1、胰岛素治疗新理念,血糖控制目标的更新 达标的意义及现状 胰岛素治疗理念的更新 胰岛素治疗方法的更新,American Diabetes Association. Diabetes Care 2007; 30 (suppl 1):s141. AACE Diabetes Mellitus Guidelines, Endocr Pract. 2007;13(Suppl 1) 2007 IDF Global Guideline for Management of Postmeal Glucose, 2007 IDF WPR2002, Chinese Diabetes Prevention & Trea
2、tment Guideline,血糖控制的临床目标,血糖控制目标的更新 达标的意义及现状 胰岛素治疗理念的更新 胰岛素治疗方法的更新,严格血糖控制的意义,糖尿病治疗的二个里程碑：DCCT/EDIC（2005年完成）UKPDS（1997年完成）,DCCT：强化血糖控制，显著降低糖尿病慢性合并症的危险性,视网膜病变的发病 76% 视网膜病变的恶化 54% 蛋白尿 54% 神经病变 60%,The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The New England Journal of Medicine 1993:329:
3、977-986.,美国DCCT对1441例1型DM6.5年研究,INS强化治疗组,EDIC糖尿病干预治疗及并发症的流行病学,DCCT 结束时，决定对病人进行随访 97%参与了EDIC的观察 不再分强化治疗及常规治疗 皆鼓励作强化治疗 目的：了解大血管病变及微血管病变发展规律 时间：19942005年,视网膜病变的进展：DCCT-EDIC,DCCT/EDIC Research Group. JAMA. 2002;287:2563-2569,No. EvaluatedConventional 169 203 220 581 158 192 200Intensive 191 222 197 596
4、170 218 180,DCCT End of randomized treatment,EDIC Year 1,EDIC Year 7,6%,8%,10%,12%,A1C,Retinopathy progression (incidence),P0.001,P0.001,P=0.61,大血管病变的结果：DCCT-EDIC,颈动脉壁厚度超声检查颈动脉壁厚度的增加反映动脉粥样硬化的发展原常规治疗组增加 10%，强化组增加 7.6% 强化治疗组总体心血管疾病发生风险降低42%，严重心血管事件发生风险（非致死性心梗、中风和心血管事件死亡）降低 57%,在一定关键时期内强化血糖控制对心血管病变起长远的
5、有益影响 反之，早期血糖控制不佳不仅有利于并发症的发生，亦难以控制其发展,结论,美国2型糖尿病患者血糖控制在下降,NHANES database Comparison of 1988-94 data to 1999-2000 data Assessment of 1800 subjects Diabetes medication use Glycemic control Treated to target Treated to 7% 1994 = 44.5% 2000 = 36.8%,Adapted from Koro CE, Bowlin SJ, Bourgeois N, Fedder DO
6、. Glycemic Control From 1988 to 2000 Among U.S. Adults Diagnosed With Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2004; 27:17-20.,美国/中国：仅1/3患者控制达标,1Saydah SH et al. JAMA 2004; 291:335-342 2 Asia-Pacific Type 2 Diabetes Policy GroupType 2 Diabetes Practical Targets and Treatments. 2002.,NHANES 19992000 (US)1,达到 H
7、bA1C 6.5% 的患者 比例,6.5%,6.5%,CODIC(China)2,28%,72%,0,10,20,30,40,50,60,70,80,达到 HbA1C 7.0% 的患者 比例,7.0%,7.0%,37%,63%,0,10,20,30,40,50,60,70,未达标的原因,不恰当的饮食及运动 未针对基本病因治疗 缺乏对新的治疗药物的了解 治疗手段相对保守 担心药物副作用 病人治疗顺应性差(擅自停药) 基层保健系统不完善,血糖控制目标的更新 达标的意义及现状 胰岛素治疗理念的更新 胰岛素治疗方法的更新,按糖尿病病因分型需用胰岛素者,1型糖尿病 全部需用胰岛素 2型糖尿病 部分需用胰
