1、自身免疫性肝病,李丹 中国医科大学附属第一医院感染病科,自身免疫性肝病分类,自身免疫性肝病(autoimmune liver disease,ALD)是一组自身免疫介导的肝脏损伤。以肝炎为主型 自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)(分3型)以胆系损害及胆汁淤积为主型原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)自身免疫重叠综合征(autoimmune overlap syndromes),自身免疫性肝病-概述,流行病学 病因和发病机制 组织病
2、理学 临床表现 实验室检查和影像学表现 诊断和鉴别诊断 治疗,自身免疫性肝病的相关自身抗体,抗核抗体(anti-nuclear antibodies,ANA) 抗平滑肌抗体(anti-smooth muscle antibodies, SMA或ASMA) 抗肝/肾微粒体抗体(anti-liver/kidney microsomal antibodies,抗LKM抗体) 抗肝细胞胞质抗原1型抗体(anti-liver cytosol antibody type 1,抗LC1抗体) 抗肝-胰抗体(anti-liver-pancreas antibodies,抗LP抗体)与抗可溶性肝抗原抗体(ant
3、i-soluble livers antigen antibodies,抗SLA抗体) 抗线粒体抗体(anti-mitochondrial antibodies, AMA) 抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophil cytoplasmic antibody, ANCA) 抗去唾液酸糖蛋白受体(asialoglycoprotein receptor,ASGPR)抗体 抗肝细胞膜抗体(LMA) 和抗肝特异性蛋白抗体(LSP) 抗谷胱甘肽硫转移酶抗体(GSTA1-1) 抗异质性核糖核蛋白A2/ B1 (hnRNP A2/ B1),抗核抗体(anti-nuclear antibodies,A
4、NA),1 抗DNA抗体：抗ss-DNA抗体、抗ds-DNA抗体 2 抗组蛋白抗体：H1、H2A、H2B、H3和H4四个亚单位 3 抗非组蛋白抗体：抗ENA抗体抗着丝点抗体（ACA） 4 抗核仁抗体 5 抗其它细胞成分抗体：高尔基体、中心体纺锤体、线粒体、溶酶体抗体,系统性红斑狼疮（95%100%）、类风湿性关节炎（10%20%）、混合性结缔组织病（80%100%）、干燥综合症（10%40%）、全身性硬皮病（85%90%）、自身免疫性肝炎（95%100%）、原发性胆汁性肝硬化（95%100%）等。,抗可提取性核抗原(extractable nuclear antigen,ENA)抗体,抗核糖核
5、蛋白抗体(antiribonucleoprotein；抗RNP抗体)：MCTD,32%SLE； 抗SM抗体：患者命名，SLE特异性抗体； 抗SS-A抗体：Sjogren氏综合征（SS）的“A”抗原，见于SS； 抗Ha抗体：SS-B抗体，见于SS； 抗Scl-70抗体：分子量70000，系统性硬化症的标记抗体； 抗MA1抗体：严重的SLE患者中； 抗Jo-1抗体：患者命名，多发性肌炎（PM）阳性率为30-50，合并有肺间质纤维化的肌炎则达60，而在皮肌炎（DM）患者则低于10，在其他疾病均阴性； 抗PM-1抗体：系多发性肌炎的特异性抗体； 抗Ku抗体：因患者命名，国外报道本抗体多见于合并有肌炎的
