小板因素和血管壁因素的影响,意 义,2. BT延长 血小板明显 50109/L 血小板功能异常：血小板无力症或药物影响（如阿斯匹林、潘生丁） 血管壁异常：遗传性毛细血管扩张症 综合：血管性假性血友病（VWD）、DIC,意
17、 义,3BT缩短 某些严重高凝状态或血栓性疾病 心梗、脑梗、DIC高凝期,三、血小板计数（Platelet count）,参考值 100-300109/L 400109/L为增加,意 义,1血小板减少 生成障碍：再障、白血病、骨纤、放射病 破坏过多：ITP、SLE、脾亢 消耗过多：DIC、TTP,2血小板增多 一过性增多：急性大出血、溶血或脾切除术后 持续性增多：骨髓增生性疾病：慢粒、真红、 原发性血小板增多症,意 义,血凝块,血小板 血栓收缩蛋白,纤维蛋白网 收缩,血清被挤出 血块缩小加固,原理,四、血块退缩试验 （clot retraction test, CRT）,方法,全血标本注入试管
18、中，静置，观察 析出的血清占原有全血量的 百分比,表示血块退缩的程度,参考值,30min-1h 开始退缩18h-24h 完全退缩 退缩完全：析出的血清全血量, 40-50%,意义,1主要用于血小板功能测定的初筛试验 2退缩不良见于：a) 血小板功能异常或量（尤其50109/L） b) 纤维蛋白原严重减少c) 严重 F、F缺乏,五、凝血时间（clotting time, CT）,原理 观察血液自离体后，到玻璃试管中凝固所需时间,血液,从血管中 抽出,与带负电荷表面接触,内源性凝血途径启动,纤维蛋白形成（血液凝固）,XII XIIa,参考值 6-12min（试管法）,意 义,内源性途径因子测定的初
19、筛试验 延长： 1. 因子、严重减少，如血友病2. 凝血酶原严重减少，如严重肝病，阻塞性黄疸3. 纤维蛋白原严重减少，如DIC、纤溶亢进、先天性缺乏 缩短:高凝状态（hypercoagulation state）如血栓性疾病,原 理 XII 因子活化剂Ca2+ 、磷脂（替代PF3）血浆参考值30-45秒（或与正常对照相差5秒以内）正常对照10s以上者 延长正常对照5s以上者 缩短,六、活化部分凝血活酶时间,（activated partial thromboplastin time,APTT）,与CT意义相同 延长：1. 主要检测内源性途径的凝血因子缺陷（如、/血友病甲、乙、丙）2. 其次检测
20、第二、三阶段因子，如凝血酶原、纤维蛋白原3. 严重肝病、DIC.4. 循环中抗凝物质增多5普通肝素应用的首选监测指标,意 义,缩短：,高凝状态(hypercoagulation state) （脑血栓、心梗、DIC高凝期）,七、血浆凝血酶原 （Prothrombin time, PT）,原 理组织因子(兔脑、胎盘、肺组织浸液)Ca2+ 血浆参考值 QUIK法：11-13s,意 义,为外源性途径的筛选试验 延长： 1因子II、V、VII、X 单独或联合缺乏2严重纤维蛋白原降低（尤其1g/L时）3Vitk缺乏症、严重肝病4纤溶亢进（如DIC后期）5循环中抗凝物质增加，如 SLE6口服抗凝剂的首选监
21、测指标：INR 2-3,缩短：,高凝状态（hypercoagulation state）,八、凝血酶凝固时间 （thrombin clotting time, TT）,原 理标准凝血酶血浆参考值 16-18s 超过正常对照3s为延长,意 义,主要检测凝血过程第三阶段1纤维蛋白原质与量异常2FDP增多，如纤溶亢进3循环中抗凝物质增多，如AT-、肝素样物质 4异常球蛋白增多，如多发性骨髓瘤,九、血浆纤维蛋白原定量,参考值 双缩脲法：2-4g/L 4g/L为异常 意 义减少：1先天性纤维蛋白原缺乏症2DIC（消耗过多）3严重肝病增高：1高凝状态：血栓性疾病，急性炎症手术创伤、恶性肿瘤等2生理性：部分
22、正常老人，妊娠晚期,十、血浆鱼精蛋白副凝试验,原 理 纤溶过程中FDP 鱼精蛋白十 游离纤维蛋白单体 凝集 参考值 正常人阴性,（plasma protamine paracoagulation test PPPT, 3P试验）,意 义,阳性： 1提示血中FDP增多，见于DIC/纤溶亢进 2溶栓治疗后3假阳性：大出血（创伤、手术、咯血、呕血），恶性肿瘤、人工流产等 阴性：1正常人2原发性纤溶3DIC晚期,初筛试验 筛选试验 确诊试验,实验项目的选择,N N N N 凝血因子异常可能,+ 延长 N 不良 血小板功能异常、vWD,+ N/ N N 血管因素+ 延长 不良 血小板量减少,束臂 Plt
