1、自身免疫性肝病的诊断与治疗,成扬新疆喀什地区第二人民医院,自身免疫性肝病常见临床类型,自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cirrhosis, PSC）重叠综合征（overlap syndrome）,自身免疫性肝炎,AIH是一种原因不明的、进行性进展的慢性肝炎可发生于任何年龄的儿童和成人,多见于女性病程可出现波动性:活动期缓解期以自身免疫反应为基础，具有高丙种球蛋白血症、高血清自身抗体（autoantibody）的特征,AI
2、H病因及发病机制,AIH的病因及发病机制尚不清楚一般认为存在遗传易感性的个体，在环境因素作用下，激发T细胞介导的、直接针对肝脏抗原的、特异性免疫应答反应，其结果导致肝脏进行性炎症、坏死和纤维化形成。,AIH病理,汇管区大量浆细胞浸润，并向周围肝实质侵入形成界板炎症是其主要病理特征。肝小叶内可见点状或碎片状坏死，病情进展时也可出现桥接坏死甚至多小叶坏死，但汇管区炎症一般不侵犯胆管系统，无脂肪变性及肉芽肿。除最轻型炎症外，几乎所有AIH都存在不同程度的纤维化，严重病例可出现肝硬化。当应用免疫抑制剂治疗有效时，炎症改变可恢复至正常或局限在汇管区，即使已发展为肝硬化也可恢复至静止期。,症状与体征,可表
3、现为轻度至重度的非特异性症状，多数患者有小关节疼痛症状，除此之外主要表现为倦怠、乏力、食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、皮肤瘙痒、皮疹、发热以及不同程度黄疸等。约10患者无任何症状。疾病也可逐渐进展为肝硬化，甚至并发肝癌而出现相关的临床表现。30患者就诊时就有肝硬化，8患者以呕血或/和黑便。少数患者在妊娠期或产后早期出现明显表现而首次得以确诊。还有患者因其他免疫性疾病就诊时发现AIH的线索得以确诊，常见的有：甲状腺炎、溃疡性结肠炎、1型糖尿病、类风湿关节炎、腹腔疾病。体格检查可无异常发现，部分患者有肝肿大、脾肿大、黄疸及慢性肝病的体征。,生化检查异常,就诊时常规肝功能检查结果变化较大，可表现为急慢性
4、肝炎、胆汁淤积、转氨酶和胆红素水平升高。 AIH患者的转氨酶水平一般较胆红素和碱性磷酸酶升高更明显，血清 球蛋白和IgG升高是一主要特征，儿童还可出现不完全性IgA缺乏。 碱性磷酸酶（ALP）和谷氨酰转肽酶（-GT）可有中等升高，尤其伴有胆汁淤积时。 这些检查的异常程度与肝脏活检组织学病变的严重程度不一致。,诊断与鉴别诊断1,诊断与鉴别诊断2,AIH药物治疗原则1,AIH药物治疗原则2,标准治疗 （standard treatment）,最常用的免疫抑制剂为糖皮质激素（泼尼松或泼尼松龙）可单独应用也可与硫唑嘌呤（azathioprine）联合应用缓解率可达60%80%，可逆转肝纤维化使肝硬化患
5、者的10年生存率达90%以上对合并黄疸、食道静脉曲张破裂出血以及腹水的活动性失代偿期肝硬化患者也有效。免疫抑制剂对非活动性肝硬化效果不佳,糖皮质激素治疗可逆转肝纤维化,免疫抑制剂适应证,初始治疗方案,疗程,采用免疫抑制剂治疗2周后90%的患者血清转氨酶和 -球蛋白的水平可有所改善，36个月后病理学改变有所恢复，但短期内很少达到病情缓解的指征。部分患者可在治疗18个月后达到病情缓解的指征，但80%的患者需经3年的维持治疗才能达到。临床和实验室检查是评价的主要依据，不一定要有组织学恢复的证据。,肝移植,多数AIH对免疫抑制剂的反应较好，但对于少数难治性AIH，或对免疫抑制剂治疗不能耐受的患者以及进