6、系统性硬化患者，阳性率达55。,抗核抗体 (anti-nuclear antibodies,ANA),A.弥散型（Anti ds DAN抗体） B.斑点型 （抗RNP抗体） C.胞浆型（抗核糖体P抗体） D.着丝点型（抗CENP B抗体） E.核仁型 （抗原纤维蛋白抗体） F.颗粒型（抗信号识别颗粒 抗体）,抗核抗体 (anti-nuclear antibodies,ANA),抗核包膜蛋白抗体（anti-nuclear envelop protein antibodies）,纤细、光滑的核膜型荧光染色模型 靶抗原是位于核包膜结构上的蛋白,抗板层素抗体：A、C PBC(6-8%)和AIH(9-2
7、3%) B(B1和B2) 合并抗磷脂综合征的SLE 抗核板层B受体（LBR）抗体PBC高度特异性抗体，敏感性极低 抗板层相关多肽（LAPs）抗体多种自身免疫疾病 抗gp210抗体PBC高度特异性抗体(96-99%)，敏感 性10-41% 抗 p62抗体PBC高度特异性抗体，其它肝病未检 出，敏感性23-32%,抗核点抗体（anti-nuclear dots antibody）,对AMA阴性的PBC患者的诊断具有重要意义。抗Sp100抗体对 PBC患者具有较高的敏感性和特异性，在AMA阴性PBC患者中的阳 性率（60%）显著高于AM阳性者（20%），其他肝病患者均为阴。,两种核点型荧光染色模式：
8、少核点型：p80螺旋蛋白抗体多核点型：抗Sp100抗体,抗着丝点抗体(anti-centromere antibodies,ACA),抗原是染色体粒区的17KD、80KD和140Kd的蛋白； 系统性硬化症（systemic sclerosis, SSc）的亚型CREST综合征（软组织钙化、雷诺现象、食道功能障碍、指端硬化、毛细血管扩张）的特异性抗体； PBC常与系统性硬化症重叠，发生率约10-15%； PBC患者中阳性率为10-20%；,抗平滑肌抗体(anti-smooth muscle antibodies, SMA或ASMA),无器官及种属特异性，主要为IgG和IgM类型，高滴度(1:16
9、0)诊断AIH1型敏感性高（至少90%） 抗原主要为多种细胞骨架成分肌动蛋白：抗F-肌动蛋白抗体-AIH特异性自身抗(阳性率97%)非肌动蛋白：某些感染性疾病(病毒性肝炎)、系统性自身免疫性疾病（SLE,RA,SS，贝赫切特病）及炎症性肠病等，以 IgM为主，非特异性，很少超过1：80.,抗肝/肾微粒体抗体（anti-liver/kidney microsome antibodies,LKM抗体）,三种亚型抗体： 抗LKM-1抗体：为AIH-2型标记抗体（敏感性90%），慢性丙型肝炎病毒(2-10%)或单纯疱疹型病毒感染的患者亦可能检测到。 抗LKM-2抗体：仅见于应用药物替尼酸治疗后诱发的肝
10、炎。 抗LKM-3抗体：主要见于丁型肝炎病毒（HDV）感染患者(10-15%，滴度低)，也见于少数AIH-2型患者(滴度高)。 10%AIH-2型患者既有抗LKM-1抗体，也有抗LKM-3抗体。,临界值一般在1：20以上,抗肝细胞胞质抗原1型抗体（anti-liver cytosol antibody type 1,抗LC1抗体）,AIH-2型的血清特异性抗体(阳性率56-72%)多见于40岁的AIH患者常与抗LKM-1抗体同时存在抗LC1抗体(+) 抗LKM-1抗体(+)HCV感染与LC1不相关，抗HCV与抗LC1抗体没有交叉反应。抗LC1抗体对AIH的特异性要优于抗LKM-1抗体。抗LC1
11、抗体与AIH-2型的疾病活动性具有相关性，为AIH的疾病活动标志及预后指标。,32-67%,25-50%,抗肝-胰抗体与抗可溶性肝抗原抗体（anti-liver-pancreas antibodies,抗LP抗体，anti-soluble livers antigen antibodies,抗SLA抗体）,LP和SLA是同一抗原，AIH高度特异性自身抗体，在AIH所有相关自身抗体中最具有诊断价值； AIH中的阳性率为10-30%，多出现在ANA、SMA和抗LKM-1抗体阴性的AIH患者血清中，抗SLA/LP抗体为AIH-3型的血清学标志，约30%的AIH-3型仅该抗体阳性，但对免疫抑制剂治疗有