8、岛素 特殊类型糖尿病 全部需用胰岛素 妊娠期糖尿病 全部需用胰岛素,2型糖尿病需用胰岛素者,口服药物失效 急性并发症：DKA、NKHDC、LA 严重慢性并发症：DN、DR、DF 合并：严重感染、心脑血管意外、消耗性疾病妊娠及分娩、肝肾功能不全、围手术期,胰岛素治疗的焦点,何时开始胰岛素治疗口服药治疗失效的判断 如何开始胰岛素治疗,WHEN and HOW,American Diabetes Association. Diabetes Care 2007; 30 (suppl 1):s141. AACE Diabetes Mellitus Guidelines, Endocr Pract. 20
9、07;13(Suppl 1) 2007 IDF Global Guideline for Management of Postmeal Glucose, 2007 IDF WPR2002, Chinese Diabetes Prevention & Treatment Guideline,血糖控制的临床目标,ADA对餐后血糖调节看法的变迁,2001: “无足够的证据支持或反对在糖尿病患者中强化或常规治疗控制餐后血糖，除了在妊娠的时候”12006: “有些流行病学资料显示餐后高血糖是独立于空腹血糖的心血管疾病风险因子目前已有一些专门用于控制餐后血糖并进而降低HbA1c的药物。因此对于空腹血糖达标
10、而HbA1c尚未达标的患者可考虑监测餐后12小时的血糖并努力将餐后血糖控制在180mg/dL以下将有助于降低HbA1c”2,1. ADA clinical practice recommendations 2001. Diabetes Care 2001; 28:S1S133. 2. ADA clinical practice recommendations 2005. Diabetes Care 2006; 29:S4S42.,胰腺Starlings曲线和T2DM合理治疗方法,Matthaei S, et al. Endocr Rev 21:585,2000,病人教育 饮食控制 锻炼,二甲双
11、胍 噻唑烷二酮,磺脲类,胰岛素,OGTT时平均 胰岛素水平(mU/l),糖尿病诊断,生活方式干预二甲双胍,HbA1c7%,是,否,加基础胰岛素最有效,加磺脲类最经济,加格列酮类无低血糖,HbA1c7%,HbA1c7%,HbA1c7%,强化胰岛素,加格列酮类,加基础胰岛素,加磺脲类,HbA1c7%,HbA1c7%,加基础胰岛素或强化胰岛素,强化胰岛素二甲双胍/格列酮类,是,是,是,否,否,否,是,ADA-EASD关于T2D诊治流程共识声明,Diabetes Care 2006,29(8):1963,预混胰岛素、预混胰岛素类似物制剂及肠降糖素制剂为被包含在内,ACE/AACE Diabetes R
12、oad Maps,2007年6月发表 http:/ Road Maps将2型糖尿病患者分为未经治疗的及正在治疗的 推荐的治疗方法按初始的 A1C 水平而不同 包括了新的肠降血糖素及 DPP-4 抑制剂类 推荐美国内分泌学会的血糖控制目标（American College of Endocrinology，ACE) A1C 6.5 FPG and preprandial glucose 110 mg/dl (6.1mmol/L) 2 hr postprandial glucose 140 mg/dl (7.8mmol/L),ACE/AACE Diabetes Road Map Task Forc
13、e. Endocrine Practice. 13(3) 260. 2007.,未经治疗的初诊2型糖尿病,血糖控制目标： A1C 6.5% 餐前血糖 6.0 mmol/L PPG 7.8 mmol/L,对于A1c 6-7%的初诊患者，首次提出餐时胰岛素为备选治疗方案之一。,Initial A1c : 6-7%,260 ENDOCRINE PRACTICE Vol 13 No. 3 May/June 2007,未经治疗的初诊2型糖尿病,干预,对于 A1c 7-10%的初诊患者，胰岛素补充或替代治疗为备选治疗方案之一。,未经治疗的初诊2型糖尿病,Initial A1c:10%,血糖控制目标： A1
14、C 6.5% 餐前血糖 6.0 mmol/L PPG 7.8 mmol/L,未经治疗的初诊2型糖尿病,HbA1c 8.0% 并有高血糖症状, 应开始胰岛素治疗; 如果有空腹血糖升高及餐后血糖过度波动, 则无论HbA1c 多少均应开始胰岛素治疗 HbA1c 10% 则应开始胰岛素治疗以控制血糖并逆转葡萄糖毒性; 胰岛素治疗方案可在葡萄糖毒性逆转后调整或停止,未经治疗的初诊2型糖尿病:总结,已经治疗的2型糖尿病,使用最大剂量联合口服药物治疗 (oral-oral, oral-exenatide) 而HbA1c 仍在6.5%-8.5%，则加用胰岛素治疗 HbA1c 8.5%，考虑开始胰岛素强化治疗,
15、已经治疗的2型糖尿病,ACE/AACE Diabetes Road Map Task Force. Endocrine Practice. 13(3) 260. 2007.,根据患者体重选择治疗方案,超重、肥胖患者,饮食、运动、控制体重 + 二甲双胍,3个月血糖未达标,加用以下药物中的一种或多种： 噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、-糖苷酶抑制剂,3个月血糖未达标,加用胰岛素,正常体重患者,饮食、运动、控制体重 + 加用以下药物中的一种或多种： 二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、-糖苷酶抑制剂,3个月血糖未达标,加用胰岛素,2007年新版中国2型糖尿病防治指南治疗流程,血糖控制目标的更新