6、展至终末期肝病者，推荐肝移植治疗。肝移植5年总的存活率大约为8090，10年存活率为75，根据文献报道再发率高达42。组织学再发证据早于临床和生化依据。再发可能与移植后应用免疫抑制剂有关。,原发性胆汁性肝硬化（ PBC）,是一种原因未明的慢性进行性胆汁淤积性肝病，其病理特征主要为肝内小胆管非化脓性、进行性、破坏性炎性，导致胆汁流形成障碍，出现慢性肝内胆汁淤积的临床表现与生化改变，最终发展为肝纤维化、肝硬化及肝功能衰竭。,PBC病因和发病机制,PBC病理,PBC的诊断性病理特征是非化脓性损伤性胆管炎或肉芽肿性胆管炎。 根据肝脏组织病理变化分为4期：,1期胆管炎期,2期小胆管增生期,3期疤痕期4期
7、肝硬化期,PBC临床表现,无症状的PBC 起病隐匿，呈进行性发展，5060患者在最初确诊时无临床症状，而通过肝功能检查时发现本病的线索。 无症状患者年龄稍偏大于有症状的患者。 随着病程进展，无症状患者最终出现症状，大约51患者在5年内出现PBC的相关症状,PBC临床表现,有症状的PBC 最常见的症状是疲乏和皮肤瘙痒，往往在体检时出现血清转氨酶异常，易被误诊为“肝炎”。,PBC诊断,自身免疫性肝炎 出现类似临床表现, 并可伴肝外其他自身免疫性疾病, 最常见甲状腺炎。 但其肝脏组织学病理与PBC不同, 以肝细胞损害为主, 而胆管损害较轻, 血清AMA阴性而抗核抗体及抗平滑肌抗体阳性, 且对皮质激素
8、反应较好。 文献报告约10PBC同时合并自身免疫性肝炎，即重叠综合征。,鉴别诊断2,鉴别诊断3,肝结节病： 其临床及组织学表现有时难以与PBC鉴别，也可有皮肤瘙痒、ALP升高，但是肝结节病75患者Kveim-Siltzbach试验阳性，AMA阴性。 组织病理肉芽肿病变更突出且胆管损伤较轻, 胸部X线检查可发现肺部结节病改变。 一般预后良好。,鉴别诊断4,淤胆型药物性肝病： 有服用肝损性药物史（如氯丙嗪、氟哌丁苯、盐酸丙咪嗪、阿莫西林克拉维酸可引起胆汁淤积），多出现在服药后46周, 急性起病，停药后可缓解。 AMA阴性，肝组织活检提示汇管区单个核细胞浸润，偶有嗜酸性细胞浸润，肉芽肿和脂肪变性。,
9、治疗1-熊去氧胆酸（UDCA）,是目前广泛公认的治疗PBC的有效药物。 UDCA在改善肝功能同时, 可引起AMA滴度降低、血清免疫球蛋白下降及一些免疫标志物的减少。 综合分析了以往用UDCA治疗PBC的文献，大部分证实在PBC的早期应用UDCA，能显著改善血清胆红素水平和组织学改变如碎屑样坏死和纤维化，能延缓食管静脉曲张的形成，说明UDCA能改善PBC的预后，延缓病程向终末期肝病进展，降低肝移植的必要性。 推荐剂量为每日1315mg/kg/d 大约2530患者是明显有效的，但大约有66PBC患者对单一UDCA长期治疗不完全应答。,所谓的不完全应答是指UDCA治疗不能使肝酶降至正常和/或阻止肝硬
10、化形成。 在用药时，已明确存在肝硬化者，对UDCA的反应性差。 对于不完全应答的患者应当分析原因：首先要排除肝外因素，其次要排除患者依从性差、剂量不足，是否存在导致肝酶升高的自身免疫性甲状腺功能低下和下腹部疾病等，如同时重叠自身免疫性肝炎时也可导致UDCA治疗不全应答。,UDCA长期治疗的安全性高、依从性好，不良反应少，文献报道可有：体重增加脱发腹泻胃肠胀气,治疗2-免疫抑制剂,免疫抑制剂不是PBC患者的常规用药，其作用效果也不肯定，更不主张单独应用。一般是在足量UDCA治疗不完全应答的患者，在用UDCA同时联合应用免疫抑制剂，即便如此，其临床效果仍存在争议。,治疗3-对症治疗及并发症治疗,瘙