12、效； 阳性患者多为年轻女性，多伴有高免疫球蛋白血症。,抗去唾液酸糖蛋白受体（asialoglycoprotein receptor,ASGPR）抗体,位于肝细胞膜表面的特异性跨膜蛋白成分; 对AIH具有很高的特异性(阳性率50-88%)，可与ANA,SMA或抗LKM-1抗体同时存在，可见于AIH每一亚型; 急慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、PBC、PSC和非肝病自身免疫性疾病等，阳性率15%，抗体水平较低，多呈一过性; 与肝脏炎症的活动程度密切相关，AIH疾病活动性的“晴雨表”免疫抑制剂治疗有效者，抗体降低或消失;免疫抑制剂治疗无效者，抗体无明显变化；停药后复发的患者，该抗体明显升高;作为判断疾病
13、活动度、治疗检测及判断预后的指标,抗线粒体抗体（anti-mitochondrial antibodies, AMA）,以线粒体为靶抗原、无种属和器官特异性的自身抗体，PBC患者中的AMA 阳性率可高达95% AMA分为9种亚型(AMA M1-M9)， AMA M2是PBC高度特异性自身抗体，敏感性为95-98%，特异性为86-97%; AMA也可出现于某些感染性疾病，结缔组织病及药物诱导性疾病患者中; PBC早期AMA常为低滴度，随着病情进展，AMA可逐渐升高，但其滴度高低与疾病严重度或预后不相关。,抗线粒体抗体（anti-mitochondrial antibodies, AMA）,抗中性
14、粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody,ANCA）,以中性粒细胞和单核细胞胞浆为靶抗原的自身抗体小血管炎的标记 免疫荧光染色型： 胞浆型cANCA：抗蛋白酶3(PR3)抗体-Wegener肉芽肿(70%)核周型pANCA：髓过氧化物(MPO)抗体 显微镜下多血管炎(40%) 见于AIH1型 (65%-92%)及PSC患者(29%-88%)中。与AIH1型的疾病活动度（转氨酶和 -球蛋白水平）相关，ANCA阳性患者的病情常较重。pANCA阳性的PSC患者，合并溃疡性结肠炎的可能性大，亦与胆管树受累广度相关，病情往往较重。 部分慢性丙型肝炎患者血清中
15、非典型性aANCA或xANCA,c-ANCA,p-ANCA,a-ANCA,自身免疫性肝病的相关抗体,抗肝细胞膜抗体(LMA) 和抗肝特异性蛋白抗体(LSP) : 肝脏特异性自身抗体,但并非疾病特异性抗体; LMA 在1型AIH 活动期呈阳性, LSP 最常发生于AIH; PBC、急性病毒性肝炎、慢性乙型肝炎; 抗谷胱甘肽硫转移酶抗体( GSTA1-1) AIH 的一个自身抗体,在AIH中的阳性率为16 %, 阳性率低,但阳性患者临床表现往往较重; 抗异质性核糖核蛋白A2/ B1 (hnRNP A2/ B1) 阳性可为诊断I 型AIH 提供更多依据。,自身免疫性肝炎（AIH）,自身免疫性肝炎是一
16、类以自身免疫反应为基础，以高丙种球蛋白和血清多种自身抗体阳性为特征的肝脏炎症性疾病。由于部分患者可见狼疮细胞，曾称此病为狼疮样肝炎(lupoid hepatitis)。西欧和北美国家的人群中患病率为0.1-1.2/10万人，日本约0.015-0.08/10万人。,自身免疫性肝炎（AIH）病因和发病机制,1 自身免疫功能异常,正常情况，机体对自身组织成分具有免疫耐受性，机体内的抑制性T细胞具有抑制B细胞对自身组织蛋白产生相应抗体的功能。当机体免疫耐受性出现障碍肝实质细胞膜的正常成分被辅助T淋巴细胞（Th1或Th2）识别为“异己抗原” ，抑制性T淋巴细胞（Ts）不予干预启动多种免疫效应机制细胞毒性
