1、出血性疾病总论,朝阳市中心医院医院血液科王晓红,一、概述,定义： 出血性疾病是指正常止血机理发生障碍引起的，临床上以自发性出血、轻微损伤后出血过多或出血不止的一组疾病。 发病机理有三方面： 1、微血管壁异常； 2、血小板质和量的改变； 3、凝血功能的障碍。,注意：,1、出血性疾病的病因：正常止血机能障 碍（全身性出血）； 2、临床表现：共同表现为自发性出血或 轻微损伤后出血过多、出血不止； 3、应与局部因素所致血管破裂出血区别：如：鼻粘膜炎鼻衄；牙周炎牙龈出血；肺结核咯血；消化道溃疡呕血；,二、正常的止血、凝血机制：,正常人体完善的止血功能由血管壁、血小板及凝血系统三方面的因素彼此协同完成。,
2、（一）血管壁：,正常情况下，微血管壁都有完整的组织结构： 1.内皮层：由单层内皮细胞连续排列构成。它含有各种细胞器，其中棒管状小体（weibel-palade body）是内皮细胞特有的细胞器。内皮细胞可合成和贮存多种活性蛋白，可产生或释放ET（血管长效收缩）、 PGI-2（抑制血小板聚集）、vWF、t-PA、TM、PAI-1、 EPCR、AT- 2. 中膜层：由基底膜、胶原、平滑肌及弹力纤维等组成，起支撑内皮细胞、诱导血小板粘附和聚集，并启动凝血过程的作用。另外还参与血管的舒缩功能。含丰富的TF、 PGI-2合成酶等 3.外膜层：结缔组织，起支撑和分隔作用。是血管壁与组织之间的分界层。 内皮
3、细胞层表面光滑、带有负电荷（血小板表面带有负电荷），可防止血小板在其表面粘附、聚集。内皮细胞之间有透明质酸和硫酸软骨素，起到使内皮细胞紧密连接， 完全覆盖在带正电荷的基底膜上。,1.血管机制,血管收缩：管腔变窄，破损伤口缩小或闭合。 内皮损伤: (1)表达释放vWF血小板损伤部位粘附聚集; (2)胶原暴露 激活因子XII内凝; (3)表达释放TF外凝; (4)表达释放TM，启动PC系统（5）表达释放ET，增强血管收缩,（二）血小板：,在局部形成白色血栓，机械性填塞血管破损处。,1、血小板的结构：,血小板呈圆盘状，直径约24um，在电镜下可分为三区：1）外周区；2）溶胶 凝胶区；3）细胞器区；,
4、1）外周区：（粘附作用）,A、 外衣层：含有粘多糖、糖蛋白、血浆蛋白、 纤维蛋白原、 凝血因子V、XI、XII；B、膜层：保持血小板完整性；C、膜下层：保持血小板在静止状态时形态和激活时的伪足形成； 糖蛋白共有5类：GPIV，其中GP1b、GPIIb与GPIIIa与血小板的粘附、聚集功能有关。,2）溶胶凝胶区：,由许多纤维成分组成，含散在分布的微细丝、微细管、肌动蛋白、肌球蛋白，与血块退缩功能有关；使血小板析出水份，形成结构更加紧密的血栓。,3）细胞器区：,含颗粒、致密体、线粒体、糖原颗粒、高尔基体； 颗粒：数量多，颗粒内含有多种蛋白质，如血小板第4因子、血小板衍生生长因子、纤维连接素； 致密
5、体：含有钙、ADP、ATP、5羟色胺、焦磷酸盐、抗血浆素；,2、血小板的凝血作用：,在局部粘附、聚集，形成白色血栓，机械性地填塞血管破损处，达到初步止血。,血小板粘附：血小板膜糖蛋白b(GPb)通过vWF粘附内皮下胶原纤维。 血小板聚集：GPb/a复合物以血小板为受体，纤维蛋白原连结血小板聚集变形、活化释放活性物质。,二、血小板因素,血小板释放：花生四烯酸血栓烷A2，促进血小板凝聚，血管收缩。 促凝血作用：释放血小板因子3(PF3)，参与凝血。 形成血栓：修复受损血管 激活、,二、血小板因素,粘附：血小板结合在胶原纤维上,血小板粘附作用的机理至今尚未完全阐明，近年的研究证明与以下三方面有关：a