23、 血块收缩 结 果 试验 BT 计数 试验 判断,APTT、PT、TT、纤维蛋白原定量检测,进一步做以下筛选试验：,APTT、PT、TT、纤维蛋白原定量,1.仅有APTT延长 提示内源性途径因子异常：尤其是、IX、XI 不能用正常血浆纠正：提示抗 、抗IX抗体存在,2.仅有PT延长 提示外源性因子异常(FII、V、VII、X） Vitk缺乏（II、VII、IX、X为Vitk依赖因子） 严重肝病 延长不被正常血浆纠正：循环中抗凝物质增多,APTT、PT、TT、纤维蛋白原定量,3.全部异常 纤维蛋白原缺乏症 FDP增多 血中抗凝物质增多 肝功能衰竭进一步做有关因子的测定(确诊试验),APTT、PT
24、、TT、纤维蛋白原定量,出血性疾病的临床诊断,(一)病史特征 (二)出血频度、程度 (三)临床表现,(一)病史特征,1年龄 出生后出现的出血如脐带断端出血、幼年期出血是遗传性疾病的特征，见于各种凝血因子缺乏；产后数小时出现的紫癜和淤斑伴血小板减少，应考虑同种免疫性血小板减少性紫癜。,年轻或成年后出血多为获得性因素所致，如免疫性血小板减少性紫癜、凝血因子抑制物出现。轻度血友病可在成年后发病。 老年期出血常与血管病变有关。 随年龄增加而改善的出血，是血管性血友病及先天性血小板功能缺陷的临床特征 老年人的免疫性血小板减少，应警惕继发于淋巴系统恶性增殖性疾病(恶性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病)的可能，凝
25、血因子活性下降应考虑循环中存在病理性抗凝物质。,2性别血管性血友病属于常染色体遗传，男女均可患病，随着检测水平提高，证实该病在遗传性疾病中发病率最高。血友病甲在男性中占绝大多数，女性甚为罕见。青年女性常患免疫性血小板减少。,3. 手术和创伤 无诱因的出血或临上原发病不能解释的出血，常提示患者有严重的出血性疾病，如重型血友病或DIC。 小手术或轻度外伤后出血，特别是渗血不止是遗传性疾病的重要特征。 小手术或轻度外伤后延迟出血见于凝血机制障碍，而不常见于血管一血小板性出血。 大型手术，特别是联合器官移植、严重创伤后的出血如果排除大血管损伤，表明可能伴发DIc。 子宫、卵巢、前列腺、胰腺、甲状腺是纤
26、溶酶原活化剂(tPA)含量最丰富的部位，这些部位手术后出血应考虑原发性纤维蛋白原溶解亢进的可能。 小伤口或注射部位出血不止，常提示有血小板减少、严重凝血机制缺陷或复合性止凝血机制紊乱。,4药物 药物过敏性紫癜，相关药物如青霉素、链霉素、磺胺药、异烟肼等； 药物免疫性血小板减少性紫癜，相关药物包括水杨酸类解热镇痛药、多种抗生素药物致血小板生成减少，如抗肿瘤药物引起骨髓抑制；氢氯噻嗪、雌激素类选择性抑制巨核细胞生长。 影响血小板功能的药物，包括：影响前列腺素合成的药物如阿司匹林，增加血小板cAMP类的药物如双嘧达莫、肝素及纤溶剂,(二)出血频度、程度,1经常性严重出血提示有遗传性凝血机制障碍、重症
27、血管性血友病、重症肝病。 2间歇性反复出血 为血小板减少性疾病的常见表现。固定部位的反复出血，表明局部血管性病变如遗传性毛细血管扩张症。 3一过性出血通常提示获得性疾病，如：病毒感染导致急性特发性血小板减少性紫癜；凝血因子抑制物的形成；药物免疫性血小板减少及过敏因素等。 4暴发性出血 多为严重血小板减少及复合性止凝血障碍所致。,(三)临床表现,1皮肤粘膜出血 2深部器官出血 3内脏出血,出血性疾病的治疗,(一)毛细血管-血小板型止血缺陷 局部治疗：压迫冷敷、凝血酶及应用明胶海绵等降低血管壁脆性和通透性的药物包括 路丁：黄酮类，可增强毛细血管壁抗力； 安络血：可增强毛细血管及周围组织中的酸性粘多
28、糖，降低 血管壁通透性； 止血敏(dicynone)：增强血小板粘附，降低血管壁通透性； 维生素c：作为羟化酶的辅酶参与胶原组织中脯氨酸和赖氨酸羟化； 肾上腺皮质激素：可降低血管壁脆性和通透性。 另外可选用血管收缩药，如垂体后叶素等。,促进血小板生成药物： 血小板生成素(TP0) 可刺激骨髓巨核细胞生长发育成熟及血小板生成； 止血敏尚有促进血小板由骨髓释放作用。增强血小板功能药物： 巴曲酶(立止血)，为血液凝固酶，促进血小板活化，诱导血小板聚集。 肾上腺皮质激素、免疫抑制剂、大剂量免疫球蛋白、脾切除，对免疫性血小板减少有效,血小板输注的适应证 严重血小板减少症(20109L) 或(和)血小板功能缺陷。,(二)凝血障碍一抗凝物质型止血缺陷 维生素K ：参与因子、X的合成。 新鲜冷冻血浆：富含因子、V、X、； 冷沉淀物：富含因子I、vWF、Fn； 纤维蛋白原制剂； 因子浓缩物；适应证：严重肝病、血友病、维生素K缺乏、DIC、溶血性贫血、血栓形成、病毒性肝炎、AIDS等。,(三)纤维蛋白溶解活性增强 氨基己酸(EACA)：竞争性抑制纤溶酶原与纤维蛋白的结合，使纤溶酶原不被其活化剂激活， 适应证：全身纤溶亢进(高纤溶酶血症、肝病、肿瘤、手术)、局部纤溶亢进(节育环月经过多、蛛网膜下腔出血、前列腺术后)； 同类药物有氨甲苯酸(PAMBA)和氨甲环酸(AMCA)。,谢 谢！,