17、T淋巴细胞（Tc）依据HLA1类分子攻击自身抗原；由Th1细胞分泌的细胞因子或淋巴毒素，像 -干扰素、趋化巨噬细胞；B淋巴细胞转化为浆细胞合成的自身抗体，结合到靶细胞自身抗原，激活补体并增强自然杀伤细胞的作用。,自身免疫性肝炎-病因和发病机制,2 种族倾向北美和西欧人群中发病率较高，中国、日本等亚洲地区人群中相对较低 3遗传背景：AIH的易感性与组织相容性抗原（MHC）有密切关系，HLA-B8、HLA-DR3、DR25a以及HLA-DR4是AIH的危险因子；HLA-DR3或HLA-DR4：英国和美国的白种人AIH患者中占 84%； AIH1型患者中分别占50%和40%左右；与HLA-DR3有关
18、的AIH病人一般发病年龄较轻，病情进展快，常在免疫抑制剂治疗停药后复发，大多进展为肝衰竭，需肝移植；HLA-DR4的患者，发病年龄较大(40岁以后)，病情较轻，对免疫抑制剂的疗效较好，常合并其他自身免疫性疾病，较少作为肝移植候选者；HLA B14 ：AIH2型患者中阳性率为25%左右；HLA-B8：病情常常较重，容易复发。,自身免疫性肝炎-病因和发病机制,4 病毒感染AIH的肝组织损伤和病理改变与病毒性慢性活动性肝炎非常相似，往往不易区别。病毒性肝炎患者可以伴发自身免疫性肝炎，尤其是C型肝炎病毒感染后，病人血清中也常常出现多种自身抗体； 自身免疫性肝炎患者的淋巴细胞内常见有麻疹病毒基因； 有人
19、报告有些亲肝病毒（如EB病毒，巨细胞病毒）感染可以诱发AIH。病毒感染与AIH发病之间的确切关系尚不清楚，病毒感染是AIH病因的学说还有较多的争议。,自身免疫性肝炎-病因和发病机制,5 药物因素 药物作为一种半抗原与体内组织中的某些蛋白结合而形成复合物，后者即可成为抗原，与自身组织产生相应的自身抗体而发生自身免疫反应，诱发组织的损伤； 已知多种药物，如氟烷、替尼酸、二甲胺四环素、肼苯达嗪、苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平等可以诱发自身免疫性肝脏损害，肝脏组织病理改变类似于慢性活动性肝炎； 这些药物诱发的肝损伤病人血清中常常不存在特异性自身抗体，而且许多AIH患者并无明确的药物接触史； 将药物视为A
20、IH的病因，也仅是一种假设。,自身免疫性肝炎-组织病理学,汇管区及汇管区周围炎症 破坏肝界板 门管周围慢性渐进性单个或小簇肝细胞坏死以肝细胞坏死角度称碎屑样坏死（piecemeal necrosis,PN）.PN伴有的炎症细胞浸润位于肝小叶实质区与间质区交界处从炎症角度称界面型肝炎interface hepatitis。PN扩大 相邻的PN融合形成桥样坏死、亚大块肝坏死和大块肝坏死； 汇管区及汇管区周围浸润的炎症细胞主要为淋巴浆细胞，所以AIH 的PN又称之为淋巴细胞型PN。浆细胞浸润往往很明显，主要集中于肝界面。 肝细胞花环状排列，数个水样变性的肝细胞被炎症细胞和塌陷网状支架包绕呈花环状结构
21、，其中心可见扩张的毛细胆管，常见于汇管区周围。 约39%的病例出现单个肝细胞嗜酸性坏死/肝细胞凋亡小体，以及肝细胞水样变性及气球样变，多核巨肝细胞。一般无脂肪变性、胆管损伤及肉芽肿。,自身免疫性肝炎-组织病理学,界面性肝炎: 门管周围慢性渐进性单个或小簇肝细胞坏死, 即碎屑样坏死(PN), PN伴有的炎症细胞浸润位于肝小叶实质区与间质区交界处,从炎症角度称之为界面性肝炎.,肝细胞花环样排列: 表现为数个水样变性的肝细胞被炎症细胞和塌陷网状支架包绕成花环样结构,其中心可见扩张的毛细胆管, 常见于汇管区周围.,自身免疫性肝炎-组织病理学,自身免疫性肝炎-组织病理学,自身免疫性肝炎的亚型分类,特点
22、AIH 1型 AIH 2型 AIH 3型 标记性抗体 ANA,SMA 抗LKM-1,抗LC1 抗SLA/LPpANCA ANA,SMA,AMA ANA1:160(%) 67 2 29 SMA1:160(%) 62 0 74 血-球蛋白增高程度 + + + 女性患者比例(%) 70 不一定 90 高发年龄段(岁) 10-30、45-70 2-14 30-50 糖皮质激素疗效 良好 中等 良好 发展成肝硬化机会(%) 45 82 75 伴随自身免疫病,自身免疫性甲状腺炎、滑膜炎、溃疡性结肠炎,糖尿病、白斑病、自身免疫性甲状腺炎、特发性血小板减少性紫癜、溃疡性结肠炎,三种AIH亚型的特点,自身免疫性