6、、血小板膜糖蛋白GPIb；b、血管性假血友病因子(VWF）；c、血管壁胶原纤维上的VWF受体； 血管破损处内皮细胞缺损，下面的胶原纤维暴露，胶原纤维上的VWFR暴露，VWF与其受体结合，GPIb再与VWF结合，使血小板在血管壁上粘附。,1.粘附 血小板与非血小板表面的粘着。 机制：血管受损后暴露血管壁胶原，vWF与胶原纤维结合导致vWF变构，然后血小板膜糖蛋白与变构的vWF结合。,聚集：血处板发生彼此粘附现象 （聚集共有二相）,目前认为胞浆中Ca2+升高，可使GPIIb与GPIIIa结合，形成GPIIb/IIIa复合物。该复合物具有受体的作用，并可通过凝血酶的两个链使血小板形成桥式连接：r链
7、r链GPIIb/IIIa凝血酶GPIIb/IIIa 血小板 血小板,复合物,r链,桥,Ca2+,2.聚集,释放：血小板将颗粒内容物释放到细胞外,第一相聚集后，血小板发生变形，并释放出5-HT、ADP及PF3，促进血小板的第二相聚集，使粘附着的血小板聚集物增大形成血小板血栓。,聚集调节：,A、凡能使血小板中cAMP浓度增高的物质，均能抑制血小板聚集；如：肾上腺素能阻滞剂、肾上腺素能兴奋剂、腺苷、咖啡因、茶碱、潘生丁等；,机理：,B、凡能使血小板中cAMP减少的物质，均能增强聚集；如ADP、凝血酶、肾上腺素、胶原等； C、钙离子阻滞剂可阻碍钙离子流通，使胞内钙离子浓度下降，抑制聚集； D、阿斯匹林
8、及非甾体类抗炎药物因影响花生四烯酸代谢（TXA2、PGH2）及影响ADP由血小板释放，而抑制血小板聚集； E、小剂量ADP可致第一相聚集（初步聚集），但此为可逆的，数分钟后血小板解聚； F、大剂量ADP可致第二相聚集（次发聚集），不可逆。,血小板在止血过程中的作用,血管破损RBC 胶原纤维上VWF受体暴露 内、外源凝血 系统激活 ADP 血小板粘附血小板第一相聚集（初步） 凝血酶肾上腺素 释放 PF3 5TH血小板第二相聚集（次发、不可逆）血管收缩 白色血栓 纤维蛋白其它细胞 止血 红色血栓,（三）凝血系统：主要成分为一系列的凝血因子,存在于血液中的凝血因子均为无活性的酶原，血液凝固是一系列凝
9、血因子连锁性反应的结果。当凝血过程被激活时，其中一个凝血因子按顺序以另一个凝血因子为底物，使之激活成为具有活性的酶，形成“瀑布样反应”。凝血过程一旦开始，一定会进行到底；凝血过程有一自行扩大的正反馈作用。,1、凝血因子,A、凝血因子均以罗马数字命名，且是以各因子发现的先后为序的，而不是以各因子参与凝血反应过程的先后为序；B、凝血因子IXIII共12个，无VI。现已证实因子VI并不是一个独立的因子，是因子V的激活状态；C、被激活的因子在罗马数字右下方注以“a”字；D、除Ca2+（IV）外，均为蛋白质；E、I、II、V、VII、IX、X在肝内产生，其中II、VII、IX、X的生成依赖VitK。,凝
