1、自身免疫性肝炎 的诊疗进展,,Company Logo,自身免疫性肝病,(autoimmune liver disease，ALD),,Company Logo,自身免疫性肝炎 （autoimmune hepatitis，AIH）,1950年Waldenstrom首次报道。（年轻女性，黄疸，高球蛋白血症和闭经，后发展为肝硬化。） 曾称为狼疮样肝炎。（性别和年龄分布与系统性红斑狼疮相似，常同时伴有其他自身免疫性疾病。） 1965年Mackay等首次提出自身免疫性肝炎的概念。 1992年正式命名为自身免疫性肝炎。 1999年制订了AIH的诊断标准。,,Company Logo,自身免疫性肝炎,一种
2、特发性的累及肝脏实质的非化脓性炎症性肝病。 以女性多见，血清转氨酶升高明显，高球蛋白血症，出现循环自身抗体为特点。 伴有其他自身免疫性疾病，如桥本甲状腺炎、溃疡性结肠炎、类风湿关节炎、肾小球肾炎等。 病理特点：肝汇管区和肝小叶中有明显炎症坏死，有大量淋巴细胞特别是浆细胞的浸润。 对激素和免疫抑制剂的治疗有很好的疗效,,Company Logo,自身免疫性肝炎,,Company Logo,AIH的自身抗体,相关自身抗体 核周抗中性粒细胞胞浆抗原抗体（pANCA） 抗唾液酸糖蛋白受体抗体（抗ASGPR） 抗肝细胞胞浆I型抗体（抗LC-1） 抗肌动蛋白抗体 (抗-actin),自身抗体 抗核抗体（A
3、NA） 抗平滑肌抗体（SMA） 抗肝肾微粒体I型抗体（抗LKM-1） 抗可溶性肝/胰抗原抗体（抗SLA/LP）,,Company Logo,抗核抗体（ANA）,ANA在AIH阳性率为67（单独阳性13，和SMA同时阳性54）。 AIH患者ANA 滴度中位数为 1:320 (1:401:16384)，74患者的ANA 滴度大于1:40。 ANA最常见的靶抗原是组蛋白，RNA和DNA。 常用检测方法为利用HepG2细胞系，采用间接免疫荧光技术，也可用酶免疫技术。 ANA在PBC，PSC，慢性病毒性肝炎，药物相关性肝炎，酒精性肝炎以及非酒精性脂肪性肝炎亦可检出。,,Company Logo,抗平滑肌
4、抗体（SMA）,SMA在AIH阳性率为87（单独阳性33，和ANA同时阳性54）。 SMA滴度的中位数1:160(1:401:5120)，80AIH患者滴度大于1:40。 SMA靶抗原是肌动蛋白和非肌动蛋白组分，包括F-肌动蛋白，微管（tubulin），结蛋白（desmin），波形蛋白（vimentin）等。,,Company Logo,抗肝肾微粒体抗体 (抗LKM1),抗LKM1常发生在ANA和SMA阴性的AIH病人中。抗LKM1采用间接免疫荧光技术检测LKM1抗体识别肝肾细胞细胞色素P-450单胺氧化酶的CYP 2D6（P450 2D6）组分。,,Company Logo,抗可溶性肝/胰抗
5、原抗体（抗SLA/LP）,抗可溶性肝/胰抗原抗体（抗SLA/LP）为高特异性AIH抗体。 其靶抗原是50KD的细胞质组分，可能是转运核糖核蛋白复合体（tRNP(Ser)Sec) 。 抗SLA/LP不能区分不同AIH型，但在隐源性肝炎中可以作为AIH诊断的依据，同时该抗体阳性也提示激素撤除后病情复发。,,Company Logo,核周抗中性粒细胞胞浆抗原抗pANCA,pANCA在AIH约90为阳性。 在隐源性慢性肝炎中，检测pANCA常常有助于AIH的诊断。 但pANCA目前尚未作为AIH诊断的常规指标，其诊断AIH的特异性和对预后评价的意义尚不明确。,,Company Logo,抗唾液酸糖蛋白
6、受体抗体（抗ASGPR）,抗唾液酸糖蛋白受体抗体（抗ASGPR）可与ANA，SMA及LKM1同时存在，对疾病也具有一定的预测作用。 抗ASGPR直接与肝细胞表面的跨膜糖蛋白反应。 该抗体存在与肝脏组织活动度有关，其消失常意味着对激素治疗的应答，而持续存在则预示激素撤除的复发，可能作为治疗效果评价的指标。,,Company Logo,抗肝细胞胞浆I型抗体（抗LC1）,抗肝细胞胞浆I型抗体（抗LC1）在诊断AIH中具有一定的特异性 其靶抗原可能是亚胺甲基转移酶，环化脱氨酶以及精氨酸琥珀酸盐裂解酶。 抗LC1在40岁以上的AIH病人很少检出，主要见于20岁以下的年轻人。 32抗LC1阳性者中抗LKM