11、痒： 选择离子交换树脂-消胆胺（早餐前后4g口服） 利福平（口服150600mg/天），后者偶可引起肝毒性和骨髓抑制。 静脉使用纳洛酮（naloxone）和口服环丙甲羟二羟吗啡酮（naltrexone）也可缓解症状。 瘙痒常因日照加重，因此患者应避光。 其它治疗方法包括血浆透析和血浆置换、MARS透析等。如瘙痒和乏力非常严重并难以控制，可考虑进行肝移植。,高脂血症的处理 5085%PBC患者出现高脂血症，血清胆固醇和甘油三酯均可升高，以高胆固醇血症为主。黄瘤形成于高胆固醇血症无明显关系。建议低脂饮食和加强运动为主，用UDCA治疗可降低血清胆固醇，但可促进黄瘤形成。一般不张用降低血脂药物，若患者
12、高血脂血症导致动脉粥样硬化性心脏病的危险性高时，可考虑试用HMGCoA抑制剂对部分患者可能有效。血浆除去法（plasmapheresis）对降低血脂也有效。,疲劳疲劳是PBC常见的症状，但其机制尚未明确，目前认为同各种神经递质有关，也有认为可能与肝硬化前期肝功能变化对大脑的影响所致。有学者试用抗氧化剂和抗抑郁药氟伏沙明治疗疲劳症状，但效果甚微。,脂溶性维生素吸收不良是晚期PBC患者的特点，最主要表现是骨质疏松，可出现骨痛、压缩性骨折等。 患者可酌情补充维生素A、维生素D、维生素E、维生素K。对PBC患者，建议补充钙剂（10001200mg/d）、维生素D（2500050000IU每周23次）以
13、预防和治疗骨质疏松的发生，但其治疗效果尚不肯定。联合应用降钙素治疗可显著提高骨密度。对患PBC的绝经期妇女用雌激素治疗可能有帮助。 有报道阿仑膦酸钠和依替膦酸钠均可显著提高骨质疏松PBC患者的骨密度，以阿仑膦酸钠效果更好。,脂肪泻是晚期PBC的典型表现。患者口服补充中链甘油三酯辅以低脂饮食常有益。此外，用胰酶替代治疗对胰腺功能不全患者有效，经验性交替使用抗菌素对小肠细菌过度生长患者可能有帮助。,治疗3-肝移植,肝移植是终末期PBC或继发于PBC的顽固症状的唯一有效治疗方法，证实能延长生存时间。肝移植后患者瘙痒和疲劳等症状可迅速缓解，1年后骨质疏松明显减轻，患者生活质量明显改善，且患者的免疫状况
14、和生化也发生显著改善。肝移植的适应症为不能接受的生命质量和预期将在一年内死亡。,原发性硬化性胆管炎,PSC是一种由病因不明的胆管所有部位均可受累的非特异性炎症反应，特征是大胆管斑片状炎症性纤维化。最终导致肝内和/或肝外胆管官腔封闭。大约50PSC是与炎症性肠病伴发。,PSC病人中很多与自身免疫病有关的HLA-B8和HLA-DR3出现率升高。 PSC病人主要表现为发生隐匿的慢性胆汁淤积征，如黄疸、瘙痒、疲惫不适等。 患者常在临床前期因发现ALT明显升高而在进一步检查中得以确诊，但也有部分患者早期ALP在正常范围。,确诊PSC须作ERCP或MRCP，典型病例肝内及肝外胆管可见多处不规则狭窄和串珠样扩张。,由于肝内和肝外胆管皆可有纤维性病变广泛累及，故超声检查发现胆管未扩张亦非罕见。肝活检可提示PSC诊断，如门管区及其周围炎症，大小淋巴结浸润，胆管周围炎症及上皮破坏等。随着病情的发展，胆管消失处出现向心性“洋葱皮样”纤维化。PSC尚无特异疗法，PSC是肝移植的指征。,重叠综合征的诊断与治疗,Gut 2001;49:589,Thanks a lot,