10、血因子名称对照,（2）凝血过程：,凝血系统：外源性凝血系统凝血活酶形成内源性凝血系统 凝血酶形成纤维蛋白形成,内源性凝血途径 内皮损伤 外源性凝血途径 a 组织损伤 a 凝血旁路 a 组织因子（） a.Ca2+. a.Ca2+ PF3 PF3 a 共同途径 a. Ca2+ PF3 凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白单体 可溶性 纤维蛋白聚合体 肽A、肽B Ca2+ XIIIa XIII 血液凝固过程模式图 不溶性纤维蛋白聚合体,凝血活酶,凝血活酶,凝血过程（凝血酶形成）,XaV CaPF3凝血酶原 凝血酶,凝血活酶,凝血过程（纤维蛋白形成）,凝血酶 纤维蛋白原 XIII 纤维蛋白单体 XI
11、IIa以共价键聚合的纤维蛋白网络,抗凝和纤溶系统,凝血系统,【抗凝与纤溶机制】,一、抗凝系统(灭活) 丝氨酸蛋白酶抑制剂：主要是肝素-抗凝血酶(AT-)抗凝机制 ;抗a、 a 蛋白C抗凝系统 ：PC/PS（VitK依赖因子）、TM（凝血酶调节蛋白）;抗a、 a,TM,裂解,1:1复合物,PC肝内,APC,PS辅助,组织因子途径抑制剂(TFPI)抗凝机制：抗a结合，TF/a复合物4.肝素: 为硫酸粘多糖类物质，主要由肺和肠粘膜肥大细胞合成，抗凝作用主要表现为抗FXa及凝血酶，和AT结合，致AT构型变化，活性中心暴露，变构的AT与因子a或凝血酶形成1：1复合物，致丝氨酸蛋白酶失活。肝素还能促进内皮
12、细胞释放t-PA,促进纤溶。低分子肝素的抗FXa作用明显强于肝素钠。,一、抗凝系统,二、纤溶系统：,内源性： 前激肽释放酶激肽释放酶纤溶酶原 纤溶酶,FXIIa,外源性：纤维蛋白原降解产物具有强烈抗凝作用,纤溶酶原激活物（t-PA/u-PA入血） 纤维蛋白原 纤溶酶原 纤溶酶X A、B、CY DE D,纤维蛋白降解产物FDP,三、出血性疾病的分类,根据发病机理，可作如下分类：血管壁异常；血小板异常；凝血系统异常；以上三类又可分为先天性和获得性。,（一）血管壁异常,1、先天性：（1）遗传性出血性毛细血管扩张症：毛细血管、小动脉、小静脉管壁变薄，往往仅由单层内皮细胞组成，周围只有一些疏松的结缔组织
13、，缺乏平滑肌及弹力纤维。（2）爱唐综合征：为先天性胶原纤维合成减少，抵抗力减低，易出血。,（一）血管壁异常,2、获得性：（1）感染：如流行性出血热、败血症血管壁炎性损害； （2）代谢性障碍：如维生素C缺乏症、糖尿病、尿毒症等胶原合成障碍；（3）结缔组织疾病：SLE抗原抗体复合物沉积在血管壁上； （4）过敏性疾病：过敏性紫癜；（5）化学或生物性因子：颠茄、奎宁、蛇毒、蜂毒；,（二）血小板异常,1、血小板数量减少； 2、血小板数量增多； 3、血小板功能异常；,1、血小板数量减少,（1）生成减少：A、先天性：a、先天性再生障碍性贫血：先天性干细胞发育障碍； b、先天性血小板生成障碍伴桡骨缺失综合征：
14、骨髓中巨核细胞为先天性缺乏或少见，血小板数量显著减少；,1、血小板数量减少,（1）生成减少：B、获得性：a、骨髓浸润：骨髓转移癌、MM、Leukemia、Lymphoma、骨纤；b、药物性血小板减少症：化疗药物、氯霉素、保泰松、某些抗生素（青霉素、磺胺、利福平）、解热镇痛药；c、电离辐射：致BM巨核细胞57周后巨核细胞在骨髓内逐渐再生，78周恢复正常。,1、血小板数量减少,（2）破坏过多；A、免疫性：ITP、药物性紫癜；B、非免疫性：感染细菌内外毒素均可有破坏血小板作用；C、分布异常：如脾功能亢进症; （3）血小板丢失过多：大出血、体外循环；,2、血小板数量增多,（1）先天性： 原发性血小板增