23、肝炎-临床表现,起病和病程 常呈慢性迁延性病程，起病时多无特异性症状，25%发病时类似急性病毒性肝炎。 性别和年龄 多见于女性，男女之比为1：4-6，10-30岁及50-59岁两个发病年龄高峰，最多发于40岁左右女性。 主要症状和体征 乏力、食欲减退、恶心、厌油腻食物、腹胀、低热、上腹或肝区疼痛，女性患者月经不调或闭经者比较常见； 黄疸：常见，多为轻度或中度，深度少见。约有20%没有黄疸，可伴肝脾大、蜘蛛痣和肝掌，在进展到肝硬化时可出现腹水和下肢浮肿。,自身免疫性肝炎-临床表现,肝外表现 关节疼痛：对称性、游走性，可反复发作，但无关节畸形； 皮损：皮疹、皮下出血或瘀斑，毛细血管炎； 血液学改变
24、：轻度贫血、白细胞和血小板减少、Coombs试验阳性的溶血性贫血（不多见）、少数伴有嗜酸性粒细胞增多； 胸部病变：胸膜炎、肺不张、肺间质纤维化或纤维性肺泡炎，肺动静脉瘘或肺动脉高压； 肾脏病变：肾小球肾炎和肾小管酸中毒。肾活检组织学检查时，除了显示有轻度肾小球肾炎外，在肾小球内还可见有免疫球蛋白复合物沉积，复合物中含有核糖核蛋白和IgG； 内分泌失调：类似Cushing病体征-皮肤紫纹、满月脸、痤疮、多毛等；亦可出现桥本甲状腺炎、粘液性水肿或甲状腺功能亢进；还可伴糖尿病；男性病人可出现乳房增大，女性患者则常出现月经不调； 风湿病：干燥综合症、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎； 溃疡性结肠炎,自身
25、免疫性肝炎-实验室检查,生化检查血清转氨酶(ALT)和-谷氨酰转肽酶(-GGT)往往升高;血清胆红素常轻度或中等度增高;-球蛋白(IgG)明显增高;免疫血清学检查自身免疫抗体的阳性率（%）与自身免疫性肝炎亚型亚型 ANA LKM1 SLA SMA AMA ANCA ASGPR 60 - - 70 - 70-90 80-85 - 100 - - - - ? - - 100 +/- +/- ? ?,自身免疫性肝炎的诊断标准,AIH的诊断评分系统,项 目 评分 项目 评分 性别： 肝炎病毒指标：男 0 抗HAV IgM、HBsAg或抗HB IgM阳性 -3女 +2 抗HCV(ELISA或RIBA法)
26、阳性 -2 血清生化检查： 抗HCV(PCR法)或HCV RNA 阳性 -3碱性磷酸酶与谷丙转氨酶的比值： 其他病毒活动性感染 -33.0 -2 上述检查均阴性 +32.0 +3 无 +11.5-2.0 +2 饮酒量(每日平均量)1.0-1.5 +1 男80g，女60g -11:80 +3 遗传因素：1:80 +2 患者或其第一代亲属患有自身免疫性疾病 +11:40 +11:20 +31:10或1：20 +21:20 +31:20 +21:20 0抗线粒体抗体阳性 -2阴性 0,治疗前确诊AIH 15可疑AIH 10-15 治疗后确诊AIH 17可疑 12-17,自身免疫性肝炎的诊断评分系统,
27、项目 因素 评分 项目 因素 评分 性别 女性 +2 伴随的免疫疾病 任何其他非肝免疫疾病 +2 ALP/AST 3 -2 其他自身抗体 anti-SLA/LP、LC1、 +2 (或ALT)比值 2.0 +3 组织学特征 界板性肝炎 +3 (大于正常值的倍数) 1.5-2.0 +2 浆细胞浸润 +11.0-1.5 +1 玫瑰花结 +11:80 +3 胆管改变 -3 anti-LKM1滴度 1:80 +2 非典型特征 -31:40 +1 HLA DR3或DR4 +115 肝毒性药物服用史 有 -4 可疑AIH 10-15无 +1 治疗后 酒精摄入量 1760g/d -2 可疑AIH 12-17,