7、1同时阳性 有报告发现抗LC1常见于合并其他免疫性疾病，肝细胞炎症明显，无HCV感染以及快速进展的AIH病人中。,,Company Logo,抗肌动蛋白抗体 (抗-actin),抗肌动蛋白抗体在AIH诊断中较SMA更具特异性。 初步研究显示，抗肌动蛋白抗体阳性的AIH常表现为HLA DR3型，发病年龄早，而且对激素治疗反应差，提示该抗体提供对病情和疗效的预测。 但该抗体敏感性较SMA差，不能取代SMA在AIH诊断中的地位。,,Company Logo,AIH诊断,诊断依据： 肝脏损害表现：ALT升高 免疫紊乱表现：球蛋白或IgG升高大于正常1.5倍，ANA，SMA或抗LKM1成人1：80,儿童
8、1：20AMA阴性 组织学改变：包括碎屑样坏死（界面性肝炎）、淋巴细胞特别是浆细胞侵润、无明显胆管损害、无其它肝脏疾病病变,,Company Logo,AIH诊断,排除诊断： 排除病毒性肝炎：病毒性肝炎AE，CMV， EBV等 排除酒精性肝病：酒精摄入25g/d 排除药物性肝病：无肝脏毒性药物应用史 排除遗传性疾病：1-抗胰蛋白酶，血浆铜蓝蛋白，铁蛋白，血清铁,,Company Logo,,Company Logo,IAIHG建立的简化AIH诊断积分系统,Hennes EM, et al. Hepatology 2008，48;169-176,,Company Logo,,Company Lo
9、go,分型,,Company Logo,鉴别诊断PBC,PBC是一种慢性破坏性肉芽肿性胆管炎，主要累及肝内中小胆管。90%,患者伴有其他自身免疫性疾病，如：干燥综合征和甲状腺疾病。 中老年女性多见 胆汁淤积的生化学表现 ( AKP升高)、谷氨酰转肽酶升高;抗线粒体抗体 (AMA)阳性 PBC组织病理学特点为进行性、非化脓性、破坏性胆管炎 其最具诊断意义的改变为小叶间胆管炎、汇管区淋巴细胞聚集甚至形成淋巴滤泡，可有非干酪样肉芽肿形成，最终小叶间胆管消失,,Company Logo,鉴别诊断PSC,男性发病率60-70%，平均年龄43岁。 70%伴有炎症性肠病(特别是溃疡性结肠炎)。 肝内外胆汁郁
10、积的生化学表现。 激素治疗无效。 病理组织学检查：炎症伴肝内外胆管管腔闭塞性纤维化、小叶内胆管缺乏，其它胆管增生。 AMA(一)、ANA偶(+)，细胞浆周围杭炎性粒细胞胞浆抗体（P-ANCA)(+). ERCP:不规则多局灶狭窄累及肝内肝外系统，狭窄呈弥漫性， 短距离，不劝称，并使正常胆管节段扩张形成串珠样改变，若严重扩张，息肉状肿块或进行性狭窄的形成，提示并发胆管癌。 有一种变异型称小胆管PSC，其受累胆管太小以致不能为影像学检查所显示，报道占PSC患者的5%。 并发症:包括胆管炎，胆道狭窄，胆石症，胆管癌(发生率10%)和围口部静脉曲张，可发展为肝硬化和门脉高压症。,,Company Lo
11、go,鉴别诊断重叠综合征,自身免疫性肝病重叠综合征诊断目前尚无国际或国内统一的标准,多数文献把该疾病解释为自身免疫性肝病变异综合征或不完全符合AIH,PBC或PSC任一诊断标准的自身免疫性肝病。 目前认为重叠综合征有一种可能的状态: (1)两种疾病同时存在; (2)存在一种主要疾病,伴有另一种疾病的部分特征; (3)早期诊断和治疗可能改变疾病的特性，使两种疾病序贯出现。患者出现AIH,PBC和PSC中任一种疾病的临床表现时.均应考虑重叠综合征的可能。,,Company Logo,鉴别诊断重叠综合征,AIH-PBC重叠综合征是发病率最高的自身免疫性肝病。 生化上PBC-AIH重叠综合征既有PBC