15、多症-骨髓巨核细胞增多，形态异常。血小板显著增多伴幼稚型血小板和异常型血小板增多，血小板寿命缩短。血小板超微结构示：各种微结构均有异常，导致粘附、聚集不良。 （2）获得性：慢性炎症、IDA、恶性肿瘤、脾切除；,3、血小板功能障碍,（1）先天性：A、巨血小板综合征：GPIb缺乏；B、血小板无力症：GPIIb/IIIa缺乏；C、颗粒缺乏；D、 致密体缺乏；,3、血小板功能障碍,（2）获得性：A、 药物：阿斯匹林、潘生丁、消炎痛、奎宁、保泰松；B、 病毒、肿瘤、尿毒症、MDS。,（三）凝血功能障碍,1、先天性： （1）凝血因子合成减少：A、低纤维蛋白原血症及无纤维蛋白原血症（I）； B、低凝血酶原血
16、症（II）及因子II、缺乏症；C、 因子缺乏症；,（三）凝血功能障碍,1、先天性： （2）合成功能异常的凝血因子：A、异常纤维蛋白原血症（I）； B、异常凝血酶原血症（II）； C、异常因子症；,（三）凝血功能障碍,1、先天性： （3）合成有抗原活性但无凝血活性的因子；A、 因子缺乏症；B、 因子缺乏症；C、 因子缺乏症；,（三）凝血功能障碍,2、获得性：维生素K缺乏症（见于阻塞性黄疸、新生儿出血、）；肝病、循环性抗凝血物质、DIC。,四、出血性疾病的诊断,出血性疾病的诊断与临床上其它疾病的诊断一样，需要结合病史、体格检查及实验室辅助检查。,（一）病史,除强调全面、完整的病史外，还有二方面需要
17、强调： 1、出血的性质：自发性出血血管、血小板疾病；轻微损伤或小手术后出血过多或不止凝血系统疾病；,（2）开始出血的时间,（1）、自幼年开始出血：多为遗传性疾病所致，对于该种病人应进行家族史的详细调查，必要时应对患者家属作相应的检查。若患者幼年时曾行外科手术而无出血史，则可否定遗传疾病的诊断。（2）、成年后的出血：多为获得性疾病所致，应详细询问服药史，特别是有无阿斯匹林、潘生丁、保泰松、消炎痛等药物的使用史及剂量、时间，有无碘化物、蛇毒等其它有毒化学物品接触史；有无肝肾等其它疾病史。,（二）体格检查,除强调全面、详细的检查外，还应注意以下临床特点，这对诊断及鉴别诊断非常重要。,（三）实验室检查
18、,精确的实验室检查为诊断出血性疾病不可缺少的手段，有助于确诊有无出血性疾病、病因、程度。 1、出血性疾病的筛选试验,（三）实验室检查,2、特殊检查： 根据出血性疾病的筛选试验结果，可将出血性疾病分为二类： A、血管性或血小板性出血性疾病； 表现为出血时间延长、Cap脆性试验阳性、 血小板计数正常或减少，凝血象检查正常。 B、凝血功能障碍性出血性疾病：表现为凝血时间延长、APTT、PT或TT延长，而其它检查结果正常者。,2、特殊检查,A类： （1）毛细血管检查：直视法在皮肤和粘膜表面寻找扩张的毛细血管； （2）血小板形态：血小板体积增大巨血小板综合征； （3）血小板粘附试验：反映血小板在异物表面