28、自身免疫性肝炎-鉴别诊断,慢性病毒性肝炎：尤其是B型和C型肝炎，C型肝炎患者伴有自身抗体时，抗体滴度往往较低，抗GOR抗体及HCV RNA的检测； 肝豆状核变性：伴有神经系统症状和体征，眼角膜边缘有Kayser-Fleisher环，血清铜和铜兰蛋白降低，尿铜排出量增多； 血色病：常有肝硬化、糖尿病、血清铁的含量增高； 酒精性肝病和药物性肝病可疑通过仔细询问病史、血清自身抗体的检查。,自身免疫性肝炎-治疗,基本目的：迅速缓解病情、使患者处于持续的缓解期。 一般治疗：限制体力活动、休息、忌酒，低脂、高蛋白和含维生素丰富的膳食，避免使用对肝脏有损害的药物； 肾上腺皮质激素：泼尼松或泼尼松龙； 免疫抑
29、制剂：硫唑嘌呤、环孢素A、他克莫司； 肝移植,自身免疫性肝炎的治疗,糖皮质激素治疗的适应症绝对适应症 相对适应症 不必用本药,AST正常10倍AST正常5倍及-球蛋白正常2倍桥接样坏死多肝小叶性坏死与肝炎相关的症状妨碍日常生活肝炎症进展,AST正常10倍AST正常5倍或至少5倍及-球蛋白正常2倍界面性肝炎困扰性症状，包括疲倦和关节疼痛,炎症指标的轻度异常轻微或无症状静止性肝炎糖皮质激素或（和）硫唑嘌呤不能耐受 其他糖皮质激素应用禁忌症 进展失代偿性肝病,自身免疫性肝炎-治疗(成人),自身免疫性肝炎-治疗(儿童),自身免疫性肝炎-治疗,自身免疫性肝炎-治疗,复发及复治 ：用更低剂量以及更长时间的
30、维持治疗以缓解症状并使转氨酶控制在正常值5倍以下泼尼松诱导缓解后每月减量2.5mg，直至保持上述指标的最低剂量（多数患者为7.5mg/d）或同时加硫唑嘌呤2mg/(kg d)，直至单独应用硫唑嘌呤的最低维持剂量，也可采用联合治疗的最低剂量。 治疗失败后的处理 经常规方案治疗后病情无缓解且进行性加重者科再性大剂量免疫抑制剂治疗泼尼松单独应用的剂量可增至60mg/d，与150mg/d硫唑嘌呤联合应用时的剂量为30mg/d，至少一个月后逐渐减量。泼尼松每月减量10mg，硫唑嘌呤每月减量50mg，直至维持病情处于缓解状态的最低维持量。20-40%的患者对免疫抑制剂治疗无效，出现肝功能失代偿时，肝移植是
31、最佳的治疗方法。,原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis,PBC）,PBC是一类由自身免疫机制介导的慢性胆汁淤积性肝病，最终发展成肝纤维化与肝硬化。流行病学：西方国家患病率较高，其中以英国北部和斯坦的纳维亚地区的发病率最高，非洲最少，亚洲人群中的患病率低于白种人。发病年龄大部分集中在30-70岁，发病高峰在50岁左右，儿童少见。其中90-95%为女性，男女比例为1：8-1：10；在肝硬化死亡的病人中，大约有2%为PBC。,PBC-病因和发病机制,免疫功能异常 细胞免疫：门脉区有淋巴细胞为主的炎性细胞浸润，胆管破坏区CD4和CD8细胞同时存在，存在针对胆管抗原的细
32、胞免疫反应体液免疫：1 血清免疫球蛋白: 高球蛋白血症(60-90%) ，IgM(10倍)2 线粒体抗体(AMA)：95%阳性，M2；3其它抗体：核膜型-抗gp210抗体(25%)和抗P62抗体；核点型-抗SP100抗体(27%)； 遗传因素：基因因素与易感性有关，HLA-B8 ； 病毒感染：乙型或丙型肝炎，但缺乏特征性改变； 药物和毒物：吩噻嗪、有机砷、磺胺等引起肝内的胆汁淤积和胆小管损伤，但PBC慢性病程与药物急性损伤特征不符； 环境因素：家族聚集性和城市聚集性。,PBC-组织病理学,基本病变：慢性肝内胆管非化脓性、非干酪样肉芽肿性胆管炎。1期(胆管炎期)：炎症局限于汇管区伴淋巴细胞、单核