16、 达标的意义及现状 胰岛素治疗理念的更新 胰岛素治疗方法的更新,时间表 1920s,在1920s前, 糖尿病没有治疗的办法,1922 Lilly 的科学家与多伦多大学的合作共同分离和提纯胰岛素，制造了世界上第一支胰岛素。,悲伤无助的母亲抱着哭闹不止的15个月大的小JL,注射了2个月的胰岛素后，小JL看上去健康多了，还有点坏脾气。,Ted Ryder在1922年开始使用胰岛素治疗，那年他6岁，死于1992, 他是用于胰岛素治疗后生存最久的人。,1921：Banting和Best发现胰岛素1923：世界第一支动物胰岛素因苏林(ILETIN )上市1955：Sanger确定胰岛素氨基酸顺序1959：
17、Yalow和Berson发展胰岛素放射免疫测定1979：Bell克隆胰岛素基因1982: 世界第一支用人工基因合成技术生产的人胰岛素优泌林(HUMULIN )上市1988：提出X综合征(新陈代谢综合征)1993：DCCT1996: 世界上第一支超短效人胰岛素类似物(Lispro)优泌乐 (HUMALOG )美国成功地上市1997：UKPDS,胰岛素治疗里程碑,胰岛素的来源,猪、牛的胰腺中提取 DNA重组合成人胰岛素 改变猪胰岛素结构，制成人胰岛素 胰岛素类似物：改变胰岛素分子氨基酸排列顺序 人胰岛素正在逐渐替代动物胰岛素 胰岛素类似物正在逐渐替代人胰岛素,14,70,1,每年,每年,1 型糖尿
18、病,动物胰岛素来源,诺和灵人胰岛素的生产过程,可溶性人胰岛素的自我聚合 单体 - 双体 - 六聚体,人胰岛素2条B链 20-29位氨基酸间相互作用形成双体，在中性溶液中及锌离子存在条件下3个二聚体形成六聚体,1,5,10,20,25,30,1,5,10,15,21,Human Insulin,A,B,S,S,S,S,S,S,Pro,Lys,Insulin aspart (Novolog) Aspartate at position B28 instead of proline,Insulin lispro (Humalog) Positions of proline and lysine re
19、versed at B28 and B29,15,Cys,Cys,Cys,Cys,Cys,Cys,Insulin glulisine (Apidra),Replacements of Asparagine with Lysine at B 3 and of Lysine with Glutamic acid at B29,3,超短效胰岛素类似物的分子结构,N=137 pts with T2DM, A1C 12%, age 18, 24-week crossover study,Niskanen L, et al. Clin Ther 2004;26(4): 531-540,Pts were o
20、n non-analog insulins at baseline, but not oral hypoglycemic agents. Overall a mean reduction in A1C of 0.5% from baseline to the end of the 2nd treatment period was found.,不同胰岛素类似物生物学效应相等,胰岛素类似物的受体结合力、代谢及 促有丝分裂作用比较, 11,16 1, 27,18 - 46,Insulin detemir,783 13,641 51,60 3,86 3,Insulin glargine,58 22,
21、81 9,101 2,92 6,Insulin aspart,66 10,156 16,82 3,84 6,Insulin lispro,975 173,587 50,207 14,205 20,B10 Asp,100,100,100,100,Human insulin,Mitogenic potency (Saos/B10 cells),IGF-I receptor affinity,Metabolic potency,Insulin receptor affinity,Kurtzhals P et al. Diabetes 2000;49:999,Insulin analogue,胰岛素不
22、断研发进步的趋势,胰岛素类似物更好地模拟生理性胰岛素分泌模式,胰岛素的作用时间,1. 速效(Rapid): lispro，insulin aspart 2. 短效(Short): Novolin R 3. 中效(Intermediate): Novolin N 4. 长效(Long-acting): PZI 5. 超长效: Lantus(HOE901,insulin glargine) 人胰岛素比猪胰岛素作用起效快作用时间短,甘精胰岛素:理想的基础胰岛素,时间（小时）,相 对 胰岛素 作 用,正规胰岛素，6-10 h,NPH（中效低精蛋白锌胰岛素 ）, 10-20 h,门冬、赖脯、赖谷胰岛素（