19、（玻璃）的粘附能力。若粘附能力降低，提示巨血小板综合症； （4）血小板聚集试验：ADP、肾上腺素、胶原物质均能诱导血小板聚集。若血小板在高浓度的ADP作用下不聚集，多为血小板无力症。 （5）血小板抗体测定：对于诊断ITP有特殊作用。,2、特殊检查,B类： 根据初步筛选实验（APTT、PT、TT）可大概将异常的凝血因子选出，再进一步作纠正实验，最后明确病因。,APTT纠正试验,APTT纠正试验,正常血清：含、；不含； 吸附血浆：含、；不含；,五、治疗,（一）病因治疗：1、先天性出血性疾病：目前尚无根治方法，以预防为主 。（1）采取预防措施，防止外伤；（2）尽可能避免肌肉注射及各种外科手术；（3）
20、若必须外科手术时，必须先输注相应的凝血因子浓缩制剂、新鲜血浆或血小板。,五、治疗,（一）病因治疗：2、获得性出血性疾病：某些获得性出血性疾病，特别是由药物引起的血小板减少症，常可以预防以便减少疾病的发生。阿斯匹林、潘生丁、消炎痛、保泰松、前列腺素E均可抑制 血小板聚集，并具扩张血管的作用，可加重出血。有出倾向的病人应避免使用；正常人服用时应注意时间。,五、治疗,（二）药物及对症、支持治疗：1、血管异常所致的出血性疾病：（1）、黄酮类药物：路丁 20mg 3/日；（2）、安络血 10mg 3/日或 10mg IM 3/日；（3）、止血敏 24g VD；（4）、维生素C 0.2 3/日；,五、治疗
21、,（二）药物及对症、支持治疗： 2、血小板异常所致的出血： （1）、肾上腺皮质激素：如ITP （2）、输注浓缩血小板：指征：血小板20 X 10 9 /L；血小板功能障碍；手术前后；剂量：200ml / 次；负作用：产生抗体，使作用明显下降。,五、治疗,（二）药物及对症、支持治疗： 3、凝血因子缺乏： （1）遗传性凝血因子缺乏：治疗方法：输新鲜血浆、冷沉淀或凝血因子制剂；A、 新鲜血浆：是轻型血友病甲、乙患者的首选治疗方法，1000ml血浆可使因子VIII的含量提高到正常的2050%；,五、治疗,（1）遗传性凝血因子缺乏：B、冷沉淀制剂：是新鲜冰冻血浆在15条件下不溶解的白色沉淀物。含有大量的
22、VIII因子、VWF、纤维蛋白原、纤维结合蛋白。每袋冷沉淀制剂来自于400 ml新鲜血浆。,五、治疗,（1）、遗传性凝血因子缺乏：C、 因子VIII、IX制剂：为冻干制剂，每单位的因子VIII、IX活性相当于1ml正常人新鲜血浆的平均活性，每瓶内含200u凝血因子，以50100ml注射用水稀释后静脉滴注。 计算公式：所需VIII量=体重所需提高的水平（%）2,五、治疗,（1）遗传性凝血因子缺乏： 血友病病情判断： 亚临床型：2545%；重伤后手术时中度出血； 轻型：525%；拨牙和手术时出血不止； 中型：25%；创伤后出血严重； 重型：2%；自发性出血严重，关节出血导致跛行。,五、治疗,五、治
23、疗,3.凝血因子缺乏： （2）获得性凝血因子缺乏：临床常见的维生素K缺乏所致的因子II、VII、IX、X缺乏；治疗：肌注维生素K1。4.抗纤溶、局部止血药、促血小板生成药、手 术切脾等。,抗凝血及纤维蛋白溶解机制,抗凝血系统的作用抗凝血酶（AT) 灭活因子a、a、a、a蛋白C系统灭活因子、PC APC APC-PSPS 激活PLG,凝血酶：TM,原发性血小板减少性紫癜 ITP,(Idiopathic thrombcytoperic perpura ）ITP是与自身免疫有关的疾病，其血小板表面有IgG抗体，当此种致敏的血小板流经肝、脾时，被其中的网状巨噬细胞阻塞、破坏，引起血小板减少。,一、病因