33、细胞浸 润，汇管区扩大（汇管区肝炎），肝实质无明 显受累，无胆汁淤积。 2期(小胆管增生期)：炎症超过汇管区，波及汇管区周围肝细 胞，伴有汇管区及周围小胆管明显增生，形成胆汁性碎屑样坏死和胆管破坏性肉芽肿（汇管区周围肝炎） 3期(疤痕期)：汇管区至汇管区的纤维间隔形成（间隔或桥样纤维化，陈旧性桥样坏死）。 4期(肝硬化期)：纤维包绕再生结节（肝硬化）肝硬化活动时，纤维间隔水肿，使各个结节间形成一圈透亮分隔带，被称之为PBC特征性再生结节空晕景观,PBC-组织病理学,PBC-组织病理学,PBC-临床表现,无症状期：早期无任何临床症状，病程进展缓慢症状期 1 乏力：最常见的主诉，病程早期出现，与病
34、程早晚和病情轻重无关； 2 瘙痒：夜间更明显，与疾病严重性无关，皮肤色素沉着、粗糙、变厚；可能与血清中胆汁酸含量升高以及中枢阿片肽的异常调节有关；也可能与女性激素和血清中组织胺水平增高有关； 3 黄疸：梗阻性黄疸，肝内胆管受损引起肝内胆汁排除受阻的结果。病程早期即可出现，可随病情加重而逐渐加深， 4 消化不良：腹部胀痛、食欲减退、嗳气等，与肝脾肿大、胃肠胀气有关 5 脂肪泻和代谢性骨病：脂肪泻是PBC病程较晚时的表现，粪便内含有较多的脂肪；主要原因是由于肝内胆汁瘀滞而导致肠道内胆盐含量减少，影响小肠内糜微粒的形成而妨碍吸收脂肪的功能所致。长期脂肪泻后出现脂溶性维生素的缺乏：维生素A的吸收不良，
35、可引起视力障碍；维生素D的吸收不良，可出现代谢性骨病(骨质疏松、骨质软化、病理性骨折)，还可能与肝硬化和性激素减少有关。,6 皮肤黄色瘤：胆固醇含量增高，LDL和VLDL轻度增高，HDL晚期增高，组织细胞吞噬大量的胆固醇后沉着于皮肤致黄色瘤。主要发生于眼周，在皮肤表面呈黄色平坦的隆起或呈结节状，也可见于手掌、臀部和足跟，可引起疼痛，影响活动。7 肝脾肿大： 8 门脉高压和肝功能衰竭,PBC-伴随疾病,超过80%PBC患者有并存的自身免疫性病疾病 发生率（%）结缔组织病干性角膜结膜炎 72-100关节炎/关节病 4-42硬皮病及其亚型 15-20自身免疫性甲状腺炎 15-20皮肤疾病 11肾小管
36、酸中毒（远端或近端） 50-60胆结石 33,PBC-实验室检查,生化检查早期胆红素无明显增高，转氨酶轻度增高或正常碱性磷酸酶（ALP）显著升高 谷氨酰转肽酶（GGT）、胆固醇增高血清白蛋白、球蛋白水平可无明显变化 免疫学检查：IgM明显增高（70-80%），IgG和IgA轻度增高；C3可能降低；自身抗体：AMA-M2 ，SMA,肝内胆汁淤滞 小胆管损伤,PBC-诊断标准,2000年美国肝脏病学会（AASLD） 1 无法解释的ALP升高（超声检查胆管正常），需检测血清AMA； 2 AMA高滴度（1：40 ）和肝脏生化检查以ALP和GGT升高为主的胆汁淤积性改变而无其他解释者，可诊断PBC； 3
37、 AMA阳性（1：40）伴ALP正常者，应每年随访复查； 4 无法解释的ALP升高（超声检查胆管正常）和AMA阴性的病例应检测ANA、SMA及免疫球蛋白，同时应作肝活检。,PBC-鉴别诊断,继发性胆汁性肝硬化：继发于肝外胆道梗阻性疾病，如胆结石、寄生虫、肿瘤等，有黄疸、腹痛、畏寒、发热和胆囊肿大等，AMA阴性，影像学检查示肝内外胆管阻塞； 丙型慢性病毒性肝炎：肝细胞性黄疸，无肝大，血清胆固醇正常或降低，ALP和GGT无明显升高，AMA阴性； 结节病：汇管区肉芽肿病变，无胆汁性碎屑样坏死，肝细胞羽毛状变性，后期引起肉芽肿性纤维化，局限于汇管区，无纤维间隔形成或桥样纤维化，常伴有呼吸系统症状； 药
38、物性胆管炎：由药物损害引起肉芽肿性胆管炎般汇管区炎症，除淋巴细胞浸润外，往往有较多的嗜酸性粒细胞浸润，无胆汁性碎屑样坏死。肝细胞往往伴脂肪变性，肝内毛细胆管扩张伴胆栓形成。 原发性硬化性胆管炎（PSC）,PBC-治疗,1 般治疗：注意休息、增加营养、补充水溶性维生素和钙剂； 2 对症治疗(1) 皮肤瘙痒：胆汁淤积，胆酸盐积聚于皮肤(2) 骨质疏松：适当活动，多晒太阳，口服钙剂维生素D,消胆胺：阴离子交换树脂，口服后与肠道内的胆酸盐结合，避免胆酸盐再吸收入血，12g/d，分3次口服,利福平：酶诱导剂，诱导细胞色素P450，促进胆酸的羟化合尿中的排除，300-600mg/d，分2-3次口服。,纳洛