12、胆汁淤积性生化指标,如GGT,ALP的增高。又有AIH肝实质破坏的生化指标,如AST,ALT增高。 组织学上PBC-AIH重叠患者中可有PBC的小叶间胆管炎、汇管区小叶间胆管消失、汇管区周边部细小胆管增生等病理学病理变化;也可有AIH的界面性肝炎、小叶性肝炎、玫瑰花结样改变等;但两者的阳性率均较低。,,Company Logo,鉴别诊断重叠综合征,2009年EASI，指南推荐采用的AIHPBC重叠综合征的诊断标准1998年由Chazouilleres提出，要求AIH及PBC疾病诊断至少满足每种疾病中的两条标准。 AIH-PSC重叠综合征主要发生在儿童、青少年和年轻人中。 尽管PSC可发展为AI
13、H-PSC重叠综合征。但更普遍的是AIH发展为重叠综合征。对于疑似AIH的患者。组织学上存在胆管异常；胆汁淤积相关实验室指标异常(如ALP和GGT升高)；伴瘙痒、IBD或对抗炎、免疫抑制治疗无应答，均应考虑合并PSC的可能。,,Company Logo,治 疗,抗炎、抗氧化和抗纤维化治疗 支持对症治疗 免疫抑制剂治疗 肝移植,,Company Logo,需要治疗的对象,ALT和AST大于正常值上限10倍以上； ALT和AST大于正常值上限5倍以上，且球蛋白大于正常值2倍以上； 肝脏组织学上有明显的桥接样坏死或有累及多个小叶的大片炎症坏死。,,Company Logo,不必治疗对象,无活动性肝脏
14、炎症，即转氨酶无明显升高，病理学上无明显活动性肝炎； 有失代偿性肝硬化，治疗无效且难以耐受激素副作用。,,Company Logo,个案考虑的对象,介于上述两者之间，有乏力、关节痛、黄疸等症状，AST升高、-球蛋白升高未达上述标准，肝组织学有损害但未达大片炎症坏死，根据患者的年龄、身体状况，结合其意愿等情况决定。,,Company Logo,糖皮质激素治疗的适应症,,Company Logo,免疫抑制治疗药物选择,,Company Logo,强的松与硫唑嘌呤联合疗法,适用于：骨质疏松患者、绝经期后妇女、高血压、糖尿病等其它不能耐受大剂量激素患者第一周，强的松 30mg + 硫唑嘌呤 50mg/
15、d 第二周，强的松 20mg + 硫唑嘌呤 50mg/d 第三四周，强的松 15mg +硫唑嘌呤 50mg/d 第五周维持，强的松 10mg + 硫唑嘌呤 50mg/d,,Company Logo,单用强的松疗法,适用于：白细胞、血小板减少，而不能耐受硫唑嘌呤患者第一周， 强的松 60mg/d 第二周， 强的松 40mg/d 第三四周， 强的松 30mg/d 第五周维持, 强的松 20mg/d,,Company Logo,儿童治疗药物和用法,,Company Logo,疗效观察,一般经2年治疗，65患者可以肝功能、组织学恢复正常； 有报道，20年存活率80； 停药后有复发； 10患者可能因严重
16、副作用停药； 10患者治疗失败； 10患者有缓解，但达不到肝功能、组织学恢复正常,,Company Logo,经验总结,强调更长时间疗程，34年以上；不单凭转氨酶水平判断疗效；原因：即使转氨酶正常，约一半患者组织学仍不正常；肝组织学正常后停药，约20%会复发；仅转氨酶正常，而肝组织学不正常，约80%复发。 注意预防并发症，加强与其它科室医师合作。 强调低剂量维持，强的松可以到5mg、硫唑嘌呤25mg,,Company Logo,AIH小结,AIH诊断要点： 女性多见（90） 临床表现：乏力，消化道症状，黄疸，肝脾肿大 生化检查：转氨酶、Tbil升高，球蛋白增加等 自身抗体：ANA，SMA，抗LKM1，抗SLA/LP，pANCA, 抗ASGPR以及抗LC1 肝活检病理：界面性肝炎，汇管区浆细胞浸润 排除其他原因肝损害 AIH治疗：强的松单独或联合硫唑嘌呤治疗。,谢谢大家！,Thank You !,,Company Logo,本文观看结束！,谢 谢 欣 赏！,祝各位身体健康！万事如意！,