24、及发病机理,（一）急性型：与感染有关1、感染因子（病毒）的抗原与相应抗体形成免疫复合物（IC），IC与血小板膜上的Fc受体结合，激活补体，促进血小板破坏；2、感染因子改变了血小板膜结构，使其抗原发生变化，导致自身抗体形成；3、体内产生的抗感染因子与血小板表面成分有交叉反应；4、抗病毒抗体与吸附于血小板上的病毒结合；5、感染直接损伤巨核细胞与血小板。,一、病因及发病机理,（二）慢性型： 是一种自身免疫性疾病，由病理性免疫所产生，结合于血小板膜上的抗原部分（相当于GPIIb/IIIa），加速血小板在单核巨噬细胞系内被吞噬和破坏。 脾脏是抗血小板抗体产生的重要场所，体外培养证实本病患者脾脏能产生大量
25、IgG。,一、病因及发病机理,（二）慢性型： 血小板与巨核细胞有共同抗原性，抗血小板抗体可与自体或同种血小板相结合，也可与巨核细胞相结合，因此导致血小板破坏，同时可引起巨核细胞成熟障碍，导致血小板生成减少。,一、病因及发病机理,（三）其它因素：慢性型多见于女性，以青春期后与绝经期前易于发病，可能是雌激素抑制血小板及促进单核巨噬细胞对抗体覆血小板的破坏有关机理不明。,二、临床表现及实验室检查,二、临床表现及实验室检查,二、临床表现及实验室检查,三、诊断,1、临床上有自发性出血的表现牙龈出血、鼻衄、皮肤瘀点、血尿、黑便等； 2、血常规检查：外周血中血小板计数低于正常； 3、骨髓中巨核细胞数量正常或
26、增多，以未成熟型为主，血小板形成减少；,四、鉴别诊断,1、过敏性紫癜：皮肤瘀点以臀部及双下肢为主，成批出现，对称分布，高出皮肤；血小板计数及骨髓正常； 2、再生障碍性贫血： 临床上表现为贫血、出血、感染，外周血中三系均低，Ret减低，骨髓中可见有核细胞增生减低，各系幼稚细胞数量明显减少，造血岛中以非造血细胞为主； 3、急性白血病：临床上表现为贫血、出血、感染，外周血中可见到幼稚细胞；骨髓中有 大量幼稚细胞； 4、与其它出血性疾病鉴别 ；：,五、治疗,原则： 1、控制出血症状； 2、减少血小板的继续破坏； 3、提高血小板数量；,五、治疗,1、减少活动，卧床休息，尽量减少出血； 2、防止外伤，避免
27、使用影响血小板功能的药物阿斯匹林、潘生丁、消炎痛、保泰松； 3、减少肌肉注射； 4、肾上腺皮质激素治疗；机理：减低Cap通透性；抑制抗体产生或/和阻碍抗原抗体反应；强的松：4060mg/d；氢化可的松：200mg/d ,3d；若治疗6周无效，停药；,五、治疗,5、脾切除：适应症：（1）慢性病例，糖皮质激素治疗6个月无效；（2）糖皮质激素治疗有效，但减量或停药后复发；（3）由于其它疾病忌用激素；如高血压病、糖尿病、消化性溃疡、结核等；6、免疫抑制剂；激素治疗不佳，不愿切脾或脾切除后疗效不佳；长春新碱、环磷酰胺、环孢菌素A；7、血浆置换术：急性ITP经各种治疗效果不佳，可考虑大血浆置换。8、大剂量丙种球蛋白：静脉输注大量丙种球蛋白，可封闭血小板表面的抗原，以减少血小板的破坏。,END,