39、酮： 鸦片肽受体拮抗剂,3 熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)亲水性二羟基胆酸 促进胆酸转运出肝细胞，排入胆小管，减少细胞内疏水性胆汁酸水平； 抑制产生疏水性胆汁酸的胆管增生及降低胆管周围炎症程度，具有保护细胞膜和利胆的效应； 免疫调节作用，减弱主要组织相容性复合物在肝细胞和胆管细胞膜上的表达； 通过稳定线粒体膜而抑制细胞凋亡。4 糖皮质激素：UDCA+小剂量（每日0.5mg/kg）联合方案,10-15mg/(kg d) 每天分3次口服,餐时服用服用活性炭、含铝抗酸剂、 消胆胺等药物5小时后再服用,5 免疫抑制剂：疗效不肯定硫唑嘌呤（50mg，每日1次）甲氨蝶呤（
40、15mg，每周1次）环孢素（4mg/k gd） 骁悉（1g，每日2次） 6 抗纤维化药物：青霉胺、秋水仙碱 7 肝移植,无法解释的瘙痒极度疲劳无法处理的感性脑病终末期肝病小肝癌（170 mol/L血清白蛋白25g/L进展性肝肺综合征肝肾综合征,原发性硬化性胆管炎(primary sclerosis cholangitis, PSC),PSC是一种病因尚不清楚、肝内和肝外胆管慢性进行性弥漫性炎症、纤维化以及胆管狭窄或闭塞而引起的慢性胆汁淤滞综合征。男性占60%，确诊时年龄介于32-42岁,PSC-病因和发病机制,毒性物质：甲醛、聚氯乙烯、四氯化碳或抗肿瘤可致胆管弥漫性损伤 微生物感染 细菌感染：
41、细菌通过有损伤的肠道粘膜进入门静脉后损害胆管或沿肝外胆管或胆管周围的淋巴管扩散到胆管内 ，导致胆道系统损伤而出现胆管炎症和纤维化； 病毒感染：有些病毒如巨细胞病毒、风疹病毒或3型呼吸肠道病毒对胆管上皮具有趋化性，但胆管病变病理组织改变与PSC不同； 遗传因素 家族聚集现象，PSC患者的家族患病率高于对照组。 与HLA有一定相关性，患者中以HLA-B8和HLA-DR3较多； 免疫功能异常 体液免疫：各种免疫球蛋白的增高，自身抗体和循环免疫复合物的出现及补体的代谢异常。PSC患者的血清中常出现SMA和ANA，大多数欢呼则可出现p-ANCA阳性。 细胞免疫：循环T细胞的总数下降，减少的T细胞主要是抑
42、制性T淋巴细胞CD8，功能缺陷，B细胞数量增多，CD4/CD8比值升高。,PSC-组织病理学,病变主要位于肝外胆管特别是胆总管，也可同时侵犯左右肝管和肝内胆管，部分病例可并发胆管细胞癌。特征性病理改变为纤维闭塞性胆管炎（洋葱皮样改变）1期：汇管区水中伴胆管炎及胆管增生2期：汇管区胆管周围纤维化及炎症伴/不伴胆管增生， 呈轻度胆汁性碎屑样坏死；3期：胆汁性碎屑样坏死明显，伴纤维间隔形成，胆管 数量减少；4期：肝硬化，小叶间胆管消失。,PSC-临床表现,症状乏力、食欲减退、体重减轻黄疸、皮肤瘙痒右上腹疼痛、发热肝硬化、门脉高压症、肝功能衰竭 体征黄疸 皮肤色素沉着、肝脾大、肝硬化门脉高压体征：蜘蛛
43、痣、浮肿、腹水,PSC-并发症,脂肪泻、骨质疏松、脂溶性维生素缺乏：胆汁淤滞明显 肠道内胆汁减少 影响脂肪、脂溶性维生素和钙的吸收高胆红素血症可抑制骨细胞的活性与功能 胆汁性肝硬化：肝功能失代偿的表现如腹水、肝性脑病、食管静脉曲张和凝血功能障碍等； 化脓性胆管炎：不常见，发生于曾作胆道手术以及作胆管扩张术或大胆管内有结石的患者； 胆石症： 2560%的PSC患者在接受B超检查时，显示有胆囊结石，多无明显临床症状，以胆色素结石居多； 胆管癌：6-30%的PSC患者，血清胆红素长期升高可能是发生胆管癌的迹象； 肝细胞癌：极少，均发生于晚期PSC有肝硬化及弥漫性结节再生者。,PSC-伴随疾病,炎性肠病： 75-90%合并炎性肠病克罗恩病：1.2%的PSC患者合并慢性胰腺炎、胰岛素依赖性糖尿病、类风湿关节炎、干燥综合征、系统性红斑狼疮、系统性硬化症、自身免疫性肝炎、甲状腺炎、溶血性贫血、血小板减少性紫癜、腹膜后纤维化、结节病。,溃疡性结肠炎,