23、短效速效）， 4-6 h,甘精胰岛素, 24 h,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,0,长效胰岛素，16-20 h,Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148.,常用胰岛素起始治疗方法,每日一次中效胰岛素或长效胰岛素类似物 长效胰岛素（类似物）+ 1次短效胰岛素（类似物） （最大一餐前） 长效胰岛素（类似物）+ 2次短效胰岛素（类似物）（早餐及晚餐前） 每日一次预混胰岛素（类似物）（最大一餐前） 每日二次预混胰岛素（类似物）（早餐及晚餐前）,ACE/AACE Diabetes Road Map Task Force. E
24、ndocrine Practice. 13(3) 260. 2007. AACE Clinical Practice Guideline Endocrine Practice 13(Suppl 1), May/June 2007,胰岛素治疗方案的选择,每日一次： 联合(辅助)治疗极度肥胖患者、口服药失效者,胰岛素用量20U/日 每日两次： 常规治疗日用量较大，并发症多，不适宜口服药的门诊病人 每日三次、四、五次：强化治疗1型糖尿病、常规治疗不能控制的2型糖尿病住院或手术病人 静脉滴注：糖尿病急症（酮症酸中毒、手术病人、禁食病人) 胰岛素泵：血糖不稳定，反复发作低血糖,代谢调节作用 降低血糖 调
25、节脂质代谢 调节蛋白质代谢,细胞保护作用 抑制细胞凋亡 保护内皮细胞 保护体细胞,抗炎作用 恢复细胞功能 抑制动脉硬化 缓解胰岛素抵抗,胰岛素的作用：不仅仅是降低血糖,中国2型糖尿病防治指南2007 胰岛素治疗,胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段 胰岛素治疗的患者需加强教育 坚持生活方式干预 自我血糖监测 低血糖危险因素、症状和自救措施 理想的胰岛素治疗应接近生理性胰岛素分泌的模式 餐时胰岛素+基础胰岛素,中国2型糖尿病防治指南2007,中国2型糖尿病防治指南2007 胰岛素的起始治疗,1型糖尿病患者 在发病时就需要胰岛素治疗，而且需终生胰岛素替代治疗 2型糖尿病患者 在生活方式和OHA联合治疗
26、的基础上仍未达标者，即可开始加入胰岛素的联合治疗 一般经过最大剂量口服降糖药治疗后糖基化血红蛋白(HbA1c)仍大于7.0%时，就应该开始启动胰岛素治疗。口服降糖药可以保留 仅使用基础胰岛素治疗时，不必停用胰岛素促分泌剂,中国2型糖尿病防治指南2007 胰岛素的起始治疗,对新诊断的与1型糖尿病鉴别困难的消瘦的糖尿病患者，应该把胰岛素作为一线治疗药物 在糖尿病病程中(包括新诊断的 2型糖尿病患者)，出现无明显诱因的体重下降时，应该尽早使用胰岛素治疗,中国2型糖尿病防治指南2007 胰岛素的起始治疗中基础胰岛素的使用,基础胰岛素包括中效或长效胰岛素 是口服药物失效时OHA+胰岛素治疗的首选用药 使
27、用方法： 继续OHA治疗，联合中效或长效胰岛素睡前注射 起始剂量为0.2单位/公斤体重 根据空腹血糖水平调整胰岛素用量，通常每3-4天调整一次根据血糖的水平每次调整1-4个单位直至空腹血糖达标 如白天血糖不达标，可改为每天多次注射,中国2型糖尿病防治指南2007 预混胰岛素的使用,使用对象： 在饮食、运动和口服降糖药治疗的基础上，HbA1c较高的2型糖尿病患者，可以直接使用预混胰岛素作为胰岛素的起始治疗,但胰岛素促泌剂应停用 1型糖尿病在蜜月期阶段，可以短期使用预混胰岛素2-3次/天注射 使用方法： 起始的胰岛素剂量一般为0.4-0.6 U/kg体重/日，按1：1的比例分配到早餐前和晚餐前 根
28、据空腹血糖，早餐后血糖和晚餐前后血糖 分别调整早餐前和晚餐前的胰岛素用量，每 3-5天 调整一次，每次调整的剂量为1-4单位，直到血糖达标,中国2型糖尿病防治指南2007 多次胰岛素注射治疗(胰岛素强化治疗),使用对象： 在基础胰岛素和口服药物联合治疗后餐后血糖控制欠佳 需要进餐时间灵活的患者 在预混胰岛素治疗的基础上血糖仍然未达标或反复出现低血糖者 使用方法： 根据空腹血糖和三餐后血糖的水平分别调整睡前和三餐前的胰岛素用量，每 3-5天调整一次，根据血糖水平每次调整的剂量为1-4单位，直到血糖达标,积极治疗2型糖尿病,“We dont start insulin early enough,
29、or use it aggressively enough”,2006年ADA/EASD关于2型糖尿病治疗流程的共识,Nathan DM, et al. Diabetes Care 2006; 29:19631972 Nathan DM, et al. Diabetologia 2006; 49:17111721,有利作用 降低空腹及餐后高血糖 减少肝葡萄糖输出量，减轻肝糖原异生及肝糖原分解 改善进餐后或葡萄糖刺激后胰岛素的分泌反应 改善外周组织胰岛素的敏感性 改善葡萄糖的氧化及贮存 改善脂代谢异常 减轻蛋白质及脂蛋白的非酶糖化 不利作用 增加体重（主要脂肪），增进食欲、饥饿 水钠潴留 低血糖,2型糖尿病用胰岛素治疗有利及不利作用,谢谢大家!,
